PL87727B1

PL87727B1 -

Info

Publication number: PL87727B1
Application number: PL16552573A
Authority: PL
Priority date: 1973-09-29
Filing date: 1973-09-29
Publication date: 1976-07-31

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N/6/-dwupodstawionych pochodnych adenozyny o wzorze ogólnym 1, w którym R± oz¬ nacza nizsza grupe alkilowa, podstawiona jedna lub kilkoma grupami hydroksylowymi, alkoksy- lowymi lub acylowymi, cykliczna grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R2 i R3 oznacza wodór, chlo¬ rowiec, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa, al- koksylowa lub alkilomerkapto, R4 oznacza wodór lub grupe acylowa, przy czym w przypadku gdy R4 oznacza grupe acylowa, RA moze oznaczac rów¬ niez nizsza grupe alkilowa, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli.

Grupy alkilowe, alkenylowe, alkoksylowe i al¬ kilomerkapto moga zawierac 1—8, zwlaszcza 1—4 atomów wegla, cykliczne grupy alkilowe moga za¬ wierac 3—9, zwlaszcza 5—7 atomów wegla. Jako grupy acylowe wylsitejpuja w gzczegófkiosca igrupy formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa i benzoilowa.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze 1 wykazuja tylko w malym stopniu charakte¬ rystyczne dla pochodnych adenozyny dzialanie na- sercowe i na uklad krazeniowy, a za to bardzo silne dzialanie rozszczepiajace tluszcz, przeciwdzia¬ lanie wystepowaniu nadmiaru substancji tluszczo¬ wych we krwi i nadmiaru cholesterolu we krwi.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie przez reakcje purynorybozydu o wzorze ogólnym 2 w którym Z oznacza reaktywna grupe, a R4 ma wyzej podane znaczenie z amina o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Rl5 R2 i R3 maja wyzej podane zniadzenie ewenltiualnie przy posredniej och¬ ronie grup hydroksylowych reszty cukrowej i otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza w ich farmakologicznie dopuszczalne sole.

Jako reaktywne grupy Z w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 wystepuja, np. atomy chlorowca, re¬ aktywne grupy merkapto (w szczególnosci grupa metylomerkapto li Ibenzylomerkapto) i grupa trój- metylosililoksylowa.

Wedlug wynalazku reakcje purynorybozydu o wzorze 2 z amina o wzorze 3 prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku (np. w n-propanolu, izo- propanolu, butanolu, czterowodorofuranie lub diok¬ sanie), zwlaszcza w obecnosci trzeciorzedowej ami¬ ny (np. trójetyloaminy) w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej.

Jezeli pozadane jest posrednie blokowanie grup hydroksylowych zwiazku o wzorze 2 wówczas sto¬ suje sie zwykle w chemii cukrów stosowane grupy ochronne, w tym przypadku grupy acylowe (zwlasz¬ cza grupe acetylowa lub benzoilowa lub stosuje sie ketale, np. zwiazki 2', 3'-izopropylidenowe, które po zakonczeniu kondensacji latwo przeprowadza sie w wolne zwiazki 2', 3'-dwuhydroksylowe, za pomoca kwasów, np. kwasu mrówkowego lub rozcienczonego kwasu mineralnego. Stosowane jako 87 7273 87 727 4 grupy ochronne grupy acylowe odszczepia sie na¬ tomiast za pomoca alkalii.

Stosowane jako produkty wyjsciowe purynory- bozydy o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca sa opisane w Coli. Czeh. Chem. Comm, , 1880 (1965). Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe merkapto sa znane z Chem.

Pharm. Buli. 12, 951 (1964). Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe trójmetylosililoksy Io¬ wa, opisane sa w Ang. Chem. 84, 347 (1972).

Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac we wszystkie zwykle stosowane formy uzytkowe przy¬ jete dla stosowania doustnego i pozajelitowego, np. tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roztwory, za¬ wiesiny, krople, csepkj itd. W tym celu substancje czynna miesza fsie ze t stalymi lub cieklymi nosni¬ kami, po czym nadajje pozadana postac. Przykla¬ dami stalych nosników, sa: cukier mlekowy, man¬ nit, skrobia, talk, metyloceluloza, kwas krzemowy, fosforan wapniar stearynian magnezu, agar-agar i zelatyna. W razie zyczenia mozna dodawac barw¬ niki i substancje smakowe. Ciekle nosniki do roz¬ tworów iniekcyjnych musza byc sterylne. Roz¬ tworami tymi napelnia sie zwlaszcza ampulki.

Farmakologicznie dopuszczalne sole otrzymuje sie w zwykle stosowany sposób przez zobojetnienie wodnej zasady o wzorze 1 nie toksycznymi nie¬ organicznymi lub organiczymi kwasami, np. kwa¬ sem solnym, siarkowym, fosforowym, bromowodo- rowym, octowym, mlekowym, cytrynowym, szcza¬ wiowym, jablkowym, salicylowym, malonowym lub bursztynowym.

Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. N/6/-cyklopentylo-N/6/-benzylo- adenozyna 2,9 g 6-chloro-9-/p^D-rybofuranozylo/-puryny, 4,2 ig chlorowodorku N-cyMopentyflktoenizyloalmiiny i ,6 ml trójetyloaminy ogrzewa sie w 50 ml buta¬ nolu pod chlodnica zwrotna przez 10 godzin. Na¬ stepnie roztwór odparowuje sie w prózni i pozo¬ stalosc zadaje estrem kwasu octowego. Faze estru kfwaslu octowego piraemyrwa slie woda, slilszy, iskla- rowuje weglem aktywnym i zateza. Pozostalosc zestala sie przy dodaniu malej ilosci estru kwasu octowego i eteru. Po wytraceniu z ukladu ester kwasu octowego (eter otrzymuje sie 1,0 g/23% wy¬ dajnosci teoretycznej) N/6/-cyklopentylo-N/6/-ben- zyloadenozyny, które spieka sie w temperaturze 117°C.

P rz y k l a d II. N/6/-cyfelohetesylo-N/6/-/2-mety- lobenzylo/-adenozyna 2,9 g 6-chloro-9-/(3-D-rylbofuranozylo/-puryny i b,0 g N-cykloheksylo-2-metylobenzyloaminy ogrze¬ wa sie w 50 ml butanolu przez okolo 24 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje w próiai i pozostalosc zadaje estrem kwasu octo¬ wego. Faze estru octowego przemywa sie roz¬ cienczonym kwasem octowym i woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Pozostalosc przekrysta- Mzowuje me najpierw z ukladu eter/heptan, a na¬ stepnie z acetonitrylu. Otrzymuje sie 2,3 g (64% wydajnosci teoretycznej) N/6/-cykloheksylo-N/6/-/2- -metykibeflizylo/-adenozyny, o temperaturze top¬ nienia. 129—130QC.

Przyklad III. N/6/-cyklopentylo-N/6/-/2,5- dwumetylobenzylo/-adenozyna 21 g trójacetylo-6-chloro^9-/(3-D-rybofuranozylo/- -puryny i 25 g N-cyklopentylo-2,5-dwumetylo-ben- zyloaminy ogrzewa sie w 200 ml butanolu, do wrzenia przez 8 godzin. Po oziebianiu roztwór za¬ daje sie eterowym roztworem kwasu solnego do reakcji kwasnej, odparowuje i pozostalosc roz¬ puszcza w mieszaninie estru kwasu octowego i ete- ru. Wykrystalizowany chlorowodorek N-cyklopen- tylo-2,5-dwumetylobezyloaminy odsacza sie, i prze¬ sacz traktuje weglem aktywnym. Roztwór zateza sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 150 ml me¬ tanolu i zadaje 25 ml In roztworu metanolami sodu.

Roztwór ogrzewa sie do wrzenia przez 5—10 mi¬ nut, zobojetnia, kwasem octowym i odparowuje.

Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie estru kwasu octowego i eteru, faize organiczna przemywa kilkakrotnie woda, traktuje znowu weglem aktyw¬ no nym, suszy i zateza. Syropowata pozostalosc krys¬ talizuje z eteru. Otrzymuje sie 14,3 g (63% wydaj¬ nosci teoretycznej) N/6/-cyklopentylo-N/6/V2,5-dwu- metylobenzylo/-adenozyny, o temperaturze topnie¬ nia 165—167°C. Po przekrystalizowaniu z malej ilosci metanolu temperatura topnienia wzrasta do 168—170°C.

Analogicznie otrzymuje sie: z trójacetylo-6-chloro-9-/p-D-rybofurainoizylo/Hpiury- ny i N-cyklopentylo-2,4-dwumetylo-benzyloaminy N/6/-cyklopentylo-N/6/-/2,4-dwume tylobenzylo/-ade¬ nozyne, o temperaturze topnienia 170°C (20% wy¬ dajnosci teoretycznej), z trójacetylo-6-ehloro-9-/|3-D-rybofuranoNzylo/-pury- ny i N-cyklopentylo-3,4-dwumetylo-benzyloaminy- -N/6/-cyklopentylo-N/6/-/3,4-dwumetylobenzylo/- adenozyne, o temperaturze topnienia 160—161°C (45% wydajnosci teoretycznej).

Przyklad IV. N/6/-buten-2-ylo-N/6/-/2,5 dwu- metylobenzylo/-adenozyna 40 10 g trójacetylo-6-chloro-9-/(3-D-rybofuranozylo/- -puryny, 5,7 g N-buten-2-ylo-/2,5-dwumetylobenzy- lo/-aminy i 2,5 g trójetyloaminy ogrzewa sie w 150 ml izopropanolu przez 1 godzine pod chlod¬ nica zwrotna, po czym rozpuszczalnik usuwa sie « w prózni i pozostalosc rozpuszcza w chloroformie.

Faze chloroformowa przemywa sie kilka razy wo¬ da, suszy i zateza. Syropowata pozostalosc roz¬ puszcza sie w 150 ml metanolu i roztwór po do¬ daniu 5 ml In roztworu metanolami sodu ogrze- w wa sie do wrzenia przez 10 minut. Nastepnie me¬ tanol zastepuje sie estrem kwasu octowego i roz¬ twór estru kwasu octowego przemywa 2—3 razy woda. Po osuszeniu i odparowaniu roztworu po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie 2 razy z 100 ml 55 ukladu metanol/woda (1:1) z dodatkiem wegla aktywnego. Otrzymuje sie na koniec 5,9 g (56% wydajnosci teoretycznej) N/6/-butan-2-ylo-N/6/-/2,5- -dwumetylobenzyloZ-adenozyny, o temperaturze topnienia 125—127°C. 60 Przyklad V. N/6/-/2-hydroksyletylo/-N/6/-/2- -metoksy-5-chlorobenzylo/-adenozyna ,7 g 6-chloro-9-/p-D-rybofuranozylo/-puryny, 6 g N-/2-hydroksy-etylo/-2-metoksy-5-chloro-'benzylo- aminy i 2,5 g trójetyloaminy ogrzewa sie w 100 ml w n-butanolu przez 2 godziny pod chlodnica zwrot-5 na. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 100 ml chloroformu.

Faze chloroformowa przemywa sie kilkakrotnie woda, na poczatku z niewielkim dodatkiem roz¬ cienczonego kwasu solnego, a nastepnie rozcien¬ czonymi ¦rozltwojreim (wodoroltlemlku sodu. Z tak o- czyszczonego roztworu chloroformowego krystali¬ zuje 4,9 g (53% wydajnosci teoretycznej) N/6/-/-2- -hydroksy-etylo/^N/6/-2-/2-metoksy-5-chloro-benzy- lo/-adenozyny, o temperaturze topnienia 98—100°C.

W analogiczny sposób otrzymuje sie: N/6/-cyklQheksylo-N/6/-[benzylo-adenozyne, która spieka sie w temperaturze okolo 115°C, N/6/-cykloheptylo-N/6/-benzylo-adeinozyne, o tempe¬ raturze topnienia 168—170°C, N/6/-cykloheksylo-iN/6/-/2-nitrobenzylo/-adenozyne, o temperaturze topnienia 148^150°C, N/6/-cyklopentylo-N/6/-/2-metylobenzylo/-adenozy- ne, która spieka sie w temperaturze okolo 87°C, N/6/^yMictoeptylo-^ ne, o temperaturze topnienia 162—163°C, N/6/-/3-imetoksy-propylo/-N/6/-/2-metoksybenzylo/- -adenozyne o temperaturze topnienia 123—125°C, N/6/-cykloheksylo-N/6/-/2,5-dwumetylobenzyao/-ade- nozyne, o temperaturze topnienia 170—172°C, N/6/-cykloheptylo-N/6/-/2,5-dwumetylobenzylo/-ade- nozyne, o temperaturze topnienia 168—170°C, N/6/-cyklopentylo-N/6-/2^metoksy-5-chlorobenzylo/- -adenozyne, która spieka sie w temperaturze okolo 78—80^C, N/6/-laiiaiiilo-N/6/-/a,5Hd^uimetylldbeinJzyIo/-adenozy- ne, która spieka sie w temperaturze 58—60°C, N/6/-metyloaillilo-N/6/-/2i5-dwumetylotoenzylo/-ade- nozyne, o temperaturze topnienia 103—105°C, N/6/-cyklopentylo-iN/6/-/2-metylomer'kapto-5-metylo- benzylo/-adenozyne, o temperaturze topnienia 109—111°C, 2/,3/,5,-trój-Onbenzoilo-IN/6/-cyklopentylo-Ny6/-/2,5- -dwumetylo-ibenzylo/-adenozyne o temperaturze spiekania okolo 50°C (89% wydajnosci teoretycz¬ nej), 7 727 6 2',3',5/-trój-0-acetylo-iN/6/-cyklopen'tyao-iN/6/-/2,5- -dwumetylo-benzyloadenozyne, o temperaturze spiekania okolo 50°C (81% wydajnosci teoretycz¬ nej), 2,,3',5/-trój^O-acetylo-N/6/-izopropylo-N/6/-benzylo- -adenozyne, która spieka sie w temperaturze 55— 59°C, 2',3,,5/-trój-0-acetylo-N./6/-cyMoheksylo-SN/6/-/2jni- trobenzylo/-adenozyne, która spieka sie w tempe- raturze 78—80°C, 2',3',5/-trój-0-acetylo-N/6/-allilo-N/6/-/2,5-dwumety- lobenzylo/-adenozyne, która spieka sie w tempera¬ turze 49—52^C, 2',3',5/-trój-0-acetylo-N/6/-buten-2-ylo-N/6/-y2,5- -dwumetylo-toenzylo/-adenozyne, która spieka sie w temperaturze 46—49°C, 2/,3,,5'-trój-0-acetylo-N/6/-metyloallilo-N/6/-/2,5- -dwumetylo-toenzyloZ-adenozyne, która spieka sie w temperaturze 53—55°C, 2/,3',5'-trój^O-acetylo-N/6/-2-acetoksyetylo-iN/6/-/2- -metoksy-5-chloro-benzylo/-adenozyne, która spie¬ ka sie w temperaturze 58—62°C.

Claims

1. Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych N/6/-dwupodsta- wionych pochodnych adenozyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza nizsza grupe alkilowa, podstawiona jedna lub kilkoma grupami hydro¬ ksylowymi, alkoksylowymi lub acyloksylowymi, cykliczna grupe alkilowa lub nizsza grupe alkeny- lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R2 i Rs oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilomer- w kapto, R4 oznacza wodór lub grupe acylowa, przy czym, w przypadku gdy R4 oznacza grupe acylo¬ wa Ri moze oznaczac równiez nizsza grupe alki¬ lowa, znamienny tym, ze purynorybozyd o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza reaktywna gru¬ pe, a R4 ma wyzej podane znaczenie wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rj, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza w ich farmakologicznie dopuszczalne sole.87 727 sA^y'. N' -N W1 R,0 R,0 OR, 4 4 WZÓR 1 N' sr^i—N R40-n R40 0R4 WZÓR 2 R — N-CH--C . v> 1 I

2 H p WZÓR

3 HO R. OH WZÓR 4 . OH WZÓR 5 Bltk 2267/77 r. 110 egz. A

4 Cena 10 zl