PL79752B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych, heterocyklicznie podstawionych pochodnych nebularyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, heterocyklicznie podstawionych po¬ chodnych nebularyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe aminowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, alkoksylowe lub hydroksy- alkilowe albo grupy wodorotlenowe, a n oznacza liczbe 2 lub 3, zas w przypadku, gdy Rj oznacza atom chlorowca lub grupe aminowa, wówczas n moze tez oznaczac liczbe 1 oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku nie maja wlas¬ ciwej dla pochodnych adenozyny zdolnosci oddzia¬ lywania nasercowego i dzialania na obieg krwio¬ nosny, natomiast wykazuja zdolnosc przeciwdzia¬ lania rozszczepianiu tluszczu, nadmiernemu nagro¬ madzaniu sie tluszczu- i cholesterolu we krwi. Po¬ woduja one równiez w znacznym stopniu zmniej¬ szanie zawartosci wolnych kwasów tluszczowych, trójglicerydów i cholesterolu w surowicy.Wiadomo, ze 6-pirolidynonebularyna wykazuje pewne dzialanie cytostatyczne [Arzneimittelfor- schung 15, (1965) str. 204], ale, jak wykazaly bada¬ nia, zwiazek ten nie ma zadnego wplywu na pro¬ ces przemiany tluszczu. Jest przeto faktem zupel¬ nie nieoczekiwanym, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja silne zdolnosci zmniejszania zawartosci lipidów. We wspomnianej wyzej publikacji nadmieniono wprawdzie, ze 10 15 20 25 30 otrzymano analogiczna pochodna piperydynowa, ale nie podano zadnych danych fizykochemicznych lub farmakologicznych tej pochodnej.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku wytwarza sie nastepujaco. Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub zdolna do reakcjr grupe merkapto, poddaje sie re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 i n maja wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie chroni sie przejsciowo grupy wodoro¬ tlenowe w reszcie rybozy za pomoca grup daja¬ cych sie latwo odszczepiac i dzialajac ewentualnie kwasem przeprowadza otrzymany zwiazek w od¬ powiednia sól.Reakcje purynorybozydów o wzorze 2 z amina¬ mi o wzorze 3 prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim jak n-propanol, izopropanol, buta¬ nol, czterowodorofuran lub dioksan, korzystnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, np. trójetylo- aminy, w temperaturze pokojowej lub nieco pod¬ wyzszonej.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 stosuje sie zwlaszcza purynorybozydy, w których Rx i Z ozna¬ czaja atomy chloru lub bromu, opisane np. w J. Heterocyclic Chem. 1, str. 213 (1964) lub w J. Org. Chem. 31, str. 3262 (1966). Mozna tez sto- 79 75279 752 sowac z bardzo dobrymi wynikami zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym Rt oznacza atom wodoru lub gru¬ pe aminowa, a Z oznacza atom chloru lub bromu.Takie zwiazki sa opisane np. w Coli. Czech. Chem.Comm. 30, str. 1880 (1965) i w J. Org. Chem. 28, 5 str. 945 (1963).Do przejsciowego ochraniania grup wodorotleno¬ wych w reszcie rybozy stosuje sie grupy ochronne stosowane zwykle w chemii cukrów, mianowicie grupy acylowe, zwlaszcza acetylowe lub benzoilo- 10 we, albo grupy ketalowe, np. zwiazki 2',3'-izopro- pylidenowe, które po zakonczeniu kondensacji mozna za pomoca kwasów latwo przeprowadzac w zwiazki 2',3'-dwuhydroksylowe. Grupy acylowe, stosowane jako grupy ochronne, odszczepia sie na- 15 tomiast za pomoca alkalii.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku . rapga stanowic substancje czynna srodków lecz¬ niczych stosowanych w róznych znanych posta¬ ciach do podawania doustnego lub pozajelitowego, 2o takich jak tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roz¬ twory, zawiesiny, preparaty do wkraplania, czop¬ ki itp. Srodki te wytwarza sie mieszajac substancje czynna ze stalymi lub cieklymi nosnikami i nadaje odpowiednia postac. Jako stale nosniki stosuje sie np. cukier mlekowy, mannit, skrobie, talk, metylo- celuloze, krzemionke, fosforan wapnia, stearynian magnezu, agar-agar lub zelatyne, ewentualnie z do¬ datkiem substancji barwiacych i/lub zapachowych.Ciekle nosniki do wytwarzania preparatów do wstrzykiwania stosuje sie oczywiscie wyjalowione i preparatem napelnia sie zwlaszcza ampulki.W celu otrzymania soli, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zobojetnia sie w zwykly sposób nietok- 35 sycznymi nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami, np. kwasem solnym, siarkowym, fosforowym, bromowodorowym, octowym, mlekowym, cytryno¬ wym, szczawiowym, jablkowym, salicylowym, ma- lonowym lub bursztynowym. 40 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. 25 30 45 Przyklad I. 6-piperydynonebularyna. 21,0 g trójacetylo- 6-chloro- 9-(/?-D-rybofuranozylo)-pury- ny, 5,1 g piperydyny i 10 ml trójetyloaminy w 200 ml izopropanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym roztwór odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w chlo¬ roformie, przemywa woda, suszy nad siarczanem 50 sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc o konsystencji syropu rozpuszcza sie w 50 ml me¬ tanolu, dodaje 10 ml 1 n roztworu metanolanu so¬ dowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym chlodzi, 55 odsacza otrzymany osad i przekrystalizowuje z okolo 100 ml metanolu. Otrzymuje sie 13,3 g (oko¬ lo 79% wydajnosci teoretycznej) 6-piperydynonebu- laryny, o temperaturze topnienia 177—178°C. 60 Przyklad II. 6- (2-metylopiperydyno) -nebula- ryna. 8,2 g trójacetylo-6-chloro-9-(y?-D-ryboiurano- zylo)-puryny, 3,0 g 2-metylopiperydyny i 4,5 ml trójetyloaminy w 100 ml izopropanolu utrzymuje sie wystanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia- 65 gu 6 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc roz¬ puszcza sie w chloroformie. Roztwór przemywa sie woda, suszy, odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w 25 ml metanolu, dodaje 2 ml 1 n roztworu me¬ tanolanu sodowego i w ciagu 5 minut utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie metanol, dodaje wody i pozostawia w szafie chlodniczej. Otrzymane krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny 25 ml meta¬ nolu i 25 ml octanu etylu, otrzymujac 3,8 g (54% wydajnosci teoretycznej) 6-(2-metylopiperydyno)- -nebularyny, o temperaturze topnienia 155—157°C.Przyklad III. 6-(2,6-dwumetylopiperydyno)- -nebularyna. Mieszanine 2,86 g 6-chloro-9-(/?-D-ry- bofuranozylo)-puryny i 50 ml 2,6-dwumetylopipe- rydyny utrzymuje sie w temperaturze 100°C w cia¬ gu 3 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc wytrzasa z woda i octanem etylu. Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z mie¬ szaniny 25 ml octanu etylu i 10 ml metanolu, z do¬ datkiem wegla aktywowanego. Otrzymuje sie 2,4 g (66% wydajnosci teoretycznej) 6-(2,6-dwumetylopi- perydyno)-nebularyny, o temperaturze topnienia 146—148°C.Przyklad IV. 2-amino-6- (3-metylopiperydy- no)-nebularyna. 4,3 g trójacetylo-2-amino-6-chloro- -9-(/?-D-rybofuranozylo)-puryny, 1,5 g 3-metylopi- perydyny i 2,8 ml trójetyloaminy w 50 ml benzenu ogrzewa sie w ciagu okolo 6 godzin na lazni wod¬ nej, po czym roztwór benzenowy przemywa sie woda i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu nasyconym amoniakiem i pozostawia na noc, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc o konsystencji syropu przekrystalizowuje sie dwukrotnie z octanu etylu, otrzymujac 0,8 g (22% wydajnosci teoretycznej) 2-amino-6-(3-metylo- piperydyno)-nebularyny, o temperaturze topnienia 153—155°C. Produkt spieka sie w temperaturze 148°C.Przyklad V. 2-chloro-6-pirolidynonebularyna. 4,5 g trójacetylo-2,6-dwuchloro-9-(/?-D-rybofurano- zylo)-puryny, 1,1 g pirolidyny i 2,8 ml trójetylo¬ aminy rozpuszcza sie w 50 ml benzenu i pozosta¬ wia na okres 1 godziny w temperaturze pokojowej.Postepujac dalej w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie IV, po przekrystalizowaniu z bu¬ tanolu otrzymuje sie 2,5 g (70% wydajnosci teore¬ tycznej) 2-chloro-6-pirolidynonebularyny o tempe¬ raturze topnienia 229°C.Przyklad VI. 2-chloro-6-(2-metylopiperydy¬ no) -nebularyna. 4,5 g trójacetylo-2,6-dwuchloro-9- -(/?-D-rybofuranozylo)-puryny, 1,5 g 2-metylopipe¬ rydyny i 2,8 ml trójetyloaminy w 50 ml chlorofor¬ mu pozostawia sie na noc w temperaturze pokojo¬ wej, po czym roztwór chloroformowy przemywa rozcienczonym kwasem solnym i nastepnie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc traktuje sie 30 ml metanolu nasyconego amoniakiem, roztwór utrzy¬ muje w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje metanol i pozostalosc wytrza-79 752 sa z eterem i woda. Roztwór eterowy suszy sie i odparowuje, nie krystalizujaca pozostalosc o kon¬ systencji syropu rozpuszcza w octanie etylu i wy¬ traca produkt wkraplajac ligroine. Otrzymuje sie 2,4 g (64% wydajnosci teoretycznej) chromatogra- ficznie czystej 2-chloro-6-(2-metylopiperydyno)-ne- bularyny, która ulega spiekaniu sie w temperatu¬ rze powyzej okolo 75°C.Przyklad VII. 2-chloro-6-szesciometylenoimi- nonebularyna. 4,5 g trójacetylo-2,6-dwuchloro-9-i(/?- -D-rybofuranozylo)-puryny, 1,5 g szesciometyleno- iminy i 2,8 ml trójetyloaminy w 50 ml benzenu po¬ zostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, po czym poddaje obróbce i oczyszcza w sposób ana- logiczny do opisanego w przykladzie VI. Otrzymuje sie 2,9 g (76% wydajnosci teoretycznej) chromato¬ graficznie czystej 2-chloro-6-szesciometylenoimino- nebularyny, która ulega spiekanki sie w tempera¬ turze okolo50°C. _ 20 W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) z trójacetylo-6-chloro-9-(/?-D-rybofuranozylo)- -puryny i 3-metylopiperydyny otrzymuje sie 6-(3- -metylopiperydyno)-nebularyne o temperaturze top- 25 nienia 149—151°C (54% wydajnosci teoretycznej), b) z trójacetylo-6-chloro-9-(^-D-rybofuranozylo)- -puryny i 4-metylopiperydyny otrzymuje sie 6-(4- -metylopiperydyno)-nebularyne o temperaturze top¬ nienia 163—164°C (58% wydajnosci teoretycznej), 30 c) z trójacetylo-6-chloro-9-(^-D-rybofuranozylo)- -puryny i 4-metoksypiperydyny otrzymuje sie 6-(4- -metoksypiperydyno)-nebularyne o temperaturze topnienia 156—157°C (34% wydajnosci teoretycznej), 3g d) z trójacetylo-6-chloro-9-(/?-D-rybofuranozylo)- -puryny i 4-(2-hydroksyetylo)-piperydyny otrzymu¬ je sie 6-[4-(2-hydroksyetylo)-piperydyno]-nebulary- ne o temperaturze topnienia 182—184°C (29% wy¬ dajnosci teoretycznej), 40 e) z trójacetylo-6-chloro-9-(/?-D-rybofuranozylo)- -puryny i szesciometylenoiminy wytwarza sie 6-szesciprnetylenoiminonebularyne o temperaturze topnienia 178—179°C (50% wydajnosci teoretycznej), f) z trójacetylo-2-amino-6-chloro-9-(^-D-rybofu- 43 ranozylo)-puryny i piperydyny otrzymuje sie 2-amino-6-piperydynonebularyne, która spieka sie w temperaturze okolo 110°C (25% wydajnosci teo¬ retycznej), g) z trójacetylo-2-amino-6-chloro-9-(/?-D-rybofu- 50 ranozylo)-puryny i 4-izopropoksypiperydyny otrzy¬ muje sie 2-amino-6-(4-izopropoksypiperydyno)-ne- bularyne o temperaturze topnienia 123—125°C (41% wydajnosci teoretycznej), h) z trójacetylo-2-amino-6-chloro-9-(/?-D-rybofu- 55 ranozylo)-puryny i pirolidyny otrzymuje sie 2-ami- no-6-pirolidynonebularyne, która spieka sie w tem¬ peraturze okolo 80°C (23% wydajnosci teoretycz¬ nej), i) z trójacetylo-2-amino-6-chloro-9-'(/?-D-rybofura- nozylo)-puryny i szesciometylenoiminy otrzymuje sie 2-amino-6-szesciometylenonebularyne, która spieka sie w temperaturze okolo 70°C (42% wy¬ dajnosci teoretycznej), j) z trójacetylo-2,6-dwuchloro-9-(^-D-rybofurano- zylo)-puryny i piperydyny otrzymuje sie 2-chloro- -6-piperydynonebularyne o temperaturze spiekania okolo 70°C (25% wydajnosci teoretycznej), k) z trójacetylo-2,6-dwuchloro-9H(^-D-rybofura- nozylo)-puryny i 3-metylopiperydyny otrzymuje sie 2-chloro-6-(3-metylopiperydyno)-nebularyne o tem¬ peraturze spiekania okolo 75°C (86% wydajnosci teoretycznej), 1) z trójacetylo-2,6-dwuchloro-9-(/?-D-rybofur«H©- zylo)-puryny i 4-metylopiperydyny otrzymuje sie 2-chloro-6-(4-metylopiperydyno)-nebularyne o tem¬ peraturze spiekania okolo 85°C (73% wydajnosci teoretycznej), m) z trójacetylo-2,6-dwuchloro-9-(/?-D-rybofura- nozylo)-puryny i 2,6-dwumetylopiperydyny otrzy¬ muje sie 2-chloro-6-(2,6-dwumetylopiperydyno)-ne- bularyne o temperaturze spiekania okolo 80°C (38% wydajnosci teoretycznej), n) z 6-chloro-9-fy?-D-rybofuranozylo)-puryny i 4- -hydroksypiperydyny otrzymuje sie 6-(4-hy&roksy- piperydyno)-nebularyne o temperaturze topnienia 220—222°C (68% wydajnosci teoretycznej) i o) z trójacetylo-2,6-dwuchloro-9^(/?-D-rybofurano- zylo)-puryny i 4-hydroksypiperydyny otrzymuje sie 2- chloro- 6- (4- hydroksypiperydyno)- nebularyne o temperaturze spiekania okolo 70°C (73% wydaj¬ nosci teoretycznej). PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Spos5b wytwarzania nowych, heterocyklicznie podstawionych pochodnych nebularyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe aminowa, Rg i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, alko- l::ylc\ve lub hydroksyalkilowe albo grupy hydro¬ ksylowe, a n oznacza liczbe 2 lub 3, przy czpn je¬ zeli Rx oznacza atom chlorowca lub grupe amino¬ wa, wówczas n moze oznaczac równiez liczbe 1, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze purynorybozyd o ogólnym wzorze 2, w którym Rx ma wyzej jaik\ ne znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub zdolna do reakcji grupe merkapto, poddaje ma re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym-^ i R3 maja wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie ochrania sie przejsciowo grupy wodorotlenowe reszty rybozy za pomoca grup dajacych sie latwo odszczepiac i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.KI. 12p,7/10 79 752 MKP C07d 51/54 HO OH WZÓR 1 HO OH WZÓR 2 R, ¦(CH2)n -l-R, H WZÓR 3 C^Y ilLNIA Urzedu Patentowego ' RSW Zakl. Graf. W-wa, ul. Srebrna 16, z. 515-75 O — 110+20 egz. Cena 10 z! PL PL