PL87708B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chlorowcofenylotioaceta- mldocefalosporyny, które skutecznie hamuja roz¬ wój mikroorganizmów Staphylococcus, odpornych na dzialanie metycyliny.W 'licznych publikacjach opisano skutki, jakie powoduje brak skutecznosci dzialania róznych an¬ tybiotyków na rózne szczepy Staphylococcus aure- us, odporne na dzialanie metycyliny. Szczepy te nie wystepuja wprawdzie zbyt czesto i prawdopo¬ dobnie pojawiaja sie przewaznie u chorych obloz¬ nie i oslabionych, ale obecnosc ich stwierdzono w kulturach pobranych u chorych cierpiacych na no¬ wotwory, chroniczne schorzenia kosci i/lufo stawów, chroniczne zaburzenia krazenia, zaburzenia swia¬ domosci i chroniczne schorzenia pluc.Znane sa. dwie metody odrózniania in vitro szczepów Staphylococcus aureus odpornych od nieodpornych na dzialanie metycyliny. Jedna z nich polega na stosowaniu róznych temperatur hodowli mikroorganizmów, a druga na stosowaniu róznych stezen chlorku sodowego w srodowisku hodowla¬ nym.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 335 136 znane sa pewne kwasy chlo- rowcofenylomerkaptometylocefalosporanowe odpor¬ ne na dzialanie penicyliny i na dzialanie kwasów oraz skuteczne przeciwko bakteriom Gram-dodat- nim i niektórym bakteriom Gram-ujemnym. W opi¬ sie tym nie ma jednak mowy o identyfikowaniu szczepów Staphylococcus aureus odpornych na dzialanie metycyliny, ani o tym, ze zwiazki te moga byc stosowane do zwalczania mikroorganiz¬ mów Staphylococcus aureus odpornych na dzia¬ lanie metycyliny.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne chlorowcofenylotioacetamidocefalosporyny 9 ogól¬ nym wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru lub chloru, przy czym sa one tak rozmiesz¬ czone, ze jezeli tylko jeden z tych podstawników oznacza atom chloru, wówczas znajduje sie on w pozycji 3 pierscienia benzenowego, a jezeli oba oznaczaja atomy'chloru, wówczas znajduja sie one w pozycjach 3 i 4 lub 3 i 5 albo 2 1 5 tego pier- scienia, Z oznacza atom wodoru lub fluoru i w przypadku gdy oznacza atom fluoru, wówczas znaj¬ duje sie w pozycji 3 lub 4 pierscienia benzenowego i stanowi albo jedyny podstawnik tego pierscienia, albo równoczesnie pierscien ten zawiera równiez jako podstawniki jeden lub dwa atomy chloru, z których jeden znajduje sie w pozycji 3 lub 4 pierscienia, R oznacza atom wodoru, grupe 5-mety- lo-l, 3, 4-,tiazol-2-ylotio, l-metylo-5-tetrazolilotio lub grupe metylcikarbamoiloksylowa a R' oznacza atom wodoru, grupe dwucykloheksyloaminowa lub farmakologicznie dopuszczalny kation, sa nie tylko odporne na dzialanie penicyliny i trwale w srodo¬ wiskach kwasnych, jak równiez skutecznie dziala¬ ja przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim i wielu mikroorganizmom Gram-ujemnym, ale 87 70887 708 3 4 takze sa wysoce skuteczne przeciwko róznym mi¬ kroorganizmom Staphylococcus aureus odpornym na dzialanie metycyliny.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez acylowanie zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R i R* maja wyzej podane znaczenie, kwasem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, albo halogenkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem tego kwasu, # - • Jako produkt wyjsciowy w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac cefalosporyne C, otrzymana na drodze fermenta¬ cyjnej. Cefalosporyne C rozszczepia sie znanymi sposobami, otrzymujac kwas 7-aminocefalosppra- nowy, który acyluje sie w znany sposób, wpro¬ wadzajac do grupy aminowej w pozycji 7 zadany lancuch boczny. Jako srodki acylujace stosuje sie korzystne chlorkd lub bromki acylowe albo mie¬ szane bezwodniki alkilowe, wytworzone in situ.Przyklady procesów acylowania podano ponizej, a poza tym mozna stosowac warunki acylowania podane w opisie paitentowym Stanów Zjedn. Am. nr 3 335 136.Zwiazki imajace iboczny lancuch 3-tiometylowy otrzymuje sie przez reakcje cefalosporyny C lub kwasu 7-aminocefalosporanowego albo jego estrów lub pochodnych z chroniona grupa aminowa z od¬ powiednim tioiem. Reakcje te prowadzi sie sposo¬ bami analogicznymi do znanych, na przyklad po¬ danych w opisach patentowych Stanów Zjedn. Am. nr 3 516 996 i 3 530 123. Grupe aminoadypoilowa mozna odszczepiac z cefalosporyny C i grupe 7- -aminowa tiolowanego kwasu • lub estru acylowac w wyzej podany-sposób.Grupy estrowe usuwa sie przez redukcje, hy- drogenolize lub rozszczepianie za pomoca kwasu, w zaleznosci od tcdzaju wystepujacej grupy estro¬ wej i ewentualnie wytwarza sie sole kwasów, które sa latwiej rozpuszczalne. W celu zwieksze¬ nia zdolnosci produktów do ulegania procesowi absoribcji w organizmach mozna stosowac estry acetoksymetylowe kwasów chlorowcofenylotioace- tamidocefolospóranowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wytwarza sie i stosuje korzystnie w postaci soli zawierajacej kation w grupie karboksylowej. Ko¬ rzystnie stosuje sie sole dopuszczalne farmakolo¬ gicznie, na przyklad sodowe, potasowe, litowe, amonowe lub amoniowe, na przyklad metyloamo- niowe lub etyloamoniowe,, a takze trudniej roz¬ puszczalne w wodzie sole wapniowe, barowe, pro¬ kainowe, chininowe, cykloheksylo-dwurnetyloami- nowe lub dwuibenzyloetylenodwuaminowe. W celu wyosobniania z mieszanin reakcyjnych i badania wytwarzanych zwiazków na zwierzetach niekiedy stosuje sie sole dwucykloheksyloaminowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie korzystnie w postaci wyjalowionych roztworów w wodzie lub izotonicznych roztworach soli albo dekstrozy jako preparaty do wstrzykiwa¬ nia sródmiesniowego. Dawka dla doroslych wynosi 0,25—0,5 g co 4-^6 godzin. Zwiazki te mozna rów¬ niez stosowac doustnie, w nieco -wiekszych daw¬ kach, wynoszacych przewaznie 0,5—1,0 g co 4—6 godzin. Preparaty do podawania doustnego maja postac tabletek, kapsulek zelatynowych lub za¬ wiesin, które wytwarza sie znanymi sposobami.Stwierdzono, ^e wiekszosc zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, badana w nie¬ obecnosci ludzkiej surowicy typowa metoda skos¬ nej plytki, wykazuje skutecznosc przeciwko szcze¬ pom Staphylococcus aureus odpornym na dziala¬ nie metycyliny przy minimalnym stezeniu (MIC) wynoszacym mniej niz 11 rnikrogramów/ml. War¬ tosci te ustalono metoda opisana przez Bryson'a i Szybalskiego (Science 116 str. 45—46, 1952), zas wartosci w odniesieniu do szczepów gronkowców odpornych na dzialanie penicyliny ustalono meto¬ da opisana przez Godzeskiego i in. w Antimicrobial Agents and Chemotherapy, maj '1969, str. 547—554.W badaniach stosuje sie typowe plytki Petriego, kwadratowe, wykonane z tworzywa sztucznego.Na jedna z plytek wlewa sie warstwe agaru w ilosci 10 ml, odchyla plytke o 5 mm od poziomu i pozostawia w tej pozycji do stwardnienia agaru.Ta dolna warstwa agaru zawiera antybiotyk, su¬ rowice i/lub inny material poddawany badaniu.Jako srodowisko stosuje sie Difco Penassay Agar zawierajacy 2% agaru.W celu zbadania „inaktywacji surowicy" stosuje sie z reguly 4 ml surowicy ludzkiej lub konskiej.Surowice mozna dodawac równiez do-warstwy gór¬ nej, a wiec nie stosujac gradientu, ale próby wy¬ konane z wieloma antybiotykami wykazaly, ze nie ma zasadniczych róznic pomiedzy wynikami uzys¬ kanymi przy stosowaniu obu typów plytek, totez surowice z reguly dodaje sie tylko do warstwy dolnej.Gdy dolna, skosna warstwa agaru stwardnieje, plytke umieszcza sie poziomo, naklada druga war¬ stwe pozywki w ilosci 10 ml i pozostawia do stwar¬ dnienia.Szczepionke odpornych gronkowców przygoto¬ wuje sie rozcienczajac wodna zawiesine 1 :50 roz¬ tworem wodnym lub solankowym zawierajacym 0,25% agaru. Przy badaniu mikroorganizmów Gram- -ujemnych, brzeczke hodowlana otrzymana w cia¬ gu nocy rozciencza sie w stosunku 1:50 woda za¬ wierajaca 0,25% agaru. Po rozcienczeniu zawiesiny wytrzasa sie dokladnie i do prób odmierza pipeta 1 ml zawiesiny zawierajacej podwielokrotnosc kon¬ cowego stezenia agaru wynoszacego 0^05%.Próbka powinna byc naniesiona na plytke rów¬ nomiernie i za jednym ruchem, bardzo szybko, co osiaga sie po nabyciu odpowiedniej wprawy. Ho¬ dowle prowadzi sie w ciagu- 24 godzin w tempe¬ raturze 35—37°C, po czym odczytuje wynik mie¬ rzac wzrost bakterii jako procent w stosunku do calkowitej dlugosci pasma i nastepnie przelicza w odniesieniu do stezenia antybiotyku na plytce.Jezeli linijke o dlugosci 100 mm zmniejszy sie fotograficznie tak, aby jej dlugosc odpowiadala dokladnie wnetrzu plytki, wówczas dlugosc zmie¬ rzona w milimetrach jest równa stezeniu w pro¬ centach.Ustala sie wyniki srednie z dwóch pomiarów i podane nizej minimalne stezenie hamujace (MIC) sa srednimi z dwóch pasm na plytce i 2—3 plytek. 40 45 50 55 6087 708 6 Na jednej plytce mozna latwo umiescic 8 pasm.Jezeli pasmo nie ma wyraznie zarysowanego za¬ konczenia, wówczas mierzy sie srednie stezenie pomiedzy poczatkiem hamowania wzrostu w pas¬ mie do konca wzrostu. Stezenie badanego anty¬ biotyku w poszczególnych seriach plytek w mikro¬ gramach/ml zmienia sie jak pokazano w tablicy I.Tablica I Numer plytki 1 i 2 3 i 4 16 7 ji 8 9 i 10 11 i 12 Stezenie antybiotyku | 4 200 100 . 50 1 Opisana wyzej metoda badania daje w przypad¬ ku penicylin i cefalosporyn zadowalajaca doklad¬ nosc wyników. W celu oznaczenia aktywnosci ba¬ danych zwiazków na gronkowce uodpornione sto¬ suje sie plytki kontrolne, zawierajace penicyline i stafcyline lub prostafline albo inne antybiotyki porównawcze. Metoda skosnej plytki wykazuje róznice pomiedzy antybiotykami nie dajace sie uchwycic przy uzyciu innych metod. Istnienie tych róznic potwierdzaja inne bardziej szczególowe ba¬ dania, na przyklad terapia zwierzeca. Wydaje sie, ze metoda skosnej plytki umozliwia lepiej niz inne metody uchwycenie niewielkich róznic w dzia¬ laniu antybiotyków, a przy tym wyniki uzyskane; ta metoda mozna przechowywac w postaci .foto¬ grafii.Poza tym mozna stosowac latwo modyfikacje tej metody do specjalnych celów, na przyklad gradientykrzyzowe, i • Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w nizej # podanych przykladach.Przyklad I. 571 mg kwasu 2,5-dwuchlorofe-• nylotiooctowego rozpuszcza sie w 75 ml i do roz¬ tworu dodaje 0,31 ml chlorku oksalilu i 2. krople dwumetyloformamidu, utrzymujac roztwór w tem¬ peraturze 0.°—5°C w ciagu 1 godziny. Roztwór odpaTowuje sie w wyparce obrotowej i pozosta¬ losc .rozpuszcza w 15 iml acetonu. 546 mg kwasu 7-amino-3-/N-'metylo'karbamoiloksymetylo/-A3-cefa- losporanowego rozpuszcza sie w 20 ,ml wody zawie¬ rajacej 605 mg wodoroweglanu sodowego, dodaje ml aicetonu i chlodzi do tmeperatury —5°C, po 'czym do 'roztworu wkrapla sie przygotowany w sposób wyzej opisany chlorek kwasowy i "miesza w ciagu 30 oiinut w temperaturze 0°C Nastepnie odparowuje sie w wyparce obrotowej aceton i po¬ zostalosc rozupszcza w 50 ml wody z 100 ml mie¬ szaniny octanu etylu z acetonem.Roztwór zakrapia sie kwasem solnym do war¬ tosci pH 2,5, oddziela warstwe organiczna, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, a nastepnie pozostawia do krystalizacji.Otrzymuje sie kwas 7-/2,5-dwuchlorofenylomer- kaptoacetamido/-3-/NHmetylokarbamoiloksymetylo/- 3-cefemokarboksylowy-4, z wydajnoscia wynoszaca % wydajnosci teoretycznej. Produkt w widmie absorpcyjnym w swietle nadfioletowym wykazuje maksimum przy dlugosci fali 256 milimilkronów /2—13800/, a w swietle podczerwonym pasmo przy 1760 cm-\ Przyklad II. 2,20 g 10 milimoli kwasu 3-chlo- ro-4-fluorofenylotiooctoweigo rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego ^enzenu i dodaje 10 iml chlorku oksalilu oraz 1 krople dwumetylotforrnaimidu i mie¬ sza w ciagu 1 godziny w temperaturze 25°C. Na¬ stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie- niem benzen i usuwa nadmiar chlorku oksalilu, o- trzymujac chlorek kwasu w posftacd syropu o zól¬ tawej barwie.Produkt ten rozpuszcza sie w benzenie i ponow¬ nie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia sladów chlorku oksalilu i chlorowo¬ doru, po czym pozostalosc rozpuszcza sie W 20 ml bezwodnego acetonu i mieszajac wkrapla w tern^ peraturze —10°C do roztworu 3,44 g (10 milimoli) kwasu 7-amino-3-/5-metylo-l, 3, 4-tiadiazol-2-ylo- tiometylo-3-cefemokarboksylowego-4 i 3,44 g wo¬ doroweglanu sodowego w 50 ml wody i 50 ml acetonu, po czym miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem aceton i pozostaly roz¬ twór wodny miesza z 50 ml octanu etylu i zakwa¬ sza kwasem solnym do wartosci Ph2. Warstwe wodna ekstrahuje sie powtórnie 30 ml octanu etylu, laczy organiczne wyciagi, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Pozostalosc o kosysteneji syropu i barwie zól¬ tej rozpuszcza sie w etanolu i dodaje 3,4 milimola 2-etyloheksanolanu sodowego, przy czym szybko powstaja krysztaly. Otrzymany produkt odsacza sie, przemywa etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac sól sodowa kwasu 7-{2-[(3- chloro-4-fluorofenylo)-»tiol-acetamido -3-} {£(5-mety- lo-l, 3, 4-tiodiazoJ-2-ylo)-tio]-metylo}-3-cefemokar- boksylowegp-4. Widmo produktu w podczerwieni wykazuje pasmo przy dlugosci fali 1760 cm—1 (fl laktam), a widmo w ultrafiolecie ma maksimum przy dlugosci fali 270 milimikronów (2=14200).Wszystkie inne dane fizyczne zgadzaja sie z da¬ nymi odpowiadajacymi budowie tego zwiazku.Zwiazek ten jest rozpuszczalny w wodzie w tem¬ peraturze pokojowej w ilosciach wiekszych niz 100 mg/ml, a po ogrzaniu rozpuszczalnosc wzrasta.Otrzymany produkt wykazuje in vitro minimalne stezenie hamujace w mikrogramach/ml agaru w stosunku do róznych mikroorganizmów podane w tablicyII. , Tablica II Badany mikroorganizm S. aureus 3055 (wrazliwy na penicyline G) S. aureus 3074 (odporny na penicyline^G) S. facalis X 66 P. morganii S. typhosa SA 12 H. pneumonfiae KL 14 E. aerogenes EB 17 [ E. coli EC 14 MIC antybiotyku ^ng/ml 0,031 0,062 400 128 32 64 128 % 64 4 40 45 50 55 607 87708 8 Badany mikroorganizm C. freundii CF 17 P. aeroginosa X 239 S. marcescens SE 3 S. tyiphimurium B. bronchiseptica P. solenaecarum X 185 E. amylovora ' | C. tropicalis A 17 i T. mentagrophytes A. flavus C u^mi MIC antybiotyku Hg/rnal 128 iza 128 128 128 128 64 128 1 128 12a 128 | Minimalne stezenie hamujace zwiazku wytworzo¬ nego w sposób opisany w przykladzie II w sto¬ sunku do Streptococcus pyogenes 0203 w brzeczce wynosi 0,008* nrikrógrama/ml. Srednia dawka sku¬ teczna tego zwiazku (ED50) przy stosowaniu pod¬ skórnym przeciwko S. pyogenes wynosi 0,281 mi- krograma/ml, podczas gdy wartosc LDw wyno¬ si 1260.Sól otrzymana w sposób opisany w przykladzie II 'badano w celu okreslenia jej minimalnego ste¬ zenia hamujacego w porównaniu z odpowiedni- ¦m& stezeniami znanych antybiotyków, takich jak •mitycylinai cefalotyna i cefalorydyna, w stosunku do* niektórych bakterii. Wyniki podano w tablicy ni. Numery kultur bakterii i sposób prowadzenia badan oparto na artykule W. E. Wiek. i D. A. Pre¬ ston pt. Heterogeneous Methioillin Resistant Stap- hylococcus Aureus, opublikowanym w Progress in Antimdcrobial and Anticancer Chemotherapy, spra¬ wozdanie z VI International Cogress of Chemo¬ therapy, tom 1, Tokyo, 1970. W próbach tych szcze¬ pionke rozcienczono do 10" bakterii w jednej pla¬ mie.Jako próby porównawcze stosowano kultury 3055 (wrazliwe na dzialanie benzylopenicyliny i H232) odporne na dzialanie benzylopenicyliny.Pozostale kultury wymienione w tablicy sa odporne na dzialanie imetycyliny i za wyjatkiem kultury 3136 sa otrzymane klinicznie. Kultura 3136 stanowi mutant po czterokrotnym przeniesieniu laborato¬ ryjnym. W tablicy III podano minimalne stezenie hamujace w mikrogramach/,ml.Przyklad III. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I i II, z kwasu 3, 4-dwu- chlorofenylotiooctowego i kwasu 7-aniino-3-/l^me- tylotetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefemokanboksylowe- go-4 otrzymuje sie kwas 7-[2-(3,4-dwuchlorofenylo- tio)-acetamido]-3-i([l-imetylotetrazol-i5-yilotiometylo)- -3-cefemokarboksylowy-4, którego widmo w swietle nadfioletowym wykazuje maksimum przy dlugosci fali 260 imilimikronów (2=11 600) a widmo w pod¬ czerwieni wykazuje -pasmo przy 1760 cm"1.Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladach I i II, z kwasu 2,5-dwuchlo- rofenylooctowego i kwasu 7-amino-(5-metylo-l,3, 4-tiadlazol-2-ylotiometylo)-3-cefemolkarboksylowego -4 otrzymuje sie kwas 7-{2^(2y5^dwuchloroffenylotio)- acetamiido]-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ylotiomety- lo)-3-cefemokarboksyiowy-4, którego widmo W s&rietle nadfioletowym wykazuje maksimum przy dlugosci fali 254 milimikrony (2=15200), a widmo w podczerwieni wykazuje pasmo przy 1700 cm^1.HH 40 45 55 H-l co o l-H.Xi co w 3 O aur co u p 3 X 13 /ml .C krogramac TUI * 8 «• e hamu c or ¦*» 01 0) CO S a S • o u t\ 1 CS m ^ lne Y. kont Prób co w 13850 avar- mak .^w co "*2 © co *z OTC0 co . eo GO co co 3137 co co co 135 co 3134 133 co 132 co 131 co 130 co cm CM ffi ~ 055 co Antybiotyk Pozywka IO <# ~4 * IO oo-^ho ,„ 4 ^IC] iqttCcM ^ o o o IO IO IO CM NOOC ©HH H OON^H CO IO IO ^ CM ^ O O O IO IO ¦<*»-«©© 00 CM »-H *-H CO CO IflrHH csj o o o IO CO -* © O* ©~ IO io io cm -^ o o" o" IO IO IO ^ o o o co co IO O O CM CM O O CO CO CO »H O © i-l © © O metycylina cefalotyna cefalorydyna z pirzykl. II Agar-soja, tripticase z 0,5% NaCl lO^ CO I ^HOOH co IO CO CO 1 W i-H © ; co©"©*©" 1-H IO CO TO ciho^ i-H ©"©"O* CM CM *< IO | co 0- ^4 ^H ^ 1-H IO «* ~* ** ©* | © \ °i 1 CM i-H -^ ©" I CO I IO f NHHO* co IO CO 1 IO CM^f-^ t CM©*©*©* j / « 1 7 ioioh 1 co o"©"o* 1 IO [ CM i-H i-H ©~ CO IO L CM [ CO.~H i-H © I i—1 IO CO © CM^O^ | i-H ©* ©~ ©~ ) IO CO CO CM i-H © [ i-H ©"©"©"^ I metycylina cefalotyna cefalorydyna z przykl. II Agar, soja, tryptioase z 4,5% NaCl (dodano 5% NaCl)87 708 9 C00R' Wzor 2 R S-.CH2-C-0H Wzór 3 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych chlo- rowcofenylotioacetamidocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy wodo¬ ru lub chloru, przy czym sa one tak rozmiesz¬ czone, ze jezeli tylko jeden z tych podstawników oznacza atom chloru, wówczas znajduje sie on w pozycji 3 pierscienia benzenowego, a jezeli oba oznaczaja atomy chloru, wówczas znajduja sie w pozycjach 3 i 4 lub 3 i 5 albo 2 i 5 tego pier¬ scienia, Z oznacza atom wodoru lub fluoru i w przypadku, gdy oznacza atom fluoru, wówczas znaj¬ duje sie w pozycji 3 lub 4 pierscienia benzenowego i stanowi albo jedyny podstawnik tego pierscienia, 10 15 li albo równoczesnie pierscien ten zawiera równiez jako podstawniki jeden luib dwa atomy chloru, z których jeden znajduje sie w pozycji 3 lub 4 ipiers- cienia, R oznacza atom wodoru, grupe 5^metylo- l,3l4-tiazol-2-ylotio, l-metyio-5-tetrazolilotio " lub grupe metylokarbamoilokaylowa, a R' oznacza atom wodoru, grupe dwucykloheksyloaminowa lub farmakologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, albo halogen¬ kiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem tego (kwasu. li y°\ S-CHrC-NH-CH-CH CH z lii JC-ti C-CH,-R WzOr 1 C00R NHj- CH i c- A -C CH, 1 1 c - N C-OL- c l * PL PL PL