PL87173B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych estrów NjNMwualki- lo-N,N*-bis-/l-hydroksybutylo-2/-etylenodwuamin i ich farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych soli.Zwiazki te wykazuja dzialanie antyarytmiczne, spasmolityczne i ochronne w zawalach miesnia sercowego (chro¬ niace przed nagla smiercia).Niniejszy wynalazek odnosi sie do sposobu wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe CnH2n + l taka sama lub rózna przy n=l-4, R'=R"=R"*=OCH3, OC2H5 wzglednie R'=H, R"=R"'=OCH3, OC2H5 lub -O-CH2-O-; A oznacza anion kwasu chlorowcowodorowego, siarkowego, karboksy- lowego lub sulfonowego jako fizjologicznie przyswajalnych soli.Stwierdzono, ze zwiazki wedlug niniejszego wynalazku odznaczaja sie wybitnym dzialaniem na uklad krazenia. Szczególnie silne dzialanie rozkurczowe, na miesniówke naczyn i dzialanie antyarytmiczne wykazuja estry kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego, Z nich szczególnie silna aktywnosc antyarytmiczna i ochronna w zawalach miesnia sercowego wykazuje N,N,-dwumetylo-N,N'-bis-l/3,4,5-trójmetylobenzoiloksybutylo-2/-ety - lenodwuamina, a w szczególnosci izomer L/+/ w postaci soli z kwasami. Niektóre z tych soli wykazuja skrecal- nosc /-/ przy zachowanej konfiguracji L.Powyzsze stwierdzono w róznych typach arytmii doswiadczalnej wywolanych chlorkiem wapnia, chlor¬ kiem baru, digoksyna czy adrenalina. Dawka hamujaca powyzsze typy arytmii u szczurów wynosi okolo 250y/kg podczas gdy podobne lub slabsze dzialanie wykazuje chinidyna w dawce 10 mg/kg, propranolol w dawce 1 mg/kg, lignokaina w dawce 1 mg/kg.Podobny efekt przeciwarytmiczny wykazano u kotów i królików. U kotów warytmiach wywolanych chlorkiem baru lub strofantyna dzialanie dwuchlorowodorku L/—/ N^-dwumetylo-N^-bisf 1-/3,4,5 -trójmeto- ksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy jest 10-20 razy silniejsze od dzialania chinidyny lub pronestylu (chlorowodorek p-amino-N-/2-dwuetyloaminoetylo/-benzamidu/. Na arytmie u królików powodowane przez chlorek baru, strofantyne lub akonityne, dwuchlorowodorek L/-/N,bT-dwumetylo-N,N'-bis[l-/3,4,5-trójmetok- sybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy dziala okolo 10 razy silniej niz chinidyna lub pronestyl.2 87173 Preparaty wedlug wynalazku zwiekszaja takze znacznie ukrwienie miesnia sercowego. Wykazuja ponadto silne dzialanie spazmolityczne, hamujace skurcze wyizolowanych narzadów wywolane przez chlorek baru, acety¬ locholine, histamine czy serotonine, przy czym stezenie dzialajace jest okolo 100 razy nizsze niz stezenie papaweryny. Odznaczaja sie duza rozpietoscia terapeutyczna miedzy dawkami efektywnymi w opisanych do¬ swiadczeniach a dawkami smiertelnymi. W doswiadczalnych zawalach miesnia sercowego u psów juz w dawce 0,2 mg/kg ochrania przed migotaniem komór i zalamaniem krazenia to jest komplikacjami bedacymi przyczyna naglej smierci w zawalach.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa wiec uzyteczne wleczeniu schorzen ukladu krazenia, jak arytmie i zawaly miesnia sercowego.Tego rodzaju aktywnosc farmakologiczna u wymienionych estrów jest nieoczekiwana, gdyz znane jest jedynie dzialanie przeciwgruzlicze D,L-N,N'-dwumetylo-N,N'-/1 -hydroksybutylo-2/-etylenodwuaminy (J.med.pharm.Chem. 5,84 1962). Tym samym optycznie czynne estry, bedace przedmiotem wynalazku stanowia nowa grupe polaczen o dzialaniu antyarytmicznym i ochronnym w zawalach miesnia sercowego.Zwiazki wedlug niniejszego wynalazku moga byc mieszane z farmaceutycznie nieszkodliwymi nosnikami takimi jak talk, laktoza, skrobia, alkiloceluloza, pektyna agarowa, kwas stearynowy, stearynian magnezu.Do podania doustnego i parenteralnego stosowane sa sole jak dwuchlorowodorki, dwumaleinian, dwu-p-to- lueno sulfonian czy 5-sulfosalicylan lub inne. Sole te umozliwiaja otrzymanie trwalych wodnych roztworów.Wymienione wyzej stale i plynne preparaty moga byc w postaci kapsulek, tabletek, pigulek, proszku, granulek, czopków, ampulek lub kropli.Sposobem wedlug wynalazku optycznie czynne estry N,N'-dwualkilo-N,N'-bis/l-hydroksybutylo-2/etyle - nodwuaminy o wzorze 1, w którym R, R\ R", R"' i A maja podane wyzej znaczenie otrzymuje sie przez estry- fikacje optycznie czynnej NjNMwualkilo-NjN^bis/l-hydroksybutylo 2/-etylenodwuaminy za pomoca kwasu lub jego pochodnej o ogólnym wzorze 2, w którym R', R", R'" maja znaczenie jak we wzorze 1 a Z oznacza grupe OH, G, Br lub CnH2n+1 przy n=l-4 i produkt reakcji przeprowadza w znany sposób w fizjologicznie przyswajal¬ ne optycznie czynne sole z kwasami nieorganicznymi, karboksylowymi lub sulfonowymi.W przypadku jezeli estryfikacje prowadzi sie za pomoca zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza Cl lub Br najkorzystniej jest reakcje prowadzic stosujac 2-2,5 mola tego zwiazku na 1 mol NjN^dwualkilo-N^-bis/l-hy- droksybutylo-2/-etylenodwuaminy wobec aminy III rzedowej takiej jak pirydyna, trójetyloamina, N-metylopipe- rydyna lub inne, uzytej w ilosci równowaznej do chlorku lub bromku kwasowego o wzorze 2, w srodowisku inertnych rozpuszczalników o temperaturze wrzenia 60-140°C, takich jak dioksan, benzen, toluen i tym podob¬ ne.Natomiast, jezeli estryfikacje prowadzi sie za pomoca zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe CnH2n+l Przy n=l-4 reakcje prowadzi sie wobec malych ilosci alkoholanu metalu alkalicznego, przy czym powstajacy alkohol usuwa sie ze srodowiska reakcji.Przyklad I. Do roztworu 60 g (0,26 mola) L/+/ N,N'-dwumetylo-N,N,-bis-/l-hydroksybutylo-2/-ety- lenodwuaminy (ozawartosci okolo 99%, lal^ =+2292° c=5 C2H5OH; n2d<) = l,4718) w330ml bezwodnego dioksanu z dodatkiem 49 g bezwodnej pirydyny lub równowaznej ilosci trójetyloaminy wkrapla sie wolno, przy energicznym mieszaniu wciagu okolo dwóch godzin roztwór 143 g (0,62 mola) chlorku kwasu 3,4,5-trójmeto- ksybenzoesowego w 275 ml bezwodnego dioksanu w temperaturze 20-33°C. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury okolo 102°C i miesza w tej temperatrze, pod chlodnica zwrotna przez 3-5 godzin. Do pozostalosci, po odpedzeniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, wprowadza sie porcjami, mieszajac, octan etylu w ilosci 1000 ml i nasycony roztwór Na2C03 - 900 ml, przy czym powstaja dwie warstwy, octano¬ wa i wodna oraz wydziela sie bialy osad mieszaniny soli nieorganicznych. Osad odsacza sie, przesacz rozdziela.Roztwór w octanie etylowym przemywa sie woda, po czym suszy bezwodnym Na2S04 oddziela siarczan i oddes- tylowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostalosc, która jest surowa zasada estru, rozpuszcza w bezwodnym eterze, wysyca suchym, gazowym chlorowodorem w temperaturze okolo -5°C przy ciaglym mieszaniu, do pH okolo 2. Po odsaczeniu i przemyciu eterem otrzymuje sie 143 g dwuchlorowodorku L/-/ Njtf-dwumetylo-N^-bis-tl-/3,4,5-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy, co stanowi 80% wydajnosci.Dwuchlorek L/-/N,N'-dwumetylo-N,N,-bis [l-/3,4,5-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy jest bialym, krystalicznym proszkiem o temperaturze topnienia w granicach 83-113°C w zaleznosci od zawartosci wody i sposobu ogrzewania. Dwuchlorowodorek tworzy pól, mono itrójhydraty w zaleznosci od warunków suszenia. Przy suszeniu na powietrzu otrzymuje sie trójhydrat, przy suszeniu w prózni w50-60°C pólhydrat, przy suszeniu bez prózni w okolo 50°C przewaznie monohydrat. Dwuchlorowodorek rozpuszcza sie bardzo dobrze w wodzie (okolo 50%), dobrze w chloroformie ^ etanolu, gorzej w metanolu, slabo rozpuszcza sie lub nie87173 3 rozpuszcza w benzenie, czterochlorku wegla, eterze. pH 8%-wego roztworu wodnego wynosi okolo 2,2. Widmo w podczerwieni zwiazku rozpuszczonego w chloroformie wykazuje pasma przy: 860 cm" !, 990 cm" l, 1120 cnf 1, 1160 cm" l, 1230 cm" 1, 1330 cm" *, 1410 cm" l, 1460 cm" l, 1500 cm" l, 1580 cm' l, 1700 cm" *, 2400 cm"1, 2920 cm" *. Widmo w ultrafiolecie (w roztworze 96% etanolu) wykazuje maksima przy 216 i 273 nm, minimum przy 239 nm.Przyklad II. Do roztworu 40 g (0,17 mola) LZ+ZN^^dwumetylo-N^-bis-Zl-hydroksybutylo^Z-ety- lenodwuaminy i 33 g pirydyny lub równowaznej ilosci trójetyloaminy w 220 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie w aparaturze zabezpieczonej przed wilgocia energicznie mieszajac roztwór 95,3 g (0,41 mola)chlorku kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego w 184 ml bezwodnego benzenu w temperaturze 25-30°C, wciagu 2 godzin.Nastepnie gotuje sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Z masy poreakcyjnej odpedza sie w prózni rozpusz¬ czalnik a pozostalosc traktuje octanem etylowym i roztworem Na2C03 jak w przykladzie I. Z osuszonego roz¬ tworu odpedza sie w prózni rozpuszczalnik, do sucha i pozostalosc gesta, ciagliwa rozpuszcza mieszajac w 450 ml bezwodnego eteru, odsacza od nierozpuszczonego osadu i odpedza eter. Pozostalosc bedaca krystalicz¬ na surowa zasada estru przeprowadza sie w dwuchlorowodorek jak podano w przykladzie I. Otrzymuje sie 105 g dwuchlorowodorku L/—/N,N'-dwumetylo-N,N,-bis-[l-/3l4)5-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuami- ny. Wydajnosc 88%.Przyklad III. Do oziebionego roztworu 6 g dwuchlorowodorku L/—/N,N'-dwumetylo-N,N'-bis- -[l-/3',4',5'-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy w 80 ml wody destylowanej wkrapla sie, miesza¬ jac 10% roztwór amoniaku do uzyskania pH okolo 10. Wytraca sie bialy, poczatkowo ciagliwy osad zestalajacy sie po ochlodzeniu w temperaturze 0°C. Otrzymuje sie 4,8 g (wydajnosc 89%) bialej krystalicznej zasady: LZ+ZN^-dwumetYlo-N^-bis-rWS^S' - trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy o temperaturze topnienia 60-61°/a/^° = + 2,2° (c=5, etanol) po krystalizacji z bezwodnego etanolu. _ Przyklad IV. Do roztworu 1 g L/+/N,N,-dwumetylo-N,N,-bis-[l-/3',4',5'-trójmetoksybenzoiloksy/-bu- tylo-2]-etylenodwuaminy w 10 ml etanolu wlewa sie roztwór 1,24 g kwasu pikrynowego (74,2%) w 15 ml etano¬ lu. Kleisty poczatkowy osad, zestala sie szybko w lodówce. Otrzymuje sie 1,6 g (wydajnosc 91%) surowego dwupikrynianu L/+/N,W-dwumetylo-N,N'-bis-[l-/3'4,'5' -trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy o temperaturze topnienia 198-199°C, a po krystalizacji z acetonu temperatura topnienia wynosi 208-210°C.Przyklad V. Do roztworu 1 g L/+/N,N,-dwumetylo-N,N'-bis-[l-/3,,4',5'-trójmetoksybenzoiloksy/-bu- tylo-2]-etylenodwuaminy w 10 ml etanolu wlewa sie roztwór 0,44 g kwasu maleinowego w 4 ml etanolu. Po schlodzeniu do -10°C powstaje bialy kleisty osad, który w temperaturze okolo 0°C zestala sie. Osad przemywa sie zimnym etanolem i suszy. Otrzymuje sie 1,30 g (wydajnosc 94%) dwumaleinianu L/+/N,N'-dwumety- lo-N,N,-bis-[l-/3'4'5,-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy o temperaturze topnienia 128-129°C, a po krystalizacji z metanolu temperatura topnienia wynosi 129-131°C.Przyklad VI. Do roztworu 1 g L/+/N,N'-dwumetylo-N,N'-bis-[l73!4',5,-trójmetoksybenzoiloksy/-bu- tylo-2]-etylenodwuaminy w 10 ml etanolu wlewa sie roztwór 0,49 g kwasu szczawiowego (dwuhydrat) w 10 ml etanolu. Po oziebieniu w lodówce wytracony bialy osad po odsaczeniu, przemyciu i wysuszeniu nad CaCl2 jest sypki. Otrzymuje sie 1,24 g (wydajnosc 94%) monohydratu dwuszczawianu L/+/N,N'-dwumetylo-N,N'-bis-[l- ¦/3',4',5'-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy o temperaturze topnienia 100-102°C, a po krystali¬ zacji acetonu temperatura topnienia wynosi 101-103° C.Przyklad VII. Do roztworu 0,79 g L/+/N,N,-dwumetylo-N,N,-bis-[l-/3;4',i5,-trójmetoksybenzoilo-• ksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy w 8 ml etanolu wlewa sie roztwór 0,53 g kwasu p-toluenosulfonowego w 3 ml etanolu. Osad wydziela sie po oziebieniu do temperatury okolo -10°C. Otrzymuje sie 0,79 g dwu-p-toluenosulfo- nianu L/-/N,N'-dwumetylo-N,N,-bis-[l-/3,,4',5l -trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy o tempera¬ turze topnienia 170-172°C, a po krystalizacji z bezwodnego etanolu 171-172°C.Przyklad VIII. Do roztworu 1 g L/+/N,N,-dwumetylo-N,N,-bis-[l-/3,,4',5'- trójmetoksybenzoilo^ ksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy w 10 ml etanolu wprowadza sie roztwór 0,98 g kwasu 5-sulfosalicylowego w 5 ml etanolu. W temperaturze okolo -10°C wydziela sie bezbarwny krystaliczny osad dwuhydratu dwu-5-sulfo- salicylanu LZ-ZN^-dwumetylo-N^-bis-fl-ZS^S'-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy o tem¬ peraturze topnienia 135-138°C (141-145°C klarowne) w ilosci 1,42 g, co stanowi 83% wydajnosci.Przyklad IX. Do roztworu 7 g (0,03 mola) D/-/N,N'-dwumetylo-N,N'-bis-/l-hydroksy-butylo-2/-ety- lenodwuaminy (o zawartosci 99,4% [a]^=-24°, c=5, etanol) w 39 ml suchego dioksanu bezwodnego z dodat¬ kiem 5,8 g bezwodnej pirydyny lub równowaznej ilosci trójetyloaminy wkrapla sie wolno, szybko mieszajac, wciagu jednej godziny roztwór 16,7 g (0,072 mola) chlorku kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego w 32 ml suchego dioksanu bezwodnego w temperaturze 22-27°. Nastepnie ogrzewa sie do 100-102°C i miesza pod chlod¬ nica zwrotna przez 4 godziny. Dalej postepuje sie jak w przykladzie I. Wyodrebnia sie 15,5 g (wydajnosc 74%) dwuchlorowodorku DZ+ZN^-dwumetylo-N^-bis-f l-/3',4'5' - trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwua- miny. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie krystaliczny proszek o temperaturze topnienia 81-83°C (zawartosc H2O = 1,25%), /a/^ = +7°. Wykaz wlasnosci fizycznych soli L/+/N,N'-dwumetylo-N,N'-bis-[l- -/3,,4',5'-trójmetoksybenzoiloksy/-butylo-2]-etylenodwuaminy przedstawiono w tablicy.4 87173 Tablica | Lp. 1 2 3 4 6 ¦ % ' Sól Dwuchlorowodorek Dwupikrynian Dwumaleinian Dwuszczawian Dwu-p-toluenosulfbri Dwu-5-sulfosalicylan Wzór sumaryczny Ciezar czasteczkowy C32H48N2O10*2Ha c.cz. 693,65 Tworzypól-, mono-, lub trójhydrat C32H48N2O10* •2 C6H3N307 ccz. 1078,94 C32H48N2O10# •2 C4H4O4 c.cz, 852,86 C32H48N20i0* •2C2H204 c.cz. 800,80 lian C32H48N2Oio- •2C7H9NSO2 c.cz. 965,10 C32H48N2O10- •2C7H6S c.cz. 1057,08 Temperaturatopniania Rozpuszczalnik do krystalizacji 6 6 w granicach: 83-113 w zalez¬ nosci od ilosci wody krysta- lizacyjnej bezwodny etanol 208w-210" aceton 129°-13r metanol 101°-103° aceton 171°-172° bezwodny etanol 135°-138° topi sie nieklarownie 141°-145° robi sie klarowne /a/f "I l U -IC3 /c=5,HJO/ 2/ -6,4° /c»2,5, etanol 9.5/ 3/ -5,5° /c«5, pirydyna/ | , + 4,°U /c=0,l 25, aceton/ 1/ +6,7° /c=l,H20/ 2/ +8,9° /c=2, metanol/ + 8,0° /c=l, metanol/ -2,5° /c=l, metanol/ -1,75° /c=4, metanol/ Wszystkie sole daja wyniki analiz elementarnych (C,H,N) zgodnych z podanymi wzorami sumarycznymi w granicach ±0,4%.Skrecalnosc oznaczano na polarymetrze automatycznym Polartronic I. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych estrów N,hr-dwualkilo-N,rr-bis-/l-hydroksybuty- lo-2/-etylenodwuamin i ich nietoksycznych soli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe CnH2n+l taka sama lub rózna przy n=l-4, R'=R"=R"'=OCH3 lub OC2H5 wzglednie R'=H, R"=R'"=OCH3, OC2H5 lub -O-CH2-O-; A oznacza anion kwasu chlorowcowodorowego^ siarkowego, karboksylowego lub sulfonowego, zna¬ mienny tym, ze optycznie czynna N,N'-dwualkilo-N,N'-bis-/l-hydroksybutylo-2/-etylenodwuamineestry¬ fikuje sie kwasem lub jego pochodna o ogólnym wzorze 2, w którym R\ R" i R'" maja znaczenie wyzej podane a Z oznacza grupe OH, Cl, Br, lub CnH2n + i przy n=l-4 a produkt reakcji przeprowadza sie w znany sposób w fizjologicznie przyswajalne optycznie czynne sole z kwasami nieorganicznymi, karboksylowymi lub sulfono¬ wymi.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie za pomoca zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza Cl, lub Br, stosujac 2-2,5 mola tego zwiazku na 1 mol N^-dwualkilo-N^-bis- -/l-hydroksybutylo-2/-etylenodwuaminy, przy czym reakcje prowadzi sie wobec aminy III-rzedowej takiej jak pirydyna, trójetyloamina, N-metylopiperydyna, uzytej w ilosci równowaznej do zwiazku o wzorze 2 w srodowis¬ ku inertnych rozpuszczalników o temperaturze wrzenia 60-140°C, takich jak dioksan, benzen} toluen.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie za pomoca zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe CnH2n+1 przy n=l-4 w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego, przy czym powstajacy alkohol usuwa sie ze srodowiska reakcji.87 173 CMjCHjCH- 1)1- CH2- CM2- N- CH- CH2H H CH2 Ó i «b»D"' •R R'- uzór i COZ PL