PL85510B2 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyny, to jest kwasu 3-metylo-7-acyloamino-A3 - -cefemokarboksylowego-4 lub jego estru metoda rozszerzania pierscienia estru sulfotlenktu penicyliny.Sposoby wytwarzania estru cefalosporyny przez rozszerzenie pierscienia estru sulfotlenku penicyliny sa znane. Polegaja one na tym, ze ester sulfotlenku penicyliny ogrzewa sie w srodowisku kwasnym w temperaturze okolo 100—175°C (opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 3275 626), albo ogrzewa sie w temperaturze 80-115°C w obecnosci A12C16, FeCl3, H3P04, bezwodnika kwasu octowego lub kwasu benzenosulfonowego w amidzie (holenderskie zgloszenie patentowe nr 68 06532 lub belgijski opis patentowy nr 745 845), albo ogrze¬ wa sie* w temperaturze 80-175°C w obecnosci bezwodnika kwasu tluszczowego, A12C16, BF3, HF, FeCl3, SOCI2, H3P04, lub kwasu metanosulfonowego w trzeciorzedowym sulfonamidzie (holenderskie zgloszenie patentowe nr 68 06533), albo ogrzewa sie w obecnosci zasadowej soli kwasu metanosulfonowego, p-toluenosulfonowego, polifosforowego, pirofosforowego lub podobnego (belgijski opis patentowy nr 747 118), albo ogrzewa sie w o- becnosci zasadowej soli organicznego kwasu sulfonowego lub kwasu fosforowego (japonski opublikowany opis patentowy nr 47-10394), albo ogrzewa sie w obecnosci zasadowej soli mono-O-podstawionego kwasu ortofosfo¬ rowego lub 0,0-dwu(arylo)-ortofosforowego (japonski opublikowany opis patentowy nr 47-l0395).Wszystkie te znane sposoby maja jednak powazne wady, mianowicie albo wydajnosc ich jest mala, albo trwaja od kilku do kilkunastu godzin, totez nie nadaja sie do prowadzenia systemem ciaglym.Wynalazek umozliwia wytwarzanie cefalosporyny lub jej estru w sposób prosty, metoda ciagla i z wysoka wydajnoscia, równiez na drodze rozszerzania pierscienia estru sulfotlenku penicyliny, przy czym otrzymany produkt mozna wyosobniac i oczyszczac prostymi sposobami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ester sulfotlenku penicyliny przeprowadza sie w ester cefa¬ losporyny przez ogrzewanie w obecnosci bromku fenacylu i nastepnie otrzymany produkt odestryfikowuje sie, otrzymujac cefalosporyne lub jej sól. Przebieg procesu wedlug wynalazku przedstawia schemat podany na rysun¬ ku, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie A oznacza grupe acylowa, aR oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa.2 85 510 Ester sulfotlenku penicyliny, stosowany w procesie wedlug wynalazku jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie znanymi sposobami, np. dzialajac trójjodkiem sodu na ester penicyliny (opis patentowy Stanów Zjedn.Ameryki nr 3 275 626 i belgijski opis patentowy nr 696 026), albo przez reakcje sulfotlenku penicyliny i alkoho¬ lu z fosgenem w obecnosci srodka wiazacego chlorowodór (japonski opublikowany opis patentowy iu 45-31306).Grupa acylowa A w estrze sulfotlenku penicyliny moze byc dowolna grupa acylowa, ale korzystnie powin¬ na byc trwala wwarunkach procesu rozszerzania pierscienia penicylinowego. Korzystnie grupa taka jest grupa acylowa wystepujaca w penicylinie wytwarzanej na drodze fermentacji, np. grupa fenyloacetylowa lub fenoksy- acetylowa. Mozna tez stosowac taka grupe acylowa, jaka jest pozadana w otrzymanej pochodnej cefalosporyny, np. grupe tienyloacetylowa lub a—amonofenyloacetylowa. Jezeli grupa acylowa zawiera zdolna do reakcji grupe, np. grupe aminowa, karboksylowa lub hydroksylowa, wówczas taka reaktywna grupe nalezy oczywiscie chronic, np. za pbmoca grupy tritylowej, benzyloksykarbonylowej, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowej itp.Jako grupe estrowa R w produkcie wyjsciowym stosuje sie grupe dajaca sie odszczepiac w dalszej fazie procesu. Grupa taka powinna sie dawac odszczepiac latwo, bez naruszenia reszty czasteczki cefalosporyny, zwlaszcza bez tworzenia wiazania laktamowego lub amidowego w pozycji 7 pierscienia cefemowego. Korzystnie stosuje sie grupy estrowe dajace sie latwo usuwac droga redukcji lub hydrolizy. Przykladami grup dajacych sie usuwac latwo droga hydrolizy sa takie grupy jak p-metoksybenzylowa, dwu-p-metyksyfenylometylowa, tritylo- wa, dwufenylometylowa, benzoiloksymetylowa, fenacylowa, p-bromofenacylowa, benzyhydrylowa, III-rzed. bu- tylowa lub trójmetylosililowa. Przykladami grup dajacych sie latwo usuwac przez redukcje sa grupy takie jak grupa benzylowa, o-nitrobenzylowa, 4-pirydylometylowa, 2,2,2-trójphloroetylowa, fenacylowa lub p-bromofena¬ cylowa.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku na 1 mol estru sulfotlenku penicyliny stosuje sie 0,03—0,1 mola bromku fenacylu. Ester sulfotlenku penicyliny ogrzewa sie z bromkiem fenacylu w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, który nie reaguje z estrem sulfotlenku penicyliny ani z otrzymanym estrem cefa¬ losporyny. Przykladami takich rozpuszczalników sa: sulfotlenek dwumetylu, dwumetyloformamid, formamid, dwumetyloanilina, n-butanol, glikol etylowy, eter dwumetylowy glikolu dwumetylenowego, keton metyloizobut- ylowy, keton metyloamylowy, octan butylu !ub ksylen. Korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki o mozliwie wyso¬ kiej temperaturze wrzenia, gdyz reakcje prowadzi sie w temperaturze 100-200°C, zwlaszcza 130-170°C. Czas trwania reakcji zalezy od temperatury, rodzaju rozpuszczalnika i rodzaju uzytego estru sulfotlenku penicyliny i jego stezenia, a przewaznie wynosi od kilku minut do 1 godziny, zwlaszcza 5—30 minut. Koniec procesu okresla sie metodami stosowanymi w podanych wyzej znanych sposobach.Otrzymany ester cefalosporyny wyosabnia sie z mieszaniny reakcyjnej w prosty sposób przez krystalizacje, nie stosujac skomplikowanych metod oczyszczania, niezbednych w znanych procesach syntezy pochodnych cefalosporyny. Na przyklad, mieszanine poreakcyjna wlewa sie do rozdrobnionego lodu i osad odsacza, albo mieszanine ekstrahuje sie za pomoca organicznego rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda i odparowuje rozpuszczalnik, po czym ewentualnie z otrzymanego estru cefalosporyny mozna sposobem wedlug wynalazku, przez odszczepienie grupy ochraniajacej grupe karboksylowa, wytwarzyc cefalosporyne. Odszczepianie grupy ochronnej prowadzi sie znanymi sposobami, stosowanymi w syntezie peptydów. Na przyklad, grupe 2,2,2-trójchloroetylowa, fenacylowa lub p-bromofenacylowa odszczepia sie dzialajac cynkiem i kwasem octo¬ wym, grupe benzhydrolowa lub p-nitrobenzylowa odszczepia sie droga katalitycznego uwodornienia, a grupe dwu-p-metoksyfenylometylowa, tritylowa, III-rzed. dwufenylometylowa lub III-rzed. butylowa mozna usuwac na drodze kwasnej hydrolizy. Otrzymana cefalosporyne wyosabnia sie znanymi sposobami.Przyklad I. 5 g estru fenacylowego sulfotlenku benzylopenicyliny i 0,1 g bromku fenacylu miesza sie w 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i mieszanine ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu 20 minut., po czym wlewa do okolo 300 ml wody z lodem. Wytracony produkt ekstrahuje sie 300 ml octanu etylu, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloroformu z octanem etylu, otrzymujac ester fenacylowy kwasu 3-metylo-7-fenyloacetyloamino -A3-cefemokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 194-195°C. Wydajnosc reakcji wynosi 57,0% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu - wzór C24 H22 N2 Os S Znaleziono: 63,84%C, 4,95%H i 6,00% N Obliczono: 63,99%C, 4,92%H i 6,22% N Przyklad II. 5g estru fenacylowego sulfotlenku fenpksymetylopenicyliny i0,1 g bromku fenacylu miesza sie z 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu 25 minut po czym mieszanine wlewa do 300 ml wody z lodem i po ochlodzeniu ekstrahuje 300 ml octanu etylu. Wyciag suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje. sie z mieszaniny chloroformu85510 3 z octanem etylu, otrzymujac ester fenacylowy kwasu 3-metylo-7-fenoksyacetyloamino-A3-cefemokarboksylowe- go-4 o temperaturze topnienia 171-173°C. Wydajnosc procesu wynosi 50,5% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu - wzór C2 4 H2 2N2 06 S.Znaleziono: 61,72%C, 4,84%H i 5,75% N, Obliczono: 61,80%C, 4,75%H i 6,00% N.Przyklad III. 5 g estru fenacylowego sulfotlenku 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazolilopenicyliny i 0,1 g bromku fenacylu miesza sie w 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i mieszanine ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu 25 minut, po czym wlewa do 300 ml wody z lodem i po ochlodzeniu ekstrahuje 300 ml octanu etylu. Wyciag suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny eteru naftowego z chloroformem, otrzymujac ester fenacylowy kwasu 3-metylo-7-(5'-metylo-3'-fenyloizOr! ksazolo-4'-karboksyamino)-A3-cefemokarboksylowego-4 w postaci proszku o barwie bialej, topniejacego w tempe¬ raturze 158—163°C. Wydajnosc reakcji wynosi 52,4% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu — wzór C2 7 H2 3 N3 06S. v Znaleziono:' 62,89%C, 4,44%H i 7,91% N, Obliczono: 62,67% C, 4,48%H i 8,12% N.Przyklad IV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, lecz stosujac zamiast estru fenacylowego sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny równowazna ilosc estru fenocylowego sulfotlenku tio- fen-2-oksymetylopenicyliny otrzymuje sie ester fenacylowy kwasu 3-metylo-7-(tiofen-2'-oksyacetyloamino)-A3- cefemokarboksylowego-4. Wydajnosc produktu wynosi 45,5% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu — wzór C2 2H2 0 N2 06 S2.Znaleziono: 50,60% C, 4,25%H i 5,78% N, Obliczono: 50,85%C, 4,27%H i 5,93%N, Przyklad V. 5 g estru fenacylowego sulfotlenku D-a-N-benzyloksy karbonyloaminobenzylopenicyliny i 0,1 g bromku fenacylu miesza sie z 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu 25 minut, po czym wlewa do wody z lodem, chlodzi i ekstrahuje octanem etylu. Wyciag odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ester fenacylowy kwasu 3-metylQ-7-(D-ceN-benzyloksykarbonyloami -t. hófenyloacetyloamino)-A3-cefemokarbóksylowego-4 w postaci proszku o barwie bialej, topniejacego w tempera - turze 171- 174°C. Wydajnosc produktu wynosi 43,2% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu - wzór C3 3 H2 9N3 07 S.Znaleziono: 64,40% C, 4,84%H i 7,08% N, Obliczono: 64,80% C, 4,78%H i 6,87% N,.P r z y k lad VI. 5 g estru fenacylowego sulfotlenku benzylopenicyliny i 0,1 g bromku fenacylu miesza sie w 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i mieszanine ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu 20 minut, po czym wlewa do 300 ml wody z lodem i po ochlodzeniu ekstrahuje 300 ml octanu etylu. Wyciag suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu, dodaje 12 g sproszkowanego cynku i miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz zakwasza kwasem solnym do wartosci pH 2 i ekstrahuje 130 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu plucze sie 3 porcjami po 100 ml wody i ekstrahuje najpierw 70 ml i nastepnie 30 ml nasyconego roztworu wodnego wodorosiarczanu sodowego. Wodna faze zakwasza sie kwasem solnym do wartosci pH 2 po czym ekstrahuje 120 ml octanu etylowego, wyciag plucze woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac kwas 3-metylo-7-fenyloacetylo-amino-A3-cefemokarboksylowego-4 o temperatu¬ rze topnienia 185-186°C. Wydajnosc procesu wynosi 44,8% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu — wzór C! 6 H! 6 N2 04 S.Znaleziono: 56,86% C, 4,58%H i 8,20% N, Obliczono: 65,47% C, 4,74%H i 8,23% N.Przyklad VII. 5 g estru fenacylowego sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny i 0,1 g bromku fenacylu miesza sie 50 ml sulfotlenku dwumetylu i ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu 25 minut, po czym wlewa do 300 ml wody z lodem i po ochlodzeniu ekstrahuje 300 ml octanu etylu, wyciag suszy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie dalszej przeróbce w sposób opisany w przykladzie VI, w celu od- szczepienia grupy fenacylowej. Otrzymuje sie kwas 3-metylo-7-fenoksyacetyloamino-A3-cefemokarboksylowy-4 o temperaturze topnienia 199-200°C. Wydajnosc procesu wynosi 45,3% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu - wzór C^ 6Hi6N205S: : Znaleziono: 54,43%C, • 4,65%H i 7,69% N, Obliczono: 53,93% C, 4,53%H i 7,86% N.4 85 510 Przyklad VIII. 5 g estru benzhydrylowego Sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny i 0,1 g bromku fena- cylu miesza sie 250 ml sulfotlenku dwumetylu i mieszanine ogrzewa w ciagu 25 minut w temperaturze 140°C,*po czym wlewa do 300 ml wody z lodem i po ochlodzeniu ekstrahuje octanem etylu. Wyciag suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 120 ml dioksanu z dodatkiem malej ilosci bezwodnego chlorowodoru i uwodornia w temperaturze pokojowej wciagu 20 godzin w obecnosci 3,6 g 10% palladu na weglu. Nastepnie odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc mie¬ sza sie z woda i octanem etylu, warstwe dolna zobojetnia 1 n roztworem NaOH do wartosci pH 7, ekstrahuje octanem etylu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie, otrzymujac kwas 3-metylo-7-fenc*syacetyloamino-A3H»femekarboksylowy-4 o temperaturze topnienia 198-200°C. Wydajnosc procesu wynosi 40,0% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. 5g estru fenacylowego Ioc-(N-benzyloksykarbonyloamino)-benzylopenicyliny i0,1 g bromku fenacylu miesza sie w 50 ml sulfotlenku dwumetylu i mieszanine ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu minftt, po czym wlewa do 300 ml wody z lodem i po ochlodzeniu ekstrahuje octanem etylu. Wyciag suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml kwasu octowego, dodaje 12 g sproszkowanego cynku i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Nastepnie odsacza sie katalizator, do przesaczu dodaje 150 ml octanu etylu, przemywa kilkakrotnie woda w celu usuniecia kwasu octowego, po czym suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml uwodnionego metanolu i uwodornia w temperatu¬ rze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 1 godziny, w obecnosci 2 g 30% palladu na weglu.Nastepnie odsacza sie katalizator, przemywa osad woda, przesacz i przepluczyny steza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, zakwasza koncentrat kwasem trójfluorooctowym do wartosci pH 1 i ekstrahuje ketonem metyloizobutylo- wym. Wyciag suszy sie i odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, dodajac nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego az do uzyskania wartosci pH 4,5 i odsacza otrzymany osad. Osad ten przemywa sie uwodnio¬ nym metanolem i suszy , otrzymujac kwas 3-metylo-7-(Ia-animofenyloacetyloamino)-A3-cefemokarboksylowe- go-4 w postaci proszku o barwie bialej, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 168- 172°C.Analiza produktu - wzór Ct 6 Ht 7 N3 Ó4 S.Obliczono: 54,98% C, 5,15%H i 12,34% N, Znaleziono: 55,32%C, 4,93%H i 12,10% N.Przyklad X. 36 litrów sulfotlenku dwumetylu w naczyniu trójszyjnym o pojemnosci 50 litrów ogrzewa sie do temperatury 140°C, dodaje 4 kg estru fenacylowego sulfotlenku penicyliny G oraz 80 g bromku fenacylu i miesza. Po uplywie 12 minut mieszanine wlewa sie do zmiesza 70 kg lodu, 120 litrów wody i 60 litrów chloroformu i,po wymieszaniu oddziela roztwór chloroformowy i przemywa go 3 porcjami wody, po czym steza az do pojawienia sie krysztalów, a nastepnie pozostawia do ochlodzenia. Otrzymany osad odsacza sie, lug macierzysty steza i odsacza otrzymany krystaliczny produkt, przemywa woda z octanem etylu i laczy z glówna partia produktu. Otrzymuje sie 2,7 kg (70% wydajnosci teoretycznej) estru fenacylowego kwasu 3-metylo-7-feny»-.. • loacetyloamino-A3-cefemokarboksylowego-4. PL

Claims (2)

1. Zastrzezeniapatentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 3-metylo-7-acyloamino-A3-cefemokarboksylowego-4 lub jego estru, zpamienny tym, ze ester sulfotlenku penicyliny ogrzewa sie w obecnosci bromku fenacylu w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1 mol estru sulfotlenku penicyliny ogrzewa sie z 0,03-0,1 mola bromku fenacylu w temperaturze 100-200°C, korzystnie w temperaturze 130-170°C, w ciagu 5-30 minut.85 510 A-NH 0 # 0 ii s -N—L CH3 :CH3 C00R A-NH O ¦s f -KL <* CH, COOR A-iNH T O ¦? CH, COOH Schemat PL