PL85281B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób powlekania rozdrobnionych czastek penicylin w celu nadania preparatom penicylinowym podawanym doustnie przyjemnego smaku, z jednoczesnym zachowaniem ich iszybkiej afosorpcji do krwi równej tej jaka po¬ siadaja preparaty niepowleczone.

Rozmaite penicyliny stosuje sie z duzym powa¬ dzeniem do leczenia zakazen bakteryjnych w or¬ ganizmach ludzkich. Niektóre z nich jednak, a zwlaszcza penicyliny z serii izoksazolilowej, na przyklad oksacylina, kloksacylina, dwukloksacyli- na i fluksoksacylina oraz nafcylina i w pewnym stopniu ampicylina i hetacylina, maja wyjatkowo gorzki smak. Dotychczas dla pokrycia gorzkiego smaku preparatów penicylinowych podawanych doustnie formowano z nich tabletki, granulki itp, które powlekano nastepnie róznymi substancjami.

Jednakze antybiotyk powleczony znanym sposo¬ bem rozpuszcza sie w przewodzie zoladkowo-jeli¬ towym znacznie pózniej niz antybiotyk niepowle- czony, wykazujac tym samym opóznione dzialanie.

W przypadku leczenia zakazen bakteryjnych poza¬ dane jest natomiast osiagniecie mozliwie jak naj¬ szybciej odpowiednio wysokiego poziomu penicyli¬ ny we krwi.

W wielu przypadkach pozadane byloby podawa¬ nie preparatów w postaci plynnej jako syropów, elilrsirów czy zawiesin. Zwlaszcza w pediatrii ma to istotne znaczenie, gdzie male dzieci nie moga lub odmawiaja polykania tabletek. Jednakze dodanie 2 do preparatów plynnych podawanych doustnie na¬ wet znacznych ilosci srodków aromatyzujacych i slodzacych nie usuwa gorzkiego smaku penicy¬ liny.

Problem ten rozwiazuje powlekanie czastek pe¬ nicyliny sposobem wedlug wynalazku i wytwarza¬ nie z powleczonej penicyliny preparatów doustnych zarówno stalych, jak i plynnych.

Preparaty, zawierajace penicyliny, powleczone sposobem wedlug wynalazku, nadaja sie do do¬ ustnego stosowania w przypadkach zakazen bakte¬ ryjnych u ludzi, przy czym sa one przyjemne w smaku, a zawarta w nich penicylina jest absorbo¬ wana z przewodu zoladkowo-jelitowego z ta sama- predkoscia, z jaka jest absorbowana penicylina niepowleczona zadna powloka. Ta ostatnia wlasci- ¦? wosc jest zupelnie nieoczekiwana wobec opinii wy¬ razonej w róznych opisach patentowych, na przy¬ klad w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2805977, czy opisie patentowym .RFN nr 1093050, * ze powlekanie leków podobnymi sub¬ stancjami powoduje opóznione dzialanie skladnika aktywnego.

Sposób wedlug wynalazku dotyczy powlekania penicylin takich, jak oksacylina, kloksacylina, dwu- kloksacylina, flukloksacylina, nafcylina, ampicyli¬ na, hetacylina i mieszanin tych antybiotyków.

W niniejisizym opisie, terminy oksacylina, to jest 3-fenylo-5-metylo-4-izoksaloliiopenicylina, kloksa¬ cylina czyli 3-/3-chlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazo- 85 98185 3 Ulopenicylina, dwukloksacylina, czyli 3-/2,6-dwu- chiorofenylo/-5-metylo-4-izoksalolilopeinicylina i fiu- kloksacylina, to jest 3-/2-chloro-6-fluorofenylo/-5- -metylo-4-izoksazolilopenicylina, obejmuja wolne kwasy, a takze nietoksyczne farmaceutycznie do¬ puszczalne sole kationowe oraz bezwodniki i wo- dzdany tych penicylin. Preparaty te i ich wlasci¬ wosci zostaly opisane m.in. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2996501, 3239507 i 3317389.

Stosowany w niniejszym opisie termin nafcylina, czyli 2-etoksy-l-naftylopenicylina, obejmuje wolny kwas oraz nietoksyczne, farmaceutycznie dopusz¬ czalne .sole kationowe tej penicyliny, a takze jej ap^^jiikl i wodziany. Wytwarzanie i wlasciwosci rleparatu zostaly opisane m.in. w opisie patento- wm Stanów Zjed,nqczonych Ameryki nr 3157639.

|A*HM^!m*a je^t rodzajowa nazwa D-/-/-a-amino- b|d8Sfppepicyli-ny? •¦Nefewa ta obejmuje w niniejszym opisie wolny kwas, czyli postac amfoteryczna, oraz anionowe sole na przyklad z kwasem solnym i ka¬ tionowe sole z zasadami takimi jak wodorotlenek sodowy, a takze bezwodniki i wodziany tej peni¬ cyliny. Wytwarzanie antybiotyku i jego wlasci¬ wosci opisano m.in. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2985648, 3140282, 3144445, 3157640 i 3180962.

Hetacylina jest nazwa kwasu 6-/2,2-dwumetylo- -5-okso-4-fenylo-l-imidazolidynylo/-penicylanowe- go o wzorze podanym na zalaczonym rysunku. Na¬ zwa ta obejmuje wolny kwas oraz jego farmaceu- +ycznie dopuszczalne sole kationowe, a takze anio¬ nowe sole addycyjne, jak równiez bezwodniki i wo¬ dziany. Wytwarzanie preparatu i jego wlasciwosci podano w belgijskim opisie patentowym nr 642851 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3198804.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze roz¬ drobnione czastki penicyliny zawiesza sie w roz¬ tworze etylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczal¬ nego wosku w lotnym organicznym rozpuszczalni¬ ku obojetnym, a nastepnie suszy sie rozpryskowo te zawiesine i wyosabnia otrzymane powleczone czastki penicyliny.

Termin „czastki rozdrobnione" oznacza tu czastki o wielkosci nie przekraczajacej 30 mikronów. Za¬ wiesine przygotowuje sie, stosujac od 7 czesci wa¬ gowych substancji powlekajacej na 1 czesc wago¬ wa penicyliny do okolo 9 czesci wagowych peni¬ cyliny na 1 czesc wagowa substancji powlekajacej.

Korzystnie, powleczone czastki penicyliny zawie¬ raja okolo 1—3 czesci wagowych substancji powle¬ kajacej na 1 czesc wagowa penicyliny, -najkorzyst¬ niej 3 czesci wagowe. Substancja powlekajaca za¬ wiera korzystnie okolo 1—3 czesci wagowych wosku lub mieszaniny wosków na 1 czesc wagowa etyloce- lulojzy. Powleczone cizaistki penicyliny powinny miec wielkosc nie wieksza niz 40 meten wedlug amery¬ kanskiej skali sitowej, przy czym korzystne sa czastki o wielkosci nie pmzewyzsizajacej liczby si¬ towej 150 mesih.

)Odpowiednim woskiem do powlekania penicyliny w mieszaninie z etyloceluloza jest farmaceutycznie dopuszczalny, nierozpuszczalny w wodzie wosk taki, jak parafina, ozokeryt, cerezyna, wosk Utah, wosk 281 4 montana, wosk karnauba, wosk japonski, wosk mirtowy, wosk lniany, wosk candelilla, wosk z trzciny cukrowej, wosk spermacetynowy, wosk pszczeli, wosk chinski, wosk szelakowy, wosk racz- nikowy i tym podobne. Stosuje sie jeden rodzaj lub mieszanine róznych wosków, przy czym ko¬ rzystnie stosuje sie wosk spermacetynowy lub mie¬ szanine wosku spermacetynowego z woskiem racz- nikowym.

Poza koniecznymi dla uzyskania zadanych wlas¬ ciwosci skladnikami powloki penicylinowej, czyli poza etyloceluloza i woskiem, powloka ta moze zawierac równiez inne substancje, na przyklad uwodorniony olej arachidowy, alkohol cetylowy, uwodorniony olej roslinny i tym podobne.

Szczególnie korzystnymi polaczeniami substancji powlekajacych sa: etyloceluloza —- wosk pszczeli — wosk racznikowy — alkohol cetylowy lub etylo¬ celuloza — wosk racznikowy— uwodorniony olej arachidowy, etyloceluloza — parafina albo etylo¬ celuloza — wosk spermacetynowy — wosk racz¬ nikowy — parafina.

Suszenie zawiesiny prowadzi sie przez wtryski¬ wanie jej do ogrzanego, niereaktywnego srodowi- ska gazowego w celu usuniecia rozpuszczalnika. Za¬ wiesina styka sie z gazowym srodowiskiem w po¬ staci drobniutkich kropelek.

Podczas suszenia rozpryskowego rozpuszczalnik zostaje odparowany i usuniety. Rozpuszczalnik ten powinien byc zatem substancja lotna i niereaktyw- na w stosunku do substancji powlekajacej i do pe¬ nicyliny. Inne wlasciwosci rozpuszczalnika nie sa scisle ograniczone. Odpowiednimi rozpuszczalnika¬ mi sa chlorek metylenu, chloroform, cykloheksan, czterochlorek wegla, keton metylowoetylowy i ace¬ ton, przy czym korzystnie stosuje sie chlorek me¬ tylenu.

Temperatura srodowiska gazowego, do którego wtryskuje sie zawiesine penicyliny i substancje 40 powlekajaca, nie jest scisle ograniczona. Winna ona byc dostatecznie wysoka dla usuniecia zasadniczo calej ilosci rozpuszczalnika, lecz nizsza od tempe¬ ratury rozkladu penicyliny. Górna i dolna granica temperatury zalezy oczywiscie od takich zmien- 45 nych, jak predkosc wtryskiwania zawiesiny i czas jej pozostawania w ogrzanej strefie. Tak wiec, przy nizszych predkosciach i dluzszej retencji w strefie ogrzanej, dla usuniecia zasadniczo calego rozpusz¬ czalnika wystarczy niska temperatura, natomiast 50 przy wyzszych predkosciach wtryskiwania i krót¬ szym okresie pozostawania zawiesiny w strefie ogrzanej, trzeba zastosowac wyzsza temperature srodowiska. Stwierdzono, ze proces prowadzi sie dogodnie w temperaturze 115°—125°C, korzystnie 55 w temperaturze okolo 120°C.

Korzystnym preparatem przeznaczonym do sto¬ sowania doustnego jest dwukloksacylina, powle¬ czona etyloceluloza i woskiem spermacetynowym.

Preparat ten wytwarza sie przez rozpryskiwanie 60 zawiesiny zawierajacej dwukloksacyline, etyloce¬ luloze, wosk spermacetynowy i chlorek metylenu w powietrzu o temperaturze okolo 120°C. Korzyst- . nie stosuje sie jedna czesc wagowa etylocelulozy i dwie czesci wagowe wosku spermacetynowego na 65 jedna czesc wagowa dwukloksacyliny sodowej.85 281 Chlorek metylenu, jako rozpuszczalnik, stosuje sie korzystnie w ilosci 7,5—15 litrów na 1 kg dwuklo- ksacyliny, etylocelulozy i wosku spermacetynowego.

Predkosc rozprysku zawiesiny dobiera sie tak, by uzyskac zadane odparowywanie chlorku metylenu.

Z powleczonych sposobem wedlug wynalazku an¬ tybiotyków przygotowuje sie preparaty w postaci stalej lub plynnej, na przyklad w postaci tabletek, kapsulek, proszków, pigulek, granulek, syropów, eliksirów i zawiesin. Preparaty przygotowane z cza¬ stek penicylin, pokrytych sposobem wedlug wy¬ nalazku ulegaja bardzo szybkiemu rozpuszczeniu i absorpcji, dajac wysokie poziomy antybiotyku we krwi. W przeprowadzonych próbach porównano po¬ ziom we krwi przy doustnym przyjmowaniu za¬ wiesin, zawierajacych powleczona dwukloksacyline, przygotowana tak, jak podano w ponizszych przy¬ kladach, z poziomem otrzymanym przez doustne przyjmowanie podobnych zawiesin, lecz zawieraja¬ cych niepówleczona dwukloksacyline.

Badaniu poddano 12 pacjentów, którym podawa¬ no doustnie 5 ml kazdej zawiesiny i po uplywie 1/2, 1, 2, 3 i 4 godzin od przyjecia leku mierzono poziom antybiotyku we krwi.

Wyniki podano w tablicach I i II.

Etyloceluloza (lepkosc 100 cp) 250,0 g Wosk spermacetynowy 500,0 g Chlorek metylenu 15,0 litrów Wosk spermacetynowy rozpuszcza sie w okolo 8 litrach chlorku metylenu, umieszczonego w 20-li- trowym pojemniku ze szkla lub stali nierdzewnej, stosujac mieszadlo. Ogrzewanie nie jest potrzebne.

Do otrzymanego roztworu dodaje sie, mieszajac, male porcje etylocelulozy, przy czym mieszanie kontynuuje sie, az do otrzymania czystego i sto¬ sunkowo lepkiego roztworu. Nastepnie, kontynuujac mieszanie, wprowadza sie dwukloksacyline sodo¬ wa, otrzymujac mleczno-biala zawiesine, która w celu usuniecia ewentualnych zanieczyszczen prze¬ cedza sie przez trzy warstwy tkaniny filtracyjnej.

W dalszym ciagu mieszajac, wprowadza sie pozo¬ stale 7 litrów chlorku metylenu, doprowadzajac do calkowitego zdyspergowania dwukloksacyliny so¬ dowej w roztworze, w którym nie powinny wyste¬ powac zadne grudki lub zlepki. Laboratoryjna su¬ szarke rozpryskowa Nerco-Nitra przygotowuje sie, jak nastepuje, przy czym przed uruchomieniem na¬ lezy zmontowac wszystkie elementy z wyjatkiem rozpylacza.

Tablica I Zawiesina Kontrolna Z przykladu VII Przecietny poziom we krwi w mg/ml u 12 pacjentów po uplywie godzin 1/2 2,42 3,72 1 3,33 3,04 2 2,15 2,82 3 1,05 1,57 4 0,45 0,82 Tablica II Zawiesina Kontrolna Z prz>kladu VIII Z przedzialu IX Z przykladu X Przecietny poziom we krwi w mg/ml u 12 pacjentów po uplywie godzin 1/2 | 1 |.2 ) 3 3,28 2,84 2,88 2,47 3,71 3,53 3,75 3,74 2,23 3,11 2,50 2,63 0,95 1,99 1,23 1,41 ¦ 4 0,45 0,98 0,71 0,83 Dla celów kontrolnych wytworzono zawiesine porównawcza metoda, opisana w przykladzie VII z tym, ze zamiast powleczonej zastosowano niepó¬ wleczona dwukloksacyline.

Z tablic wynika, ze zawiesiny, zawierajace po¬ wleczona dwukloksacyline, daja podobne poziomy, co zawiesiny, zawierajace dwukloksacyline nie¬ pówleczona. W analogiczny sposób, jak penicyliny, mozna powlekac inne antybiotyki, zwlaszcza tetra- cykline w dowolnej jej postaci.

Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad I. Natryskowe powlekanie dwu¬ kloksacyliny sodowej mieszanina etylocelulozy i wosku spermacetynowego.

Ilosc na 1000 g Rozdrobniona dwukloksacylina sodowa 250,0 g a) Nastawia sie grzejnik elektryczny na znak 2 lub 3, az termometr powietrza wlotowego wskaze temperature okolo 130°C. b) Po osiagnieciu równowagi termometr na wlo¬ cie powietrza wskazuje temperature 115°C— 120°C, a termometr powietrza wylotowego — — 50°—55°C. c) Nastepnie instaluje sie rozpylacz turbinowy w odpowiedniej pozycji na uszczelce teflono¬ wej i wprowadza sie sprezone powietrze, az manometr rozpylacza wskaze 6 kg/cm2. W tym momencie wystepuje maksymalne cisnienie sprezonego powietrza (40—45 kg), a turbina obraca sie z predkoscia 40.000 obrotów/minute.

Przed wprowadzeniem cieczy nalezy odczekac minut, potrzebnych do osiagniecia stanu równowagi w komorze. d) Rozpoczyna sie wprowadzanie cieczy do tur*85 281 $ biny z 2-litrowego rozdzielacza, polaczonego z ta turbina krótka rurka teflonowa, z pred¬ koscia 60—30 ml na minute. e) Proces reguluje sie tak, by utrzymac stale na¬ stepujace warunki: temperatura powietrza wlotowego — 115°—120°C temperatura powietrza wylotowego — 60°— 70°C f) Po zatrzymaniu rozpylacza, nastawia sie grzej¬ nik na M (wentylator wyciagowy) i pozostawia " sie go w tej pozycji w ciagu 5 minut. g) Przy pomocy podnosnika hydraulicznego pod¬ nosi sie pokrywe i zbiera produkt ze scianek. h) Produkt nie powinien przylegac do scianek komory pod wplywem innym, niz dzialanie sil elektrostatycznych. i) Otrzymany produkt suszy sie przez noc w su¬ szarce prózniowej w temperaturze pokojowej.

Pozostalosc chlorku metylenu wynosi mniej niz 0,5%. j) Swobodnie przesypujaca sie powleczona dwu- kloksacyline sodowa przesiewa sie przez sito o liczbie 40 mesh i zbiera sie produkt.

Przyklad II. Rozpryskowe powlekanie dwu- kloksacyliny sodowej mieszanina etylocelulozy, wo¬ sku spermacetynowego i wosku rycynowego.

Rozdrobniona dwukloksacylina sodowa Etyloceluloza (lepkosc 100 cp) Wosk spermacetynowy Wosk rycynowy o temperaturze top¬ nienia 85°C Chlorek metylenu Uwaga: Nalezy otrzymywac preparat w tempe¬ raturze 20°—25°C, aby zapobiec wytra¬ caniu sie wosków z roztworu.

W naczyniu ze stali nierdzewnej, wyposazonym w mieszadlo, rozpuszcza sie oba rodzaje wosku w chlorku metylenu, przy czym w razie potrzeby, w celu utrzymania temperatury okolo 25°C i ulat¬ wienia rozpuszczania sie wosku rycynowego, sto¬ suje sie pare wodna jako zródlo ciepla. Do otrzy¬ manego czystego roztworu dodaje sie malymi por¬ cjami etyloceluloze, kontynuujac mieszanie do mo¬ mentu otrzymania czystego, lepkiego roztworu. Do roztworu tego wprowadza sie niewielkimi porcjami dwukloksacyline sodowa, caly czas mieszajac, po czym kontynuuje sie mieszanie do momentu otrzy¬ mania mleczno-bialej zawiesiny, w której nie mo¬ ga znajdowac sie zadne brylki, czy grudki.

Otrzymany roztwór przepuszcza sie ewentualnie przez trzy warstwy tkaniny filtracyjnej w celu usuniecia zanieczyszczen, po czym wprowadza- sie mieszanine do pompo-rozpylacza Graco (model Mo- narch), laczy sie pompe ze zródlem sprezonego po¬ wietrza i wprowadza sie roztwór w cyrkulacje w ciagu co najmniej 5 minut, ustalajac recznie cis¬ nienie powietrza na okolo 27 kg. Na rozpylacz Gra¬ co nasadza sie koncówke DLN-C1150 (okolo 0,28 mm). Laboratoryjna suszarke rozpryskowa Nerco- Ilosc na 250,0 250,0 416,5 83,5 7.575 1000 g g g g g litrów 45 55 Ilosc w 250,0 250,0 100,0 300,0 100,0 7,575 1000 g g g g g g litrów -Niro zestawia sie calkowicie z wyjatkiem nape¬ dzanej powietrzem turbiny rozpylacza i ustala sie nastepujace temperatury: Powietrze wlotowe — 115° — 120°C Powietrze wylotowe — 45° — 50°C Nastepnie odslania sie otwór z boku suszarki, osa¬ dza i uruchamia sie pistolet natryskowy, który nalezy w pewnych odstepach czasu zdejmowac i oczyszczac jego koncówke. Po zebraniu produktu suszy sie go przez noc w suszarce prózniowej w temperaturze pokojowej. Pozostalosc chlorku me¬ tylenu jest mniejsza niz 0,5%. Otrzymana powle¬ czona dwukloksacyline sodowa przesiewa sie przez sito o liczbie 40 mesh i zbiera sie produkt.

Przyklad III. Rozpryskowe powlekanie dwu- kloksacyliny sodowej mieszanina etylocelulozy, wo¬ sku rycynowego, wosku pszczelego i alkoholu ce- tylowego.

Rozdrobniona dwukloksacylina sodowa Etyloceluloza (lepkosc 100 cp) Wosk rycynowy o temperaturze top¬ nienia 85°C Wosk pszczeli Alkohol cetylowy Chlorek metylenu Uwaga: Nalezy utrzymywac preparat w tempera¬ turze 20° — 25°C, aby zapobiec wytraca¬ niu sie wosków z roztworu.

W naczyniu ze stali nierdzewnej, mieszajac, roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu oba rodzaje wo¬ sku i alkohol cetylowy, przy czym w razie potrze¬ by, w celu utrzymania temperatury okolo 25°C i ulatwienia rozpuszczania sie wosku rycynowego, stosuje sie pare wodna jako zródlo ciepla. Do otrzymanego czystego roztworu dodaje sie malymi porcjami etyloceluloze, mieszajac calosc do mo- memitu otrzymania cizyisitego, lepkiego roiztworu. Do roztworu tego, mieszajac, wprowadza sie malymi porcjami dwukloksacyline sodowa i mieszanie kon¬ tynuuje sie do momentu uzyskania mleczno-bialej zawiesiny, która nie moze zawierac zadnych gru¬ dek, czy brylek.

Otrzymany roztwór przecedza sie ewentualnie przez trzy warstwy tkaniny filtracyjnej w celu usu¬ niecia zanieczyszczen, a nastepnie wprowadza sie go do pompo-rozpylacza Graco (model Monarch), laczy sie pompe ze zródlem sprezonego powietrza i poddaje sie roztwór cyrkulacji w ciagu co naj¬ mniej 5 minut, ustalajac recznie cisnienie powie¬ trza na okolo 27 kg. Na pistolet natryskowy Graco nasadza sie koncówke DLN-C1150 (okolo 0,28 mm).

Laboratoryjna suszarke Nerco-Niro zestawia sie kompletnie z wyjatkiem napedzanej powietrzem turbiny rozpylacza i ustala sie nastepujace tempe¬ ratury: powietrze wlotowe — 115° — 120°C powietrze wylotowe — 45° — 50°C Po odkryciu otworu z boku suszarki, osadza sie pistolet natryskowy i uruchamia sie go, przy czym co pewien czas nalezy sprawdzac, czy koncówka nie zatyka sie i ewentualnie przeczyscic ja. Po ze-9 85 281 braniu produktu suszy sie go w suszarce próznio¬ wej w temperaturze pokojowej przez noc. Pozo¬ stalosc chlorku metylenu jest mniejsza niz 0,5°/o.

Powleczona dwukloksacyline sodowa przesiewa sie przez sito o liczbie 40 mesh i zbiera sie produkt.

Przyklad IV. Rozpryskowe powlekanie dwu- kloksacyliny sodowej mieszanina etylocelulozy, wo¬ sku rycynowego, uwodornionego oleju arachidowe¬ go, uwodornionego oleju roslinnego i oleju seza¬ mowego.

Ilosc w 1000 g Rozdrobniona dwukloksacylina sodowa 250,0 g Etyloceluloza (lepkosc 100 cp) 250,0 g Uwodorniony olej arachidowy 163,0 g Uwodorniony olej roslinny 163,0 g Wosk rycynowy o temperaturze top¬ nienia 85°C 111,0 g Olej sezamowy (Farmakopea USA) 63,0 g Chlorek metylenu 7,575 litrów Uwaga: Preparat nalezy utrzymywac w temperatu¬ rze 20° — 25°C w celu zapobiezenia wy¬ tracaniu isie woisków z roztworu.

W temperaturze pokojowej rozpuszcza sie w chlorku metylenu etyloceluloze, wosk rycynowy, uwodorniony olej arachidowy, uwodorniony olej roslinny i olej sezamowy, ;po czym wprowadza sie rozdrobniona dwukloksacyline sodowa. Miesza sie calosc do uzyskania jednorodnej mieszaniny i prze¬ cedza przez trzy warstwy tkaniny filtracyjnej w celu usuniecia ewentualnych zanieczyszczen.

W aparacie-' opisanym w przykladzie III suszy sie mieszanine rozpryskowo, przy temperaturze wlotu 115°—120°C i temperaturze wylotu powietrza 45°—50°C.

Po wysuszeniu przez noc w suszarce prózniowej w temperaturze pokojowej, przesiewa sie substan¬ cje przez sito o liczbie 40 mesh i zbiera sde pro¬ dukt.

Przyklad V. Rozpryskowe powlekanie dwu- kloksacyliny sodowej mieszanina etylocelulozy, wo¬ sku spermacetynowego i wosku rycynowego.

Ilosc w 1000 g Rozdrobniona dwukloksacylina sodowa 250,0 g Etyloceluloza (lepkosc 100 cp) 250,0 g Wosk spermacetynowy 333,0 g Wosk rycynowy o temperaturze top¬ nienia 85° C 167,0 g Chlorek metylenu 15,0 litrów Uwaga: Preparat nalezy wytwarzac i utrzymywac w temperaturze 20°—25°C, w celu ulat¬ wienia rozpuszczania sie wosku rycynowe¬ go. Nizsza temperatura prowadzi do nie¬ uniknionego wytracania sie wosku. Jako zródlo ciepla zaleca sie stosowanie pary wodnej.

W temperaturze pokojowej rozpuszcza sie w chlorku metylenu etyloceluloze i oba rodzaje wo¬ sku, po czym wprowadza sie i dysperguje rozdrob¬ niona dwukloksacyline sodowa. Mieszanie konty¬ nuuje sie do momentu uzyskania jednorodnej mie¬ szaniny, która nastepnie przecedza sie przez trzy warstwy tkaniny filtracyjnej w celu usuniecia ewentualnych zanieczyszczen. Stosujac aparat z przykladu I, suszy sie produkt rozpryskowo, przy temperaturze wlotu powietrza 1160—120°C i tetmpe- raturze wylotu 60°—70°'C. Nastepnie suszy sie pro¬ dukt przez noc w suszarce prózniowej w tempe¬ raturze pokojowej.

Przyklad VI. Rozpryskowe powlekanie trój- wodzianu ampicyliny mieszanina etylocelulozy, wo- sku spermacetynowego i wosku rycynowego.

Ilosc w 1000 g Rozdrobniony trójwodzian ampicyliny 900,0 g Etyloceluloza (lepkosc 100 cp) 33,3 g Wosk spermacetynowy 44,5 g Wosk rycynowy o temperaturze top¬ nienia 85°C 22,2 g Chlorek metylenu 9,0 litrów Etyloceluloze i oba rodzaje wosku rozpuszcza sie w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza sie i dysperguje rozdrobnio¬ ny trójwodzian ampicyliny. Mieszanie kontynuuje sie do momentu uzyskania jednorodnej mieszaniny, która nastepnie przecedza sie, przez trzy warstwy tkaniny filtracyjnej w celu usuniecia ewentualnych zanieczyszczen. Postepujac, jak w przykladzie V, i stosujac taki sam aparat, suszy sie produkt roz¬ pryskowo, przy temperaturze wlotu 125°—135° C, i temperaturze wylotu 50°—70°C, po czym otrzyma- . ny powleczony trójwodzian ampicyliny rozsypuje sie na tacach i suszy przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie przesiewa sie przez sito o liczbie 40 mesh i zbiera sie produkt.

Z czastek penicylin, powleczonych sposobem we- dlug wynalazku, mozna wytwarzac preparaty w róznych formach. Mozna wytwarzac preparaty w postaci prasowanych pastylek, kapsulek, granulek, tabletek, gumy do zucia, eliksirów, syropów, za¬ wiesin itp. Do wytwarzania preparatów stosuje sie 40 rózne nosniki takie, jak zelatyna, cukry, pochodne celulozy, na przyklad karboksymetyloceluloza so¬ dowa, talk, stearynian magnezowy, oleje roslinne takie, jak olej arachidowy, ciekla parafina, glice¬ ryna, sorbit, etanol, agar i woda. Korzystnie pre- 45 parat przygotowuje sie w postaci wodnej zawiesi¬ ny, zawierajacy kaolin, lub koloidalny krzemian magnezowo-glinowy w celu zapobiezenia plywaniu powleczonych czastek antybiotyku w wodnym nos¬ niku farmaceutycznym. Poza tym preparaty moga 50 zawierac odpowiednie srodki konserwujace, bar¬ wiace i aromatyzujace.

Uzyte powyzej okreslenie „wodny nosnik far- macetyczny" oznacza sama wode lub wode, za¬ wierajaca inne substancje, zwykle dodawane w ce- 55 lu nadania odpowiedniego wygladu preparatom do podawania doustnego, na przyklad srodki slodzace takie, jak sacharyna sodowa, sacharoza lub sorbit, barwniki, srodki aromatyzujace i konserwujace takie, jak paraben metylowy lub propylowy i ben- 60 zoesan sodowy, natomiast jako wspomniany kolo¬ idalny krzemian magnezowo-glinowy stosuje sie zazwyczaj koloidalny, nieorganiczny kompleks pod nazwa Veegum, produkowany przez firme Vander- bilt Co., Inc. i posiadajacy nastepujacy przecietny 65 sklad chemiczny wyrazony w tlenkach:85 281 li dwutlenek krzemu tlenek magnezowy tlenek glinowy dwutlenek tytanu tlenek zelazowy tlenek wapniowy tlenek sodowy tlenek potasowy dwutlenek wegla woda 12 Antybakteryjne preparaty, zawierajace powle¬ czona penicyline w postaci zawiesiny do stosowa¬ nia doustnego, zawieraja farmaceutyczny nosnik wodny oraz powleczone czastki ampicyliny, hetacy- liny, nafcyliny, oksacyliny, kloksacyliny, dwuklok- sacyliny, flukloksacyliny lub mieszaniny tych pe¬ nicylin, przy czym maksymalna wielkosc powleczo¬ nych czastek wynosi okolo 40 mesh, a ich gestosc jest mniejsza od gestosci nosnika. Poza tym, pre-* parat zawiera odpowiednia ilosc kaolinu, koloidal¬ nego krzemianu magnezowo-glinowego lub miesza¬ niny tych substancji, w celu zapobiezenia unosze¬ nia sie powleczonych czastek penicyliny na po¬ wierzchni nosnika.

Korzystna zawiesina do stosowania doustnego za¬ wiera farmaceutyczny nosnik wodny, w sklad .któ¬ rego wchodzi woda, guma tragakantowa, chlorek sodowy i sacharoza, przy czym najkorzystniej od¬ powiednie ilosci wynosza: 0,25-^0,75 g gumy traga- kantowej, 0,5—2,4 g chlorku sodowego i 5—33 g sacharozy na 60 ml zawiesiny, a ilosc wody dobie¬ ra sie odpowiednio do powyzszych wielkosci.

Powleczone czastki penicyliny maja sklonnosc do plywania po powierzchni nosników farmaceuty¬ cznych. W przypadku zastosowania korzystnego wodnego nosnika farmaceutycznego w preparatach do stosowania doustnego, nie tylko eliminuje sie te sklonnosc, lecz równiez niweluje sie smak nada¬ wany preparatowi przez ewentualne wycieki peni¬ cyliny z powleczonych czastek.

Korzystnie, zawiesina do stosowania doustnego zawiera 50—125 mg, a najkorzystniej 60—70 mg aktywnej penicyliny w 5 ml.

Przygotowujac zawiesine do stosowania doustne¬ go, do zawiesiny powleczonych czastek penicyliny w wodnym nosniku farmaceutycznym dodaje sie kaolin, koloidalny krzemian magnezowo-glinowy lub mieszanine tych sulbstancji. Domieszke te wpro¬ wadza sie do zawiesiny, mieszajac, do chwili do¬ kladnego zdyispeirgowania w nosniku powleczonych czastek penicyliny, które nastepnie pozostaja w stanie zdysjpergowanym po przerwaniu mieszania.

Ilosc domieszki waha isie w zaleznosci od ilosci, wielkosci oraz gestosci powleczonych czastek pe- ttiicyliny, a takze od gestosci nosnika. W przypad¬ ku zawieisiny, której 5 ml zawiera 50—125 mg ak¬ tywnej penicyliny, stosuje sie korzystnie okolo 1— 3 czesci kaolinu lub okolo 2—<5 czesci koloidalnego krzemianu magnezowo-glinowego na jedna czesc powleczonej penicyliny. Zwykle na 60 ml zawie¬ siny stosuje sie okolo 3—7 kaolinu lub 6—8 g ko¬ loidalnego krzemianu magnezowo-glinowego, przy czym potrzebna ilosc uistaila sie latwo jak opisano wyze). 61,l°/o Na ogól, wode eliminuje sie z zawiesia, az do 13,7% momentu jej stosowania u pacjenta. Zaleta takich 9,3% suchych preparatów jest ich duza trwalosc. Po 0,1% rozrobieniu woda, preparaty takie mozna przecho- 0,9% 5 wywac przez kilka dni bez znaczniejszej straty 2,7% mocy. 2,9% Znana korzystna forma preparatu do stosowania 0,3% doustnego sa pastylki do zucia. Dla wielu ludzi, 1,8% a szczególnie dla dzieci, polykanie tabletek lub 7,2% 10 kapsulek sprawia trudnosc. Pozadane jest wiec po¬ dawanie im preparatów doustnych w postaci pasty¬ lek do zucia. Ze wzgledów smakowych nie mozna jednak po prostu polaczyc srodka antybakteryjne¬ go z jakims znanym spoiwem. Pastylki do zucia o przyjemnym smaku otrzymuje sie przez zastoso¬ wanie w kazdej pastylce okolo 0,0625—0,250 g am¬ picyliny, hetacyliny, oksacyliny, kloksacyliny, dwu- kloksacyliny, okolo 0,300—0,400 mg mannitu i okolo 0,001—0,020 g glikolu polietylenowego, którego cie- zaf czasteczkowy wynosi korzystnie 6000—7500.

Pastylki do zucia, zawierajace mannit, sa omó¬ wione w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ani. nr 3145146, a takze produkowane przez Abbell La¬ boratories pod „ nazwa „Erythrocin". Pastylki, za¬ wierajace staly glikol polietylenowy, a nie zawie¬ rajace mannitu sa omówione w opisach patento¬ wych Stanów Zjedn. Am. nr 2857313 oraz nr 2540253.

Pastylki do zucia wytwarza sie, jak nastepuje: Srodek antybakteryjny i mannit oraz ewentualnie glicyne i cyklaminian sodowy, miesza sie w mie¬ szalniku. Oddzielnie miesza sie ewentualnie sacha¬ ryne sodowa i koncentraty aromatyczne, które na¬ stepnie wprowadza sie do mieszaniny podstawowej i miesza w ciagu 10 minut w mieszalniku. Na¬ stepnie proszkuje sie otrzymana mieszanine i do¬ daje sie do niej jedna trzecia stearynianu magne¬ zowego i jedna druga stalego glikolu*polietyleno¬ wego, na przyklad „Carbowax 6000", po czym mie¬ sza sie calosc w ciagu 15 minut i zbryla mieszani¬ ne. Otrzymane brylki miele sie. i przesiewa w celu^ oddzielenia granulek o liczbie sitowej 20—40 mesh.

Przesiew i granulki wieksze niz 20 mesh zbiera sie, zbryla, a nastepnie ponownie miele i przesiewa w celu wyosobnienia granulek o wielkosci 20—40 mesh. Czynnosc te powtarza sie dopóty, dopóki calkowity przesiew bedzie mniejszy od 15%. W ce¬ lu zapobiezenia zlepianiu sie mieszaniny, podczas drugiego zbrylania nalezy dodac jedna trzecia cal¬ kowitej ilosci stearynianiu magnezowego i pozosta¬ ly staly glikol polietylenowy. Po dodaniu do gra¬ nulek pozostalego stearynianiu magnezowego, mie¬ sza sie otrzymana mieszanine w mieszalniku w cia¬ gu 15 minut, a nastepnie formuje sie pastylki. 55 Korzystnie pastylki do zucia zawieraja ampicy¬ line, hetacyline, oksacyline, kloksacyline, dwuklo- ksacyline, powleczona sposobem wedlug wynalazku mieszanina etylocelulozy i farmaceutycznie dopu¬ szczalnego wosku. fio W razie potrzeby, do wyliczonych wyzej srodków antybakteryjnyeh mozna domieszac rozmaite inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje takie, jak preparaty przeciwhistaminowe, preparaty sulfami¬ dowe, na przyklad sulfadiazyna, sulfabenzamid, 65 sulfanilamid, sulfapirydyna, sulfatiazol, sulfapira- 40 45 5085 281 13 14 zyna, sulfaguanidyna, sulfatalidyna, sulfasuksydy- na, sulfizoksazol, sulfamilon, ftalilosulfacetamid, TT-3,4-dwunietylobenzoilosulfanilamid, benzylosul- fanilamid i N'-2-/2-chinoksalilo/-sulfanilamid, pre¬ paraty lipotropowe, zwlaszcza metionine, choline, inozyt i beta-sitosterol, oraz mieszaniny tych zwiaz¬ ków, srodki pobudzajace centralny system nerwo¬ wy, na przyklad kofeine i amfetamine, srodki do znieczulania miejscowego, srodki usmierzajace, na przyklad aspiryne, amid salicylowy, gentyzynian so¬ dowy, p-acetyloaminofenol, fenacetyne, kodeine, srodki przeczyszczajace, na przyklad fenoloftaleine, srodki uspakajajace, na przyklad barbiturany i bromki, sole penicyliny, na przyklad potasowa penicyline p, prokainowa penicyline G, 1-efenami- nopenicyline G, dwubenzyloaminopenicyline G lub inne sole omówione w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 2627491, przy czym preparaty te nadaja sie szczególnie do modyfikacji poziomu leku we krwi, dalej fenoksymetylopenicyline i jej sole, inne antybiotyki, na przyklad tetracykline, streptomycyne, dwuhydrostreptomycyne, bacytracy- ne, polimyksyne, tyrotrycyne, erytromycyne, aureo- mycyne, teirramycyne, eleandotmycyne, chloramfeni¬ kol, magnamycyne, novobiocyne, cykloseryne, przy czym takie polaczenia wykazuja dzialanie przeciw¬ ko wiekszej liczbie drobnoustrojów, dzialanie sil¬ niejsze lub przy równej skutecznosci powoduja zmniejszenie toksycznosci oraz witaminy, na przy¬ klad witaminy A, Ai, Blt B2, B6, B12 i inne wita¬ miny tej grupy, kwas foliowy i inne substancje tej grupy, witaminy C, D2, D3 i E, hormony na przy¬ klad kortizon, hydrokortizon, 9-a-fluorokortizon, 9-a-fluorohydrokortizon, prednizon i prednizolon, srodki anaboliczne, na przyklad 11, 17-dwuhydro- ksy-9a-fluoro-17 -etylo-19-nortestosteren ,oraz srodki antygrzybne, na przyklad mykostatyne.

W niniejszym opisie, a w szczególnosci w zala¬ czonych przykladach, jako podstawe przyjeto heta- cyline w postaci wolnego kwasu o mocy 1000 mcg/ /mg, a w przypadku stosowania innych soli sto¬ suje sie ilosc zapewniajaca równowazna aktywnosc tak, ze na przyklad 1096 mg hetacyliny potasowej ma aktywnosc równowazna 1000 mg hetacyliny ^w postaci wolnego kwasu. Stosunek ten jest ste- chiorrietryczny.

W przypadku ampicyliny podstawe o mocy 1000 mcg stanowi bezwodna ampicylina, a zatem trójwodHian ampicyliny wykazuje moc 865 mcg/mg.

W przypadku dwukloksacyliny, podstawa o mocy 1000 mcg jest wolny kwas, a sól sodowa ma moc 920 mcg/mg.

W gotowych preparatach stosuje sie zwykle nad¬ miar, na przyklad nadmiar 10°/o, skladnika aktyw¬ nego w porównaniu do mocy znamionowej.

Omówione w niniejszym opisie preparaty anty- Tsakteryjne do stosowania doustnego wykazuja wszystkie wlasciwosci terapeutyczne innych prepa¬ ratów doustnych zawierajacych poszczególne peni¬ cyliny, na przyklad dwukloksacyline. Mo^na je sto¬ sowac w przypadkach zakazen organizmów uczulo¬ nych na okreslona penicyline, na przyklad w przy¬ padkach zakazen dróg oddechowych organizmów ^uczulonych na dwukloksacyline. Preparaty ampicy- 40 45 50 linowe i hetacylinowe dzialaja skutecznie przeciw¬ ko ustrojom Gram dodatnim i Gram ujemnym, przy czym preparaty oksacylinowe, dwukloksacyli- nowe, flukloksacylinowe, nafcylinowe i kloksacy- linowe sa szczególnie skuteczne wobec bakterii Gram-dodatnich, a zwlaszcza bakterii odpornych na dzialanie benzylopenicyliny.

Preparaty opisane w niniejszym opisie podaje sie doustnie w takich samych dawkach, jak inne pre¬ paraty, zawierajace te same/penicyliny, na przy¬ klad dwukloksacyline. Tak na przyklad dzieciom podaje sie dziennie okolo 50 mg ampicyliny, klo- ksacyliny lub oksacyliny, 25 mg hetacyliny lub naf- cyliny, badz 12,5 mg flukloksacyliny lub dwuklo¬ ksacyliny na 1 kg wagi ciala w trzech lub czte¬ rech dawkach. Doroslym podaje sie dziennie okolo 1 g ampicyliny, kloksacyliny, hetacyliny lub nafcy- liny, 2 g oksacyliny lub 500 mg dwukloksacyliny lub flukloksacyliny w trzech lub czterech dawkach po 125, 250 lub 500 mg penicyliny.

Dogodnymi porcjami sa dawki doustnych zawie¬ sin, zawierajace okolo 50—125 mg, korzystnie okolo 60—70 mg penicyliny w lyzeczce do herbaty.

W przypadku szczególnie ostrych infekcji podwaja sie wymienione dawki.

Receptura I. Wytwarzanie zawiesiny do¬ ustnej (62,5 mg/5 ml) z powleczonej mieszanina etylocelulozy z woskiem spermacetynowym dwu¬ kloksacyliny sodowej. w 60 ml Dwukloksacylina sodowa po- *0,825 g aktywnej wleczona mieszanina etylo- dwukloksacyliny celulozy z woskiem sperma- (3,7 g powleczonej cetynowym z przykladu I substancji) Cykliaminian Sacharyna sodowa 0,400 g Bezwodny cytrynian sodowy 0,420 g Benzoesan sodowy 0,060 g Chlorek sodowy 1,200 g .

Guma tragakantowa 0,425 g Kaolin 6.000 g Sacharoza (liczba sitowa 30) 25,000 g Barwnik 0,500 g Srodki airomatyzujace 0,930 g * Wartosc ta oznacza aktywna dwukloksacyline z 10%>-owym nadmiarem. W celu obliczenia po¬ trzebnej ilosci powleczonej dwukloksacyliny sodo¬ wej, nalezy zastosowac nastepujacy wzór: 0,825 X 1000 .Potrzebna ilosc powle- Moc powleczonej dwuklo- czonej dwukloksacyliny ksacyliny sodowej sodowej na 1 butelke, w mcg/mg w gramach 55 Wszystkie skladniki z wyjatkiem powleczonej rozpryskowo dwukloksacyliny sodowej i kaolinu miesza sie w odpowiednim mieszalniku z okolo jed¬ na trzecia sacharozy w ciagu 30 minut. Otrzyma¬ na mieszanine wprowadza sie do pozostalej sacha- 60 rozy, po czym dodaje sie kaolin i kontynuuje mie¬ szanie w ciagu 30 minut.

Nastepnie do otrzymanej mieszaniny dodaje sie powleczona natryskowo dwukloksacyline sodowa i calosc miesza sie w ciagu 30 minut* po czym •5 wprowadza sie produkt do okraglych -buteleezck85 281 16 ilistowych o pojemnosci po okolo 90 ml. Po doda¬ niu wody destylowanej do pojemnosci 60,0 ml otrzymuje sie zawiesine o mocy (z 10°/o-owym nad¬ miarem) 62,5 mg aktywnej dwukloksacyliny sodo¬ wej na 5 ml.

Receptura II. Wytwarzanie zawiesiny o za¬ stosowaniu doustnym 62,5 mg/l z rozpryskowo po¬ wleczonej sproszkowanej dwukloksacyliny sodowej.

(Powloka jest mieszanina etylocelulozy z woskiem spermacetynowym i woskiem rycynowym). w 60 ml Rozpryskowo powleczona dwukloksacylina sodowa z przykladu II *0,825 g aktywnej dwukloksacyliny (3,7 g powleczonej substancji) -Cyklaminian sodowy 2,400 g Sacharyna sodowa 0,400 g Bezwodny cytrynian sodowy 0,420 g Benzoesan sodowy 0,060 g Chlorek sodowy 1,200 g Guma traganantowa 0,425 g Sacharoza (liczba sitowa 30) 25.000 g Barwnik 0,500 g Srodki aromatyzujace 0,930 g * Wartosc ta okresla aktywna dwukloksacyline z 10°/o-owym nadmiarem. W celu wyliczenia po¬ trzebnej ilosci powleczonej dwukloksacyliny sodo¬ wej, stosuje sie nastepujacy wzór: 0,825 X 1000 Potrzebna ilosc powle¬ czonej dwukloksacyliny sodowej na 1 butelke, w gramach Moc powleczonej dwu¬ kloksacyliny sodowej w mcg/mg Wszystkie skladniki z wyjatkiem rozpryskowo powleczonej dwukloksacyliny sodowej i kaolinu miesza sie z okolo jedna trzecia sacharozy w od¬ powiednim mieszalniku w ciagu 30 minut, po czym wprowadza sie otrzymana mieszanine do pozosta¬ lej sacharozy i dodaje sie kaolin, a nastepnie kon¬ tynuuje sie mieszanie w ciagu 30 minut. Po wpro¬ wadzeniu rozpryskowo powleczonej dwukloksacy¬ liny sodowej miesza sie calosc w ciagu 30 minut, po czym wprowadza sie produkt do okraglych bu¬ teleczek flintowych o pojemnosci po okolo 90 ml.

Po wprowadzeniu odpowiedniej ilosci wody de¬ stylowanej utrzymuje sie 60 ml zawiesiny o mocy (z 10°/o-owym nadmiarem) 62,5 mg aktywnej dwu¬ kloksacyliny sodowej na 5 ml.

Receptura III. Wytwarzanie zawiesiny do stosowania doustnego 62,5 mg/5 ml z rozpryskowo powleczonej mieszanina etylocelulozy z woskiem pszczelim, woskiem rycynowym i alkoholem cety- lowym dwukloksacyliny sodowej. w 60 ml *0,825 g aktywnej Powleczona dwukloksacylina dwukloksacyliny sodowa z przykladu III (3,7 g powleczonej substancji) Cyklaminian sodowy 2.400 g Sacharyna sodowa 0,400 g Bezwodny cytrynian sodowy 0,420 g Benzoesan sodowy 0,060 g • Chlorek sodowy 1,200 g Guma tragakantowa 0,425 g Kaolin 6,000 g Sacharoza (liczba sitowa 30) 25,000 g Barwnik 0,500 g Srodki aromatyzujace 0,930 g * Wartosc ta oznacza aktywna dwukloksacyline z nadmiarem 10%. W celu wyliczenia potrzebnej ilosci powleczonej dwukloksacyliny sodowej stosuje sie nastepujacy wzór: 55 0,825 X 1000 Moc powleczonej dwu¬ kloksacyliny sodowej w mcg/mg Potrzebna ilosc powle¬ czonej dwukloksacyliny sodowej na 1 butelke, w gramach Wszystkie skladniki z wyjatkiem rozpryskowo powleczonej dwukloksacyliny sodowej i kaolinu, miesza sie w odpowiednim mieszalniku z okolo jedna trzecia sacharozy w ciagu 30 minut, po czym wprowadza sie te mieszanine do pozostalej sacha¬ rozy i dodaje kaolin, a nastepnie miesza sie calosc w ciagu 30 minut.

Po wprowadzeniu rozpryskowo powleczonej dwu¬ kloksacyliny sodowej, kontynuuje sie mieszanie w ciagu 30 minut, po czym wprowadza sie., produkt do okraglych buteleczek o pojemnosci po okolo 90 ml. Po dodaniu odpowiedniej ilosci wody de¬ stylowanej, otrzymuje sie 60 ml zawiesiny o mocy (z 10°/o-owym nadmiarem) 62,5 dwukloksacyliny sodowej w 5 ml.

Receptura IV. Wytwarzanie zawiesiny o za¬ stosowaniu doustnym (62,5 mg/5 ml) z dwukloksa¬ cyliny sodowej powleczonej mieszanina etylocelu¬ lozy, wosku rycynowego, uwodornionego oleju ros- linnego, oleju sezamowego i uwodornionego oleju arachidowego. w 60 ml *0,825 g aktywnej Powleczona dwukloksacylina dwukloksacyliny 40 sodowa z przykladu IV (3,7 g powleczonej substancji) Cyklaminian sodowy 2,400 g Sacharyna sodowa 0,400 g Bezwodny cytrynian sodowy 0,420 g 45 Benzoesan sodowy 0,060 g Chlorek sodowy 1,200 g Guma tragakantowa 0,425 g Kaolin 6,000 g Sacharoza (liczba sitowa 30) 25,000 g 50 Barwnik 0,500 g Srodki aromatyzujace 0,930 g * Wartosc ta oznacza aktywna dwukloksacyline z 10% nadmiarem. W celu obliczenia potrzebnej ilosci powleczonej dwukloksacyliny sodowej, stosu¬ je sie nastepujacy wzór: 0,825 X 1000 Potrzebna ilosc powle- Moc powleczonej dwu- czonej dwukloksacyliny kloiksacyliny sodowej sodowej na 1 butelke, w mcg/mg w gramach Wszystkie skladniki z wyjatkiem rozpryskowo powleczonej dwukloksacyliny sodowej i kaolinu miesza sie w odpowiednim mieszalniku z okolo jedna trzecia sacharozy w ciagu 30 minut, po czym wprowadza sie ta mieszanine do reszty sacharozy85 281 17 1S i dodaje sie kaolin. Po 30-minutowym mieszaniu wprowadza powleczona dwukloksacyline sodowa i miesza sie calosc w ciagu 30 minut, po czym wprowadza sie produkt do okraglych buteleczek o pojemnosci po okolo 90 ml. Po dodaniu odpowied- 5 niej ilosci wody destylowanej, otrzymuje sie 30,0 ml zawiesiny zawierajacej (z 10%-owym nadmiarem) 62,5 mg aktywnej dwukloksacyliny sodowej w 5 ml.

Receptura V. Postepujac, jak w receptu¬ rze II, powleczona dwukloksacyline sodowa prze- 10 twarza sie w sucha mieszanine do wodnych za¬ wiesin o zastosowaniu doustnym.

Receptura VI. Wytwarzanie zawiesiny z roz¬ pryskowo powleczonego mieszanina etylocelulozy, wosku spermacetynowego i wosku rycynowego 15 trójwodzianu ampicyliny (125 mg/5 ml). w 60 ml Trójwodzian ampicyliny z przykladu VI ABC * 1,575 g aktywnego trój- 2o wodzianu ampicyliny (2,07 g powleczonej substancji) 28,0 g 28,0 g 25,0 g 2,10 g 2,10 g 2,2 g 25 0,06 g 0,06 g 0,06 g Sacharoza Cyklaminian sodowy Benzoesan sodowy Koloidalny krzemian magnezowo-glinowy Bezwodny kwas cytrynowy Barwnik Srodki aromatyzujace Woda do rozcien¬ czenia 34 ml 33 ml 34 ml * Wartosc ta oznacza aktywny trójwodzian ampi¬ cyliny z 5% nadmiarem. W celu obliczenia po¬ trzebnej ilosci powleczonego trójwodzianu ampicy¬ liny, stosuje sie nastepujacy wzór: 6,0 g 7,0 g 8,0 g 0,20 g 0,23 g 0,263 g 30 1,50 g 1,50 g 1,50 g 0,94 g 1,53 g 1,53 g Ilosc powleczonego trójwodzianu ampicy¬ liny na 1 butelke, w gramach 40 1,575 X 1000 _ Moc powleczonego trój¬ wodzianu ampicyliny w mcg/mg Wszystkie skladniki z wyjatkiem rozpryskowo powleczonego trójwodzianu ampicyliny i koloidal- 45 nego krzemianu magnezowo-glinowego miesza sie z okolo jedna trzecia sacharozy w odpowiednim mieszalniku, przy czym mieszanie prowadzi sie w ciagu 30 minut.

Nastepnie wprowadza sie otrzymana mieszanine 5° do pozostalej sacharozy i po dodaniu koloidalnego krzemianu magnezowo-glinowego, miesza sie ca¬ losc w ciagu 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie rozpryskowo powleczony trójwodzian ampicyliny i miesza sie calosc w ciagu 30 minut, 55 po czym wprowadza sie produkt do okraglych bu¬ teleczek o pojemnosci po okolo 90 ml.

Po dodaniu odpowiedniej ilosci wody destylowa¬ nej, otrzymuje sie 60 ml zawiesiny o mocy (z 5^/o nadmiarem) 125 mg na 5 ml.

Receptura VII. Postepujac, jak w recelpturze VI, wytwarza sie doustna zawiesine, w której trójwo¬ dzian ampicyliny zastepuje isie 125 mg bezwodnej ampicyliny, ipowleczonej uprzednio jiak opasano w przykladzie VI. 60 65 Receptura VIII. Postepujac, jak w receptu¬ rze I, wytwarza sie osiem doustnych zawiesin, w których dwukloksacyline zastepuje sie odpowiednio 62,5 mg ampicyliny, 62,5 mg hetacyliny, 62,5 mg kloksacyliny, 62,5 mg flukloksacyliny, 62,5 mg naf- cylihy, mieszanina zawierajaca 125 mg ampicyliny i 62,5 dwukloksacyliny, mieszanina zawierajaca 125 mg hetacyliny i 62,5 mg dwukloksacyliny, mie¬ szanina zawierajaca 125 mg ampicyliny i 62,5 mg kloksacyliny oraz mieszanina zawierajaca 125 mg hetacyliny i 62,5 mg kloksacyliny, które powleczo¬ no uprzednio metoda, opisana w przykladzie I.

Rec e.p tura IX. Wytwarzanie kapsulek jedno- wodziariu dwukloksacyliny sodowej.

W kapsulce Powleczona dwukloksa- cylina sodowa z przykladu I 62,5 mg, 125 mg lub 250 mg aktywnej dwukloksacyliny sodowej Bezwodna laktoza (FarmakopeaUSA) q.s.

Stearynian magnezowy (FarmakopeaUSA) q.s.

Stearynian magnezowy, bezwodna laktoze i roz¬ pryskowo powleczona dwukloksacyline sodowa mie¬ sza sie i napelnia sie otrzymana mieszanina kap¬ sulki o odpowiedniej wielkosci.

Receptura X. Wytwarzanie tabletek jedno- wodzianu dwukloksacyliny sodowej.

W tabletce Powleczona dwukloksacy- 62,5 mg 125 mg lub lina sodowa 250 mg aktywnej z przykladu I dwukloksacyliny sodowej Sproszkowany Carbo- wax 6000 41,5—100 mg Stearynian magnezowy (Farmakopea USA) Odpowiednia ilosc Dwukloksacyline sodowa, Carbowax i stearynian sodowy miesza sie w odpowiednim mieszalniku, po czym prasuje sie otrzymana mieszanine w tabletki o odpowiedniej twardosci.

Receptura XI. Wytwarzanie tabletek jedno- wodzianu dwukloksacyliny sodowej.

W tabletce Powleczona dwukloksa- cylina sodowa z przykladu I '62,5 mg, 125 mb lub 250 mg aktywnej dwukloksacyliny sodowej Skrobiowe granulki weglanu wapnia (liczba sitowa 60) 200—500 mg Sproszkowana sacharoza (Farm. USA) 100—250 mg Stearynian magnezowy (Farm.USA) q.s.

Wszystkie skladniki miesza sie w odpowiednim mieszalniku, a nastepnie prasuje sie otrzymana mieszanine w tabletki odpowiedniej twardosci.

Receptura XII. Pastepujac, jak w receptu¬ rze IX, wytwarza sie 10 zestawów kapsulek, w których dwukloksacyline zastepuje sie odpowiednio85 281 19 20 (na 1 kapsulke) 125 mg ampicyliny, 125 mg heta- cyliny, 125 mg oksacyliny, 125 mg kloksacyliny, 125 mg flukloksacyliny, 125 mg nafcyliny, miesza¬ nina zawierajaca 125 mg ampicyliny i 62,5 mg dwukloksacyliny, mieszanina zawierajaca 125 mg hetacyliny i 62,5 mg dwukloksacyliny, mieszanina zawierajaca 125 mg ampicyliny i 62,5 mg kloksa¬ cyliny oraz mieszanina zawierajaca 125 mg heta¬ cyliny i 62,5 mg kloksacyliny, które uprzednio po¬ wleczono jak opisano w przykladzie I.

Receptura XIII. Postepujac, jak w receptu¬ rze X, wytwarza sie 10 zestawów tabletek, w któ¬ rych dwukloksacyline zastepuje sie odpowiednio (na 1 tabletke) 125 mg ampicyliny, 125 mg hetacy¬ liny, 125 mg oksacyliny, 125 mg kloksacyliny, 125 mg flukloksacyliny, 125 mg nafcyliny, miesza¬ nina zawierajaca 125 mg ampicyliny i 62,5 mg -dwukloksacyliny, mieszanina zawierajaca 125 mg hetacyliny i 62,5 mg dwukloksacyliny, mieszanina zawierajaca 125 mg ampicyliny i 62,5 mg kloksacy¬ liny oraz mieszanina zawierajaca 125 mg hetacyli¬ ny i 62,5 mg kloksacyliny, które uprzednio po¬ wleczono metoda opisana w przykladzie I.

Receptura XIV. Postepujac, jak w receptu¬ rze XI, wytwarza sie 10 zestawów tabletek, w któ¬ rych dwukloksacyline zastepuje sie odpowiednio (na 1 tabletke) 125 mg ampicyliny, 125 mg heta¬ cyliny, 125 mg oksacyliny, 125 mg kloksacyliny, 125 mg flukloksacyliny, 125 mg nafcyliny, miesza¬ nina zawierajaca 125 mg ampicyliny i ©2,5 mg dwukloksacyliny, mieszanina zawierajaca 125 mg hetacylmy i 62,5 mg dwukloksacyliny, mieszanina zawierajaca 125 mg ampicyliny i 62,5 mg kloksacy¬ liny oraz mieszanina zawierajaca 125 mg hetacyli¬ ny i 62,5 mg kloksacyliny, które uprzednio powle¬ czono jak w przykladzie I.

Receptura XV. W mieszalniku umieszcza sie 100 czesci wagowych trójwodzianu a-aminobenzy- lopeinicyliny, 350 czesci wagowych mannitu, 100 czesci wagowych glicyny i 75 czesci wagowych cy¬ klaminianu sodowego i miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut, po czym dodaje sie oddzielnie mieszana w ciagu 15 minut mieszanine 7,5 czesci wagowych sacharyny sodowej i 1,80 czesci wagowych suchych aromatyzatorów. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut, a nastepnie mikroproszkuje w mlynie. Do proszku dodaje sie 4 czesci wagowe stearynianu magnezowego i 1 czesc wagowa Carbo- wax 6000, glikolu polietylenowego o przecietnym ciezarze czasteczkowym 6000—7500 i miesza calosc w ciagu 15 minut. Otrzymana mieszanine zbryla sie, a brylki miele w mlynie, po czym przesiewa sie produkt w celu usuniecia granulek o wielkosci —40 mesh. Granulki wieksze zbryla sie, - miele i ponownie przesiewa w celu wyosobnienia granu¬ lek o wielkosci 20—40 mesh.

Proces ten powtarza sie, az ilosc mialu zostanie zredukowana do mniej niz 15%. Po drugim zbry¬ laniu, do granulek dodaje sie 4 czesci wagowe stea¬ rynianu magnezowego i 1 czesc wagowa Carbowax €000, przy czym co najmniej 85tyo granulek jest wielkosci 20—40 mesh, a nastepnie miesza sie ca¬ losc w ciagu 15 minut i formuje w plaskie, ukos¬ nie sciete tabletki o grubosci okolo 12 mm. Twar¬ dosc tabletek, wyznaczona przy pomocy twardos- ciomierza Strong-Cobb-Armera, wynosi 10—15 kg.

Kazda tabletka zawiera: Trójwodzianu a-aminobenzylopenicyliny (równowaznik okolo 0,138 g aktywnej a-aminobenzylopenicyliny 0,160 g Mannitu 0,3500 g Cyklaminianu sodowego 0,0750 g !0 Sacharyny sodowej 0,0075 g Glicyny 0,1000 g Stearynianu magnezowego 0,0120 g Sproszkowanego Carbowax 6000 0,0020 g Suchych srodków aromatyzujacych 0,00177 g 50 55 60 65 Calkowita waga tabletki 0,70827 g Otrzymane tabletki maja przyjemny smak i sa chetnie przyjmowane przez dzieci.

Receptura XVI. Postepujac, jak w recep¬ turze XV, wytwarza sie pastylki hetacyinowe do zucia, z których kazda zawiera: Hetacyliny Mannitu Cyklaminianu sodowego Sacharyny sodowej Kwasu aminooctowego 0,1380 g 0,3500 g 0,0750 g 0,0075 g 0,1000 g Metyloparabenu (Farmakopea USA) 0,001275 g Prbpyloparabenu (Farmakopea USA) 0,000142 g Srodków aromatyzujacych 0,0018 g Mikrosiproszikoiwanego Carbowax 6000 0,0100 g Zelatyny (Farm. USA) 0,0010 g Czerwonego granulatu 0,0133 g Stearynianu magnezowego (Farm. USA) 0,0120 g Calkowita waga tabletki 0,710017 g 40 Receptura XVII. Postepujac, jak w recep¬ turze XV, wytwarza sie 4 zestawy pastylek do zu¬ cia, w których a-aminobenzylopenicyline zastepuje sie (na 1 pastylke) 125 mg oksacyliny sodowej, 45 125 mg kloksacyliny sodowej, oraz 62,5 mg i 125 mg dwukloksacyliny sodowej, które uprzednio powle¬ czono sposobem wedlug wynalazku.

Claims (4)

Zastrzezenia [patentowe

1. Sposób powlekania rozdrobnionych czastek penicylin takich, jak ampicylina, hetacylina, naf- cylina, oksacylina, kloksacylina, dwukloksacylina, flukloksacylina i mieszanin tych antybiotyków, znamienny tym, ze rozdrobnione czastki penicylin zawiesza sie w roztworze etylocelulozy i farmaceu¬ tycznie dopuszczalnego wosku w lotnym organicz¬ nym rozpuszczalniku obojetnym, a nastepnie suszy sie te mieszanine rozpryskowo i wyosabnia otrzy¬ mane powleczone czastki penicyliny.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie penicyliny i material powlekajacy w stosunku wagowym 9:1 do 1:7,

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tymr ze85 281 21 22 jako farmaceutycznie dopuszczalny wosk stosuje jako farmaceutycznie dopuszczalny wosk stosuje sie wosk spermacetynowy. siemieszanine wosku spermacetynowego z woskiem

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racznikowym. lxCH3 — CH—COOH