PL85023B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-<2-hydroksyalkilo)-pirydazyno - (2H)-3- -onów o wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, R3, R4, R5 i R6, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, albo R3 i R6 oznaczaja atom wodoru, a R5 i R4 oznaczaja razem grupe —(CH2)n—, w której n oznacza 2, 3 lub 4 i w którym R2 ozna¬ cza grupe tienylowa, furylowa, pirydylowa lub gru¬ pe o wzorze 2, w którym R7 i Rn oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub rodnik alkilowy o pro¬ stym lancuchu weglowym zawierajacym 1—4 ato¬ mów wegla, a R8, R9 i Rio, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, rodnik trój- fluorometyIowy lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R7 i Rn oznacza atom wodoru, co najmniej trzy z podstawników R7, R8, R8, Rio i Rn oznaczaja atom wodoru i przy czym R8 nie oznacza grupy trójfluorometylowej, jesli R8 lub Rio oznacza grupe trójfluorometylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze pochodne kwasu 3-ketoma- slowego o wzorze 3, w którym R2, R3, R4, R5 i Rb maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji z l-hydrazyno-2-alkanolami o wzorze 4, w któ¬ rym Rx ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w aro- as matycznym weglowodorze, takim jak toluen lub ksylen, albo w chlorowcowanym aromatycznym weglowodorze, takim jak chloro- lub dwuchloro- benzen. Stosuje sie korzystnie takie rozpuszczalni¬ ki, które z woda tworza mieszanine azeotropowa, jednakze nie mieszaja sie z woda, tak ze do usu¬ wania tworzacej sie w reakcji wody mozna sto¬ sowac rure Deana-Starka. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w obecnosci kwasnego katalizatora, na przyklad kwasu arylosulfonowego, takiego jak monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego, w tem¬ peraturze 60—2G0°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwro¬ tna. Korzystnie stosuje sie nadmiar zwiazków o wzorze 4 wynoszacy na przyklad 10—1O01/*.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac i oczy¬ szczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 i R5 tworza razem grupe —(CH2)n—, tworza izomery geomet¬ ryczne (izomery A i B). Izomery te mozna w latwy sposób rozdzielic, na przyklad droga krystalizacji frakcjonowanej, przy czym postacie te równiez objete sa wynalazkiem.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 i 4 sa znane lub mozna je otrzymac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 sa lekami. Dzialaja one przede wszystkim przytlumiajaco na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza slabo uspokajajaco i/lub rozluzniajaco napiecie miesni i dlatego mozna je 85 02385 023 3 4 ksybutylo)-4,5 - dwuwodoro-pirydazyn(2H)-3-on. W kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, rure; Deana-Starka i mieszadlo umieszcza sie 10,6 g (0,05 mola) kwasu 3-(p-chlorobenzoilo)-propionowe- go, 6,2 g (0,06 mola) l-hydrazynobutanolu-2 i 250 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, mie¬ szajac, tak dlugo pod chlodnica zwrotna, dopóki nie ustanie oddzielanie wody w rurze Deana-Star¬ ka. Potem oddestylowuje sie rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej i krystalizuje pozostalosc z. eteru otrzymujac 6-(p-chlorofenylo)-2-(2-hydroksy- butylo) - 4,5-dwuwodoropirydazyn<2H)-3-on o tem¬ peraturze topnienia 95,5—97°C.Przyklad II. Postepujac analogicznie do przy¬ kladu I, lecz stosujac zamiast kwasu 3-(p-chloro- benzoilo) - propionowego kwas 3-(p-fluorobenzoi- lo)-propionowy, kwas 3 - (3,4 - dwuchlorobenzoilo)- -propionowy, kwas 3 - (p-trójfluorometylobenzoilo)- -propionowy, kwas 3 - i(2-metylo-4-chlorobenzoilo)- -propionowy, kwas 3 - (2,4-dwuchlorobenzoilo)-pro- pionowy, kwas 3^(2-tienoilo)-propionowy, kwas 3- -pikolinoilopropionowy, kwas 3^(3-metylo-4-chloro- benzoilo)-propionowy i kwas 3-(m-trójfluorometylo- benzoilo)-propionowy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) 6 - (p - fluorofenylo)-2^(2-hydroksybutylo)-4,5- -dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on o temperaturze top¬ nienia 85—87°C, b) 6 - (3,4 - dwuchlorofenylo)-2-(2-hydroksybu- tylo)-4,5-dwuwodoropirydazyn-(2H)-3 - on o tempe¬ raturze topnienia 106,5—108°C, c) 6 - (p - trójfluorometylofenylo)-2-(2-hydro- ksybutylo)-4,5-dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on, d) 6 - <2 - metylo-4-chlorofenylo)-2^(2-hydroksy- butylo) - 4,5 - dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on w po¬ staci oleju, wartosc NMR podana w tablicy, e) 6 - (2,4 - dwuchlorofenylo-2 - (2-hydroksybu- tylo)-4,5-dwuwodoropirydazyni(2H)-3-on w postaci oleju, wartosc NMR podana w tablicy, f) 6 - (2 - tienylo)-2-(2-hydroksybutylo)-4,5-dwu- wodoropirydazyn-(2H)-3-on o temperaturze topnie¬ nia 75—78QC, g) 6 - (.2 - pirydylo)-2-(2-hydroksybutylo) - 4,5- -dwuwodoropirydazyn-(2H)-3-on, h) 6 - (3 - metylo-4-chlorofenylo)-2-(2-hydroksy- butylo)-4,5-dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on o tempe¬ raturze topnienia 92,5—94°C, i) 6 - (m-trójfluorornetylofenylo) - 2 - (2-hydro- ksybutylo)-4,5-dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on w po¬ staci oleju, wartosc NMR podana w tablicy.Tablica Przy¬ klad II d) Zwiazek 6-i(2-metylo-4-chloro- fenylo)-2-(2-hydroksy- butylo)-4,5-dwuwodoro- pirydazyn(2H)-3-on NMR (CDC13) [ S 1,02 1,55 2,37 2,43—3,17 3,27 3,90 6,93—7,41 Liczba protonowa 3 2 3 1 3 3 Wielokrotnosc Triplet Quintet s Multiplet s Multiplet »» Zaszere¬ gowanie 1 CH3 CH-jMe ArCH3 i OH C6H3 1 stosowac jako srodki hamujace dla osrodkowego ukladu nerwowego, a zwlaszcza jako slabe srodki uspokajajace i/lub srodki rozluzniajace napiecie miesni. Stosowana dawka dzienna wynosi na przy¬ klad 75-2000 mg, aplikuje sie ja korzystnie w kil- 5 ku czesciach po okolo 19^1000 mg 2—4 razy dzien¬ nie lub w postaci o opóznionym dzialaniu.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie lub pozajelitowo i mozna je przerabiac razem z ma¬ terialami pomocniczymi i dodatkowymi w celu 10 otrzymania odpowiedniej postaci leku. Odpowied¬ nia tabletka sklada sie na przyklad ze 100 mg zwiazku o wzorze 1, na przyklad 6-(3-metylo-4- -chlorofenylo) - 2 - (2-hydroksybutylo)-4,5-dwuwo- doropirydazyn (2H)-3-onu, 10 mg tragakantu, 147,5 15 mg laktozy, 25 mg skrobii kukurydzianej, 15 mg ^alku i 2,5 mg stearynianu magnezowego. Odpo¬ wiednia, itopaiflta -§ zawiera na przyklad 100 mg zw^Su^o wzorze 1,' takiego jak 6-(3-metylo-4- -cjJforofenylo)-2-(2-hydroksybutylo) - 4,5 - dwuwo- 20 doropirydazyn'(2H)-3-onu i 200 mg laktozy. Odpo¬ wiednia zawiesina do wstrzykiwan zawiera na przyklad 50 mg zwiazku o wzorze 1, takiego jak 6 - (3,4-dwuchlorofenylo) - 2i(2-hydroksybutyllo)- -4,5-dwuwodoropirydazyn(2H)-3-onu, 1,25 mg soli 25 sodowej karboksymetylocelulozy, 0,4 mg metylo- celulozy 5 mg poliwinylopirolidonu, 3 mg lecytyny i 0,01 mg alkoholu benzylowego, przy czym uzu¬ pelnia sie woda do 1 ml. Odpowiednia do stoso¬ wania doustnego zawiesina zawiera na przyklad 30 50 mg zwiazku o wzorze 1, takiego jak 6-(3,4-dwu- chlorofenylo)-2^(2 - hydroksybutylo) - 4,5-dwuwo- doropirydazynO(2H)-3-onu, 12,5 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 47,5 mg krzemianu ma- gnezowoglinowego, 4,5 mg metyloparabenu, 1,0 mg 35 propyloparabenu, 5 mg polisorbatu 80, 2500 mg 70%-owego roztworu sorbitolu, jak równiez srodki smakowe, barwniki i srodek buforowy w celu utrzymania odpowiedniej wartosci pH, przy czym dopelnia sie lacznie do'5ml. 40 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik etylowy, a R2 ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym R9 oznacza atom chloru lub fluoru. Zwiazkami takimi sa zwlaszcza 6-(3,4 - dwuchlorofenylo)-, 6-(3-mety'lo-4-chlorofe- 45 nylo)-6-(p-chlorofenylo)- i 6 - i(p-fluorofenylo)-2-(2- -hydroksybutylo) - 4,5-dwuwodoropirydazyni(2H)-3- -on.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. 50 Przyklad I. 6-i(p-chlorofenylo)-2-(2 - hydro-85 023 cd.. tablicy Przy¬ klad II e) II i) Zwiazek 6-'(2,4-dwuchlorofeny- lo)-2-i(2-hydroksybuty- lo)-4,5-dwuwodoropiry- dazyn(2H)-3-on 6-(m-trójfluorometylofe- nylo)-2-i(2-hydroksybu- tylo)-4,5-dwuwodoro- pirydazyn(2H)-3-on * NMR (CDC1,) | S 1,05 1,55 2,42—3,18 3,90 7,15—7,55 1,00 1,52 2,42—3,23 3,90 7,23—8,02 Liczba protonowa 3 2 3 3 3 s 2 3 3 Wielokrotnosc Triplet Quintet Multiplet Triplet Quintet Multiplet Zaszere¬ gowanie CH3 CH2iMe C6H3 CH3 CH2Me CeH3 Przyklad III. 2-{p-chlorofenylo)-4-(2- hydro- ksybutylo) - 3,4 - dwuazabicyklo[4,2,0]ok1;a-2-en-on.W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, element grzejny w ksztalcie grzyba i oddzielacz wody ty¬ pu Dean-Starka umieszcza sie 7,2 g (0,30 mola) mieszaniny kwasów cis- i trans-2-(p-chlorobenzo- ilo)-cyklo,butenokartbonylowy€h, 3,5 g (0,033 mola) l-hydrazynobutanolu-2 i 100 ml toluenu. Mieszani¬ ne ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna, do uzyskania stalej warstwy wody w rurce Dean- -Starka (okolo 5 godzin). Rozpuszczalnik usuwa sie potem pod zmniejszonym cisnieniem w wypar¬ ce rotacyjnej, pozostalosc rozpuszcza sie w gora¬ cym eterze etylowym, a nastepnie chlodzi do tem¬ peratury pokojowej. Otrzymana w ten sposób sta¬ la substancje odsacza sie i otrzymuje izomer B zwiazku podanego w tytule o temperaturze top¬ nienia 133—135°C. Otrzymany przesacz nastepnie zateza sie i otrzymuje izomer A zwiazku podanego w tytule o temperaturze' topnienia 115—119°C.Przyklad IV. Postepujac analogicznie, jak w przykladzie III i stosujac odpowiednie substraty otrzymuje sie 4 - (p-chlorofenylo)-2-(2-hydroksybu- tylo)-4a,5,6,7,8,8a-szesciowodoroftalazyno - l(2H)-on, którego izomer B ma temperature topnienia 130,5— —134°C, a izomer A tego zwiazku topi sie w temperaturze 102,5—105-5°C.Przyklad V. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe w odpowiednich ilosciach otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) 6 - (p - fluorofenylo)-2-(2-hydroksyhekgylo)- -4,5 - dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on- o temperatu- * rze topnienia 75—77°C, b) 6 - (3,4 - dwuchlorofenylo)-2H(2-hydroksypro- pylo)-4,5-dwuwodoropirydazyn(2H) - 3-on o tempe¬ raturze topnienia 108,5—110°C, c) 6 - (3,4 - dwuchlorofenylo)-2-(2-hydroksyhe- ksylo) - 4,5-dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on o tem¬ peraturze topnienia 80—81°C, d) 6 - (2 - tienylo)-2-(2-hydroksypropylo)-4,5- -dwuwodoropirydazyni(2H)-3-on o temperaturze to¬ pnienia 74—77°C, e) 6 - (2 - tienylo)-2-(2-hydroksyheksylo) - 4,5- -dwuwodoropirydazyn(2H)-3-on o temperaturze to¬ pnienia 92—93,5°C, 40 45 50 55 65 f) 6 - (p - chlorofenylo)-2-(2-hydroksybutylo)-5- -metylo-4,5-dwuwodoropirydazyn(2H) 3 - on o tem¬ peraturze topnienia 90,5—91,5°C, g) 6 - (p - chlorofenylo)-2-1(2 - hydroksybutylo)- -4,4-dwumetylo-4,5 - dwuwodoropirydazyn(2H) - 3- -on o temperaturze topnienia 75—76°C, h) 6 - (p - chlorofenylo)-2-i(2-hydroksybutylo)- -4-metylo-4,5 - dwuwodoropirydazyn(2H) -.3-on o temperaturze topnienia 77—79°C. PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-(2-hydroksy- alkilo)-pirydazyna(2H)-3-onów o wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—2 atomów wegla, R3, R4, R5 i Re, jednakowe, i ozna¬ czaja atom wodoru, R2 oznacza grupe tienylowa, pirydylowa lub grupe o wzorze 2, w którym R7 i Rn oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub rodnik metylowy, a R8, R9 i Rio, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe trójfluorometylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R7 i Rn oznacza atom wo¬ doru, co najmniej trzy z podstawników R8, R9, Rio i Ru oznaczaja atom wodoru, i przy czym R9 nie moze oznaczac grupy trójfluorometylowej, jesli R3 lub Rio oznaczaja grupe trójfluorometylowa, zna¬ mienny tym, ze pochodna kwasu 4-ketomaslowego o wzorze 3, w którym R2, R3, R4, R5 i Re maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1-hy- drazynoalkanolami-2 o wzorze 4, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie.
2. 2. Sposób wytwarzania 2-(2-hydroksyalkilo) - pi- rydazyni(2H)-3-onów o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R3, R4, R5 i R6, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, albo R3 i R6 oznaczaja atomy wodoru, a R5 i R* razem oznaczaja grupe —(CH2)n—, w której n ozna¬ cza 2, 3 lub 4, a R2 oznacza^ grupe tienylowa, fu¬ ryIowa, pirydylowa lub grupe o wzorcze 2, w któ¬ rym R7 i Rn oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chlo¬ ru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, a R8, R9 i Rl0, jednakowe lub rózne, oznaczaja ato¬ my wodoru, fluoru, chloru, grupy trójfluoromety- lowe lub alkilowe o 1—4 atomach wegla, przy czym przynajmniej jeden z podstawników R7 i85 023 Ru oznacza atom wodoru i przynajmniej 3 spo¬ sród podstawników R7, R8, R9, R10 i Rn .oznaczaja atom wodoru i przy czym R9 nie oznacza grupy trójfluorometylowej w przypadku, gdy R8 lub Rio oznacza grupe trójfluorometylowa, i przy czym R2 oznacza rodnik furylowy lub grupe o wzorze 2, w której przynajmniej jeden z podstawników R7, R8, R9, R10 i Rn oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, w przypadku, gdy Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, a R3, R4, R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze po¬ chodna kwasu 4-ketomaslowego o wzorze 3, w któ¬ rym R2, R3, R4, R5 i R6 maja znaczenie %wyzej po¬ dane, poddaje sie reakcji z l-hydrazyno-2-alkano- lami o wzorze 4, w którym Rj ma znaczenie, wyzej podane.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-(p-chlorofenylo)-2-(2- -hydroksybutylo)-4,5-dwuwodoropirydazyn(2H) - 3- 10 8 -onu, kwas 3-(p-chlorobenzoilo)-propionowy podda¬ je sie reakcji z l-hydrazyno-2-butanolem.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym/ ze w przypadku wytwarzania 6-(p-fluorofenylo)-2-(2- -hydroksybutylo)-4,5-dwuwodoropirydazyn,(2H) - 3- -onu, kwas 3-(p-fluorobenzoilo)-propionowy podda¬ je sie reakcji z l-hydrazyno-2-butanolem.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-(3,4-dwuchlorofenylo)- -2-{2-hydroksybutylo) - 4,5 - dwuwodoropirydazyn (2H)-3-onu, kwas 3-(3,4-dwuchlorobenzoilo)-propio- nowy poddaje sie reakcji z l-hydrazyno-2-butano- lem.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-(3-metylo-4-chlorofe- nylo)-2-(2-hydroksybutylo) - 4,5 - dwuwodoropiry- dazyn(2H)-3-onu, kwas 3-(3-metylo-4 - chlorobenzo- ilo)-propionowy poddaje sie reakcji z 1-hydrazyno- . -2-butanolem. w0 ^N OH C/N-CH2-CH-R1 WZdR 1 "11 10 WZdR 2 R3?2 r, A^=0 4 I r5_(txcooh R6 WZÓR 3 NU. OH HN-CH-CH-R, 2 1 WZdR 4 Irrata lam: 5, wiersz19 ' iest- ksybutylo)-3,4-dwuazabicyklo [4,2,0] okta-12-en-on. powinno byc: ksybutylO-S^-dwuazabicyklo [4,2,0] okta-2-en-5-on. LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1148-76, nakl. 110 + 20 egz. Cena 10 zl PL