PL84998B3 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia estrów testosteronu o ogólnym wzorze 1, gdzie R oznacza grupe acylowa, pochodzaca z kwasu organicznego o 4 do 12 atomach wegla, tworzacych lancuch prosty, rozgaleziony lub zawierajacy uklad cykliczny na przyklad rodnik fenylowy. Estry te¬ stosteronu maja szerokie zastosowanie w terapii hormonalnej jako preparaty androgenne, przy czym estry wyzszych kwasów organicznych wywieraja efekt przedluzonego dzialania na skutek utrudnio¬ nej hydrolizy w ustroju.Dotychczas estry testosteronu otrzymywane byly glównie z testosteronu, alkoholu steroidowego o wzorze 2, przez dzialanie albo bezwodnika kwa¬ sowego, albo chlorku odpowiedniego kwasu. Sto¬ sunkowo najprostsza metoda estryfikacji testoste¬ ronu jest stosowanie bezwodników kwasowych w roztworze pirydynowym; w temperaturze po¬ kojowej lub nieco podwyzszonej powstaja z dobra wydajnoscia estry. Tym sposobem otrzymuje sie powszechnie octan lub propionian testosteronu.Wiekszosc bezwodników kwasowych wyzszych kwasów organicznych, zwlaszcza o rozgalezionych lancuchach lub zawierajacych w czasteczce pier¬ scienie alicykliczne lub aromatyczne jest trudno dostepna i wymaga przy ich otrzymywaniu dodat¬ kowych przejsc chemicznych. W tych przypadkach prostsze jest stosowanie do estryfikacji testoste¬ ronu chlorków kwasowych w rozpuszczalnikach organicznych, które mozna preparowac z dowol- nych kwasów na przyklad dzialaniem chlorku tio- nylu w roztworze benzenowym (D. Gould i wspól¬ pracownicy J. Am. Chem. Soc. 79, 4472 (1957)). Tym sposobem przez dzialanie chlorków kwasowych na testosteron rozpuszczony w pirydynie otrzymano kilkadziesiat róznych estrów testosteronu (locum citatum).Otrzymywanie chlorków kwasowych jest jednak¬ ze w skali technicznej uciazliwe ze wzgledu na wydzielanie par chlorowodoru w czasie reakcji, koniecznosc oczyszczania od nieprzereagowanego chlorku tionylu przez destylacje oraz ze wzgledu na ich toksyczny charakter, gdyz z reguly naleza one do grupy lakrymatorów. Ponadto preparowa¬ nie chlorków kwasowych lub acylowanie testoste¬ ronu nimi wymaga przewaznie stosowania palnych lub toksycznych rozpuszczalników.Polski opis patentowy (nr P-72537) podaje prosty sposób otrzymywania estrów trójmetylooctowych i t-butylooctowych alkoholi steroidowych miedzy innymi testosteronu, przez dzialanie odpowiednich bezwodników kwasowych w obecnosci zasad orga¬ nicznych, przy czym acylowanie prowadzic mozna równiez „in situ" bezwodnikami powstajacymi w czasie reakcji z odpowiednich kwasów w obec¬ nosci chlorków arylosulfonowych. Stwierdzono, ze testosteron daje sie latwo estryfikowac tym spo¬ sobem przy pomocy dowolnych kwasów organicz¬ nych, bez koniecznosci uprzedniego preparowania chlorków lub bezwodników kwasowych, co znacz- 8499884998 3 nie upraszcza przebieg procesu technologicz¬ nego.W sposobie wedlug wynalazku testosteron roz¬ puszcza sie w bezwodnej -zasadzie organicznej, mie¬ szajacej sie z woda, a zwlaszcza pirydynie, do któ- 5 rej uprzednio dodano kwas organiczny oraz arylo- sulfochlorek na przyklad benzenosulfochlorek lub p-toluenosulfochlorek. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej wzglednie nieco pod¬ wyzszonej na przeciag kilkunastu lub kilkudziesie- i* ciu godzin, az do zaniku wyjsciowego alkoholu ste- roidowego (sprawdzano chromatograficznie). Po za¬ konczeniu reakcji mieszanine wlewa sie do zimnej wody lub rozcienczonego kwasu mineralnego, przy czym wytraca sie ester testosteronu, przewaznie w w postaci krystalicznego osadu, który odsacza sie, przemywa woda i suszy.W niektórych przypadjkach konieczna jest eks¬ trakcja powstalego estru przy pomocy rozpuszczal¬ ników organicznych i zageszczenie ekstraktu przez 20 destylacje. Surowy ester oczyszcza sie znanymi sposobami na przyklad przez krystalizacje z roz¬ puszczalników organicznych. W czasie mieszania sie pirydny i -kwasu obserwuje sie lekkie podwyzsze¬ nie temperatury do 30—40°C< Równiez egzotermicz- » na reakcja jest dalsze dodawanie do roztworu ary- losulfochlorku, który tworzy z czesci kwasu chlo¬ rek kwasowy reagujacy natychmiast z druga dro^ bina kwasu, dajac czasteczke bezwodnika kwaso¬ wego „in situ". W tej fazie reakcji temperatura 30 mieszaniny podnosi sie spontanicznie do 70—80°C; obecnosc zasady organicznej wiazacej powstajacy w reakcji chlorowodór oraz kwas arylosulfonowy ulatwia ilosciowy przebieg reakcji. W tak przygo¬ towanej mieszaninie estryfikujacej rozpuszcza sie 55 testosteron i calosc pozostawia sie do zakonczenia reakcji.Mozna równiez mieszanine estryfikujaca uprzed¬ nio oziebic do temperatury pokojowej lub nieco wyzszej i zmieszac z roztworem testosteronu *o w bezwodnej zasadzie organicznej na przyklad pirydynie. Podczas sporzadzania mieszaniny estry- fikacyjnej lub samej estryfikacji moze wytracic sie osad soli pirydyny, który nie przeszkadza jednak w przebiegu reakcji i dalszej przeróbce mieszaniny « poreakcyjnej. ' Do estryfikacji testosteronu w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie w zasadzie na 1 mol alko¬ holu steroidowego 2 mole kwasu oraz 1 mol arylo- sulfochlorku, ale dla przyspieszenia reakcji nalezy 50 operowac nadmiarami stechiometrycznymi kwasu i arylosulfochlorku. Bardzo istotne jest stosowanie niewielkiego nadmiaru kwasu organicznego w sto¬ sunku do powyzszej proporcji arylosulfochlorku, gdyz w przeciwnym wypadku przewaznie pozostaje 55 pewna ilosc nieprzereagowanego arylosulfochlorku, który w warunkach reakcji tworzy niepozadany ester arylosulfonowy testosteronu, zanieczyszcza¬ jacy produkt. Równiez ogrzanie mieszaniny estry- fikacyjnej do temperatury 60—100°C przed wpro- 60 wadzeniem alkoholu steroidowgo wplywa korzyst¬ nie na ilosciowe przereagowanie arylosulfochlorku z kwasem organicznym i zapobiega tworzeniu sie zanieczyszczen produktu.Sposób wedlug wynalazku cechuje prostota wy- 65 4 konania oraz operowanie latwo dostepnymi surow¬ cami. Otrzymac mozna tym sposobem estry testo¬ steronu z wysokimi wydajnosciami i o duzym stop¬ niu czystosci. Sposób otrzymywania estrów testo¬ steronu wyjasniaja bardziej szczególowe nizej po¬ dane przyklady.Przyklad I. Do 20 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 2,64 g (0,03 mola) kwasu izomaslowego oraz 2,12 g (0,012 mola) benzenosulfochlorku przy czym roztwór ogrzewa sie spontanicznie do tempe¬ ratury okolo 70°C, w której utrzymuje sie go przez minut. Do oziebionej mieszaniny estryfikacyjnej wprowadza sie nastepnie 2,88 g (0,01 mola) testo¬ steronu i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 doby, az caly alkohol steróidowy ulegnie estryfikacji. Mieszanine wylewa sie do 300 g wody z lodem i odsacza sie krystaliczny produkt reakcji (3,5 g), posiadajacy po wysuszeniu temperature topnienia 119—126°C; po krystalizacji z metanolu temperatura topnienia wzrasta do 128—131°C.Przyklad II. Mieszanine estryfikujaca spo¬ rzadza sie analogicznie jak w przykladzie I uzy¬ wajac tylko zamiast benzenosulfochlorku 2,5 g 0,013 mola) p-toluenosulfochlorku. Do otrzymanej mieszaniny wprowadza sie 2,88 g (0,01 mola) testo¬ steronu i ogrzewa lekko do temperatury okolo 40°C, przez kilkanascie godzin, az caly testosteron uleg¬ nie estryfikacji. Po przeróbce jak podano w przy¬ kladzie I otrzymuje sie 3,3 g surowego estru o po¬ dobnej temperaturze topnienia.Przyklad III. Do 40 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 15 g (0,1 mola) kwasu fenylopropiono- wego oraz 7,9 g (0,045 mola) benzenosulfochlorku.Mieszanine estryfikacyjna ogrzewa sie 45 minut w 80°C i oziebia do temperatury 30°C, dodaje sie ,75 g (0,02 mola) testosteronu i pozostawia w tern- - peraturze 30°C na kilkanascie godzin, az caly alko¬ hol steróidowy ulegnie estryfikacji. Mieszanine wlewa sie do dziesieciokrotnej objetosci wody z lo¬ dem, zakwaszonej kwasem solnym. Otrzymuje sie krzepnacy olej (8,0 g), który po przekrystalizowa- niu z malej objetosci metanolu daje bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 115—118°C.Przyklad IV. Do 30 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 5,3 g (0,03 mola) benzenosulfochlorku oraz 8,1 g (0,07 mola) kwasu izokapronowego. Mie¬ szanine estryfikujaca ogrzewa sie w temperaturze 70°C przez 30 minut po czym oziebia sie do tem¬ peratury pokojowej. Do tak sporzadzonej miesza¬ niny dodaje sie roztwór 5,75 g (0,02 mola) testo¬ steronu w 10 ml bezwodnej pirydyny i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 doby, az do calkowitego przereagowania alkoholu steroidowego.Po dalszej przeróbce jak w przykladzie III otrzy¬ muje sie 7,5 g surowego, krystalicznego estru o temperaturze topnienia 71—78°C, która po kry¬ stalizacji produktu z metanolu wzrasta do 78,5— 79X5°C. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania estrów testosteronu o wzorze 1, gdzie R oznacza grupe acylowa, po¬ chodzaca z kwasu organicznego o 4 do 12 atomach84998 wegla, tworzacych lancuch prosty, rozgaleziony lub zawierajacy uklad cykliczny jak rodnik fenylowy, polegajacy na bezposrednim acylowaniu testoste¬ ronu o wzorze 2, przy pomocy odpowiednich bez¬ wodników kwasowych „in situ", powstajacych w czasie reakcji z odpowiedniego kwasu organicz¬ nego oraz arylosulfochlorku w obecnosci zasady heterocyklicznej, mieszajacej sie z woda wedlug patentu Nr 72537, znamienny tym, ze reakcje prze¬ prowadza sie stosujac niewielki stechiometryczny nadmiar kwasu organicznego w stosunku do uzy¬ tego arylosulfochlorku.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 mol uzytego kwasu organicznego stosuje sie ii 6 0,40 do 0,49 mola arylosulfochlorku jak benzeno- sulfochlorku lub p-toluenosulfochlorku.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasade heterocykliczna, mieszajaca sie z woda, zwlaszcza pirydyne stosuje sie w ilosciach co naj¬ mniej potrzebnych do stechiometrycznego zwiaza¬ nia kwasnych produktów reakcji jak chlorowodór i kwas arylosulfonowy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine estryfikujaca, skladajaca, sie z kwasu organicznego, arylosulfochlorku oraz zasady orga¬ nicznej ogrzewa sie przed zastosowaniem jej do acylowania w temperaturze 60—100°C przez okres 15—60 minut. CHj aSP M Wzór ? PL