PL84857B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1976 84857 MKP C07d 85/22 C07c 143/78 Int. Cl.2 C07D 261/14 C07C 143/833 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republi¬ ka Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych arylosulfonylomoczników Przdmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych arylosulfonylomoczników o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy, R" oznacza rodnik alkilowy o 2—7 atomach we¬ gla, zwlaszcza propylowy, heksylowy lub heptylowy (4), rodnik cykloalkilowy o 5—8 atomach wegla ewentualnie podstawiony nizszymi rodnikami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza cyklohe- kslowy, cykloheptylowy, cyklooktylowy, 4-III-rzed.- -butylocykloheksylowy, rodnik cykloalkiloalkilowy, rodnik aryloalkilowy o 7—8 atomach wegla, zwla¬ szcza rodnik benzylowy, szesciowodorobenzylowy, R"' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik propylowy, albo R" i R'" razem z laczacym je atomem azotu oznaczaja rodnik monocykliczny lub policykliczny zawierajacy jeden lub kilka heteroatomów ewen¬ tualnie podstawiony rodnikami alkilowymi, zwla¬ szcza rodnik pirolidylowy, piperydylowy, szescio- metylenoiminowy, morfolinylowy, N-metylopipe- razynylowy, 2-azabicyklo-(2,2,2)-oktylowy, 3-azabi- cyklo-(3,2,2)-nonylowy, kamfidylowy, 4,7-endocy- klobutyleno-(l',2')-szesciowodoroizoindolilowy, Y oznacza rodnik alkilenowy, prosty lub rozgalezio¬ ny o 1—4 atomach wegla.Wiadomo, ze pochodne arylosulfonylomocznika obnizaja stezenie cukru we krwi. Szczególnie du¬ ze znaczenie jako srodek leczniczy uzyskal N-(4- -metylobenzenosulfonylo)-N'-butylomocznik (Tol- butamid) ze wzgledu na jego wlasciwosci obnize¬ nia stezenia cukru we krwi przy jednoczesnej do¬ brej tolerancji na ten lek.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku zarówno w postaci przedstawionej wzo¬ rami l jak tez w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych wykazuja silne dzia¬ lanie obnizajace stezenia cukru we krwi znacznie przewyzszajace dzialanie Tolbutamidu. W zwiaz¬ ku z tym mozna je stosowac w postaci doustnych srodków leczniczych do leczenia cukrzycy.Nowe pochodne arylosulfonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie wedlug wynalazku przez reakcje amin o wzorze ogólnym HNR" R'", w którym R" i R'" maja wyzej poda¬ ne znaczenie, ewentualnie w postaci soli, z odpo¬ wiednimi pochodnymi arylosulfonamidów o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R' i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, A oznacza reszte, która reaguje z atomem wodoru znajdujacym sie przy atomie azotu aminy HNR"', R'" z wydzielaniem zwiazku o wzorze HA i oznacza, zwlaszcza atom chlorow¬ ca, grupe azydu, alkoksy, aryloksy, alkilomerkap- to, arylomerkapto, ewentualnie podstawiona gru¬ pe aminowa, cykliczna aminowa lub aryloamino- wa, lub przez reakcje wyzej wskazanej aminy z izocyjanianami arylosulfonylu o wzorze 3, w któ¬ rym R' i Y maja wyzej podane znaczenie.Heterocykliczny rodnik acylowy w zwiazkach 8485784857 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest po¬ chodna np. nastepujacych kwasów: 3-metylo-izo- ksazolo-5-karboksylowego, 5-metyloizoksazolo-3- -karboksylowego, 3-metyloizoksazolo-4-karboksy- lowego, 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, 3- -metyloizotiazolo-4-karboksylowego, 3-metyloizo- tisi«oto-5-karboksylowego, 4-metyloizotiazolo-5- -karboksylowego.Jako odpowiednie aminy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie takie jak: metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, buty- loamina i ich wyzsze homologi o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, zwlaszcza homologi za¬ wierajace 2—7 atomów wegla, ponadto anilina, benzyloamina* alfa fenyloetyloamina, beta-fenylo- etyloamina, cykloheksylometyloamina, cyklopenty- loamina, cykloheksyloamina, cykloheptyloamina, oraz ich alkilopochodne jalc np. 4-metylocyklo- heksyloamina, 2,6-dwumetylocykloheksyloamina, ponadto dwumetyloamina, dwuetyloamina i homo¬ logiczne dwualkiloaminy o rodnikach alkilowych o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawiera¬ jacym 2—7 atomów wegla, N-metylobenzyloami- na, N-metylocykloheksyloamina, N-metylocyklo- heksyloamina, N-metylocyklohtksylometyloamina, dalej pirolidyna, piperydyna, morfolina, szescio- metylenoimina, 4-metylopiperydeina-(4), 3-azadwu- cyklo-(3,2,2)nonan kamfidyna, 4,7-endocyklobuty- leno-l/,2/-szesciowodoroizoindol.Symbolem wedlug wynalazku wyzej przedsta¬ wione reakcje przeprowadza sie w odpowiednich rozpuszczalnikach lub rozcienczalnikach lub tez bez ich stosowania i zaleznie od wprowadzonych skladników wyjsciowych reakcja albo przebiega egzotermicznie albo prowadzi sie ja lub przyspie¬ sza stosujac ogrzewanie. zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku zawieraja jeden lub kilka optycznie czynnych atomów wegla, i w zwiazku z tym mozna je uzy¬ skac w postaci racematów, lub zwiazków optycz¬ nie czynnych, które uzyskuje sie przez zastoso¬ wanie optycznie czynnych wyjsciowych zwiazków aminowych lub przez rozdzielenie raicemicznych pólproduktów lub zwiazków koncowych na sklad¬ niki optycznie czynne.Ponizszy przyklad obrazuje sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad 1.92,8g(0,3 mola) (4-beta-[3-metylo- izoksazolilo-(5)-karbonamido]- etylo-benzenosulfon- amidu ogrzewano przy mieszaniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut w 1,5 1 ketonu mety- lowoetylowego z 82,8 g (0,6 mola) sproszkowanego potazu. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej wkroplono 47,3 g (0,5 mola) chloromrówcza- nu metylu, mieszano w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze pokojowej, nastepnie przy ogrzewaniu w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, odsaczono na goraco i przemyto ketonem metylowoetylo- wym. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie, roztwór oczyszczono weglem aktywnym, przesacz zakwa¬ szono kwasem solnym. Wytracony osad odsaczo¬ no, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 85,6 g (77% wydajnosci teoretycznej) N44-{beta- -(3-metyloizoksazolilo-(5)-karbonamido)-etylo}-ben- zenosulfonylo]-karbaminianu metylu w postaci bezbarwnego drobnokrystalicznego proszku ©tem¬ peraturze topnienia 184°C. 7,3 g (0,02 mola) tego zwiazku rozpuszczono w 150 ml metanolu dodano 2,5 g (0,02 mola) cyklo- pentyloaminy, po czym oddestylowano metanol w koncowej fazie stosujac zmniejszone cisnienie. Na¬ stepnie pozostalosc ogrzewano w ciagu 30 minut do temperatury 110—120°C, przy czym pozosta¬ losc zestalila sie na stala mase, która przekrysta- !0 lizowano z metanolu. Otrzymano 5,4 g (70°/o wy¬ dajnosci teoretycznej) N^[4-{-beta*(3-metyloizo- ksazolilo-(5)-karbonamido)-etylo} - benzenosulfony- lo]-N'-cyklopentylomocznika w postaici bezbarw¬ nych krzysztalów o temperaturze topnienia 227°C.Analogicznie otrzymano z 4-{-beta~<5«-metyloizo- ksazolilo-(3 - karbonamido) - etylo} - benzenosulfon- amidu) i chloromrówczanu metylu N-[4-{beta-(5- -metyloizoksazolilo-(3)-karbonamido)-etyU}-benze- nosulfonylo]-karbaminianu metylu w postaci bez- barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 173°C z wydajnoscia 69%, nastepnie z tak otrzy¬ manego sulfonylouretanu i cyklopentyloaminy otrzymano N-[4-{-beta-(5-metyloizoksazolilo-(3)- karbonamido)-etylo}-benzenosulfonylo] - N' - cyklo- pentylomocznik w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 210°C z wydajnoscia wy¬ noszaca 52%.Z N-[4-{beta-(3-metyloizoksazolilo-(5)-karbona- mido)-etylo]}-benzenosulfonylo-karbaminianu me- tylu i benzyloaminy N~I4-{-beta-(3-metyloizoksa- zolilo-(5)-karbonamido) - etylo} - benzenosulfonylo]- -N'-benzylomocznik o tempraturze topnienia 180°C przy stosowaniu cyklooktyloaminy otrzymano N- -[4-{beta-(5-metyloizoksazolilo - (5) - karbonamido)- -etylo} -benzenosulfonylo]-N'-cyklooktylomocznik o temperaturze topnienia 174CC, przy stosowaniu szesciowodórobenzyloaminy otrzymano N-{4-{beta- -(3 - metyloizoksazolilo - (5) - karbonamido) - etylo}- -benzenosulfonylo] - N'-szesciowodorobenzylomocz- 40 nik o temperaturze topnienia 190—192°, przy sto¬ sowaniu cykloheptyloaminy otrzymano N-[4-{beta- -(3-metyloizoksazoliloH(5) - karbonamido-etylo}-ben- zenosulfonylo]-N'-cykloheptylomocznik o tempera¬ turze topnienia 199PC. « z N-[4-{beta-(5-metyloizoksazolilo-(3)-karbonami- do)-etylo-benzenosulfonylo]-karbaminianu metylu i szesciowodorobenzyloaminy N-[4-{beta-(5-nietylo- izoksazolilo-(3)-kanbonamido)- etylo} - benzenosulfo- nylo]-N'-szeseiowodorobenzylomooznik o tempera- 50 turze topnienia 140°C, przy stosowaniu cyklohek- syloaminy otrzymano N-[4-{beta-(5-metyloizoksazo- lilo-(3)-karbonamido)- etylo} - benzenosulfonylo]-N'- -cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 198°C. 55 Ponizszy przyklad obrazuje dzialanie zwiazków otrzymywanych wedlug wynalazku.Przyklad II. Zbadano dzialanie obnizajace stezenie cukru we krwi u szczurów karmionych na poczatku próby, stosujac N-[4-{beta-{5-metyloizo- co ksazolilo-(3)-karbonamido)-etylo-benzenosulfonylo]- -N^cykloheksylomocznik w porównaniu do N-(4- -tolilo-sulfonylo)-N'-butylomocznika (Tolbutamidu).Wyniki prób podano w ponizszej tablicy 1, w któ¬ rej ilosc cukru we krwi podano w procentach ilo- « sci poczatkowej.848S7 Godziny po podaniu leku 1,5 3 Tablica 1 N-[4-{-beta- -(5-metylo- izoksazolilo- -(3)-karbo- namido)-etylo}- -benzenosulfo- nylo]-N-cyklo- heksylomocznik dawka w mg/kg 0,1 04 72 1,0 51 71 47 67 Tolbu- tamid | 10 54 95 90 86 6 Tablica 2 Toksycznosc N-[4-{beta-(5-metyloizoksazolilo-(5)- -karbonamido)-etylo}-benzenosulfonylo]-N'-cyklohe- ksylomocznika jest nieznaczna i wynosi dla myszy 2,8 g/kg wagi ciala przy podawaniu per os. W ce¬ lach leczniczych podaje sie np. N-[4-{-beta-[5-me- tylodzoksazolilo-(3)-karbonamido]-etylo}-benzenósul- fonylo]-N'-cykloheksylomocznik w tabletkach lub kapsulkach doustnie przykladowo w dawkach 1— mg na osobe.W tablicy 2 podano dzialanie obnizajace steze¬ nie cukru we krwi przykladowo wybranych arylo- sulfonylomoczników otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. '—f.Jj—C-N-Y-j- -jj-SOjN-C-O WZÓR 3 DN-7 — Zam. 2537/76 Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych arylosulfonylomo- czników o wzorze 1, w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, zwlaszcza rod¬ nik metylowy, R" oznacza rodnik alkilowy o 2— 7 atomach wegla, zwlaszcza propylowy, heksylo- wy lub heptylowy-(4), rodnik cykloalkilowy o 5— 8 atomach wegla ewentualnie podstawiony nizszy¬ mi rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza cykloheksylowy, cykloheptylowy, cyklo- oktylowy, 4-III-rzed.-butylocykloheksylowy, rodnik cykloalkilowy, rodnik laryloalkilowy o 7—8 atomach wegla, zwlaszcza rodnik benzylowy, szesciowodo- robenzylowy, R"' oznacza atom wodoru lub rodnik 45 alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik propylowy, albo R" i R'" razem z laczacym je atomem azotu oznaczaja rodnik monocykliczny lub policykliczny zawierajacy jeden lub kilka he¬ teroatomów, ewentualnie podstawiony rodnikami so alkilowymi, zwlaszcza rodnik pirolidylowy, pipe- rydylowy, szesciometylenoiminowy, morfolinylo- wy, N-metylopiperazynylowy, 2-azabicyklo-(2,2,2)- -oktylowy, 3-azabicyklo(3,2,2)-nonyIowy, kamfidy- lowy, 4,7^endocyklobutylenoH(l/,2')-szesciowodoro- 55 izoindolilowy, Y oznacza rodnik alkilenowy, prosty lub rozgaleziony o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze aminy o wzorze ogólnym HNR"R'", w któ¬ rym R" i R'" maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji, ewentualnie w postaci soli z od- w 20 25 30 35 40 Nazwa zwiazku N-,[4-{alfa-(5-metylo- izoksazolo-(3)-karbona- mido)^etylo}-benzeno¬ sulfonylo]-N'-cyklo- heksylomocznik N-{4-{alfa-(5-metyloizo- ksazolo-(3)-karbonami- do)-etylo}-benze¬ nosulfonylo]-N'-(4-me- tylocykloheksylo)-mocz- nik N-i[4-{beta-(5-metyloizo- ksazolo-(3)-karbonarai- do)-etylo}-benzenosulfo- nylo]-N'-cykloheksylo- mocznik N-i[4-{beta-(5-metyloizo- ksazolo-(3)-karbonami- do)-etylo}-benzenosulfo- nylo]-N'-cykloheptylo- mocznik N-[4-{beta-(3-metyloizo- ksazolo-(5)-karbonami- do)-etylo}-benzenosulfo- | nyloJ-N^cykloheksylo- 1 mocznik Zmiana stezenia cukru we krwi u nieuszkodzonych, nakarmionych szczurów w stosunku procentowym do stezenia cukru u szczurów kontrolnych dawka po mg/kg 0,01 0,1 0,01 0,1 0,01 0,1 0,01 0,1 0,05 0,1 1 godziny P9 podaniu 1 1,5 I 3 —10 —48 —14 '—47 —18 —44 1 —15 —38 —8 —19 ""8 —38 —13 -^38 ^11 —32 —10 —32 —6 —11 powiednimi pochodnymi arylosulfonamidów o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R' i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, A oznacza reszte która reaguje z atomem wodoru znajdujacym sie przy atomie azotu aminy HNR"R'" z wydzieleniem zwiazku o wzorze HA i oznacza, zwlaszcza atom chlorow¬ ca, grupe azydo, alkoksy, aryloksy, alkilomerkapto, arylomerkapto, ewentualnie podstawiona grupe aminowa, cykliczna aminowa lub acyloaminowa, lub przez reakcje wyzej wskazanej aminy z izo¬ cyjanianami arylosulfonylu o wzorze 3, w którym R' i Y maja wyzej podane znaczenie po czym ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie w sole w znany sposób.84857 O H R1—II- -||~^N^Y K O ii 1 /* SO,NHC-NC WZdR 1 O H !! I S02NH C-A WZÓR 2 * PL