PL84649B1 - Process for preparing new basic ethers[ca986139a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów zasadowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, Rj oznacza atom wodo¬ ru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy lub rodnik allilowy, zas R2 oznacza rodnik alkenylo- wy, aryloalkenylowy, chlorowcoalkenylowy, alki- nylowy, cykloalkilowy lub cykloalkilidenometylo- wy oraz ich soli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku charakteryzuja sie dobrym dzialaniem prze¬ ciwbólowym, wykazujac równoczesnie antagonizm w stosunku do morfiny.Zasadowe etery zawierajace w czasteczce ugru¬ powanie dwufenylppropanowe znane sa z austriac¬ kich opisów patentowych nr nr 270617, 255400, 255401, 264501 i 266085. Wszysktie te zwiazki nie sa w grupie aminowej podstawione nienasycony¬ mi rodnikami alkilowymi ani cykloalkilowymi i wykazuja czesciowe wlasciwosci znieczulajace, lecz brak im zdolnosci przeciwdzialania morfi¬ nie.Wedlug austriackich opisów patentowych nr nr 255400 i 264501 etery takie wytwarza sie droga przemiany eterów benzylohydrylowych przy po¬ mocy amidków alkalicznych w zwiazki metali z weglem i reakcji tych zwiazków z odpowiedni¬ mi halogenkami aminoetylowymi. Jako rozpu¬ szczalnik w obu etapach stosuje sie ciekly amo¬ niak.Znanym jest fakt, ze przy regularnym stoso¬ waniu morfiny i innych silnych srodków usmie¬ rzajacych o dzialaniu narkotycznym obserwuje sie powstawanie nawyku prowadzacego do fizycznego i psychicznego uzaleznienia od zazywania leku.Fakt ten ogranicza w znacznym stopniu terapeu¬ tyczna przydatnosc znanych srodków przeciwbólo¬ wych. Zwiazki charakteryzujace sie zdolnoscia przeciwdzialania morfinie moga wywolywac u wy- 19 kazujacych morfinizm zwierzat obajwy abstynen¬ cji.Dzieki temu, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku obok dzialania antagonistycz- nego w stosunku do morfiny posiadaja równiez wlasciwosci przeciwbólowe, mozna je uzywac w charakterze leków usmierzajacych bóle i nie po¬ wodujacych nabywania nalogu.Znane sa liczne zwiazki wykazujace antagonizm wzgledem morfiny i posiadajace przy tym zdolnosc czesciowego usmierzania bólu. Jednakowoz sa to zazwyczaj heterocykliczne zwiazki o bardzo zlozo¬ nej budowie, a wiec takie, w których atom, sta¬ nowiacy o zasadowym charakterze zwiazku, wbu¬ dowany jest w pierscien weglowy. W odróznieniu od znanych zwiazków, zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku posiadaja nieskompliko¬ wana strukture czysto alifatycznej aminy.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pole¬ ga wedlug wynalazku na tyim, ze eter benzhy- drylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R ma 84649z 84649 4 wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie w obec¬ nosci cieklego amoniaku jako rozpuszczalnika, re¬ akcji z amidami alkalicznymi, a powstajace przy tym weglowe zwiazki metali alkalicznych o wzo¬ rze 3, w którym Me oznacza atom metalu alka¬ licznego, a R ma takie samo znaczenie jak okre¬ slono powyzej, poddaje równiez w obecnosci cie¬ klego amoniaku reakcji z zawierajacymi przy ato¬ mie azotu podstawnik halogenkami aminoetylowy- mi o ogólnym wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Ri i R2 maja takie samo zna¬ czenie jak okreslono powyzej, wzglednie z ich so¬ lami, a nastepnie wytworzone ta droga zasady przeprowadza sie w sole, wzglednie z wytwarza¬ nych soli otrzymuje sie wolne zasady.Jako amirilci inózha w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku stosowac np. ami- dek sodu lub potasu. Bardzo korzystnie jest wy- tw m»m( l^ji^tr^ipidek wprost w cieklym amo¬ niaku" prze4z aosEnidl metalu alkalicznego i odpo¬ wiedniego katalizatora, np. azotanu zelazowego i dopiero potem wprowadzac tam eter o wzorze 2. Stosowac mozna stechiometryczna ilosc, badz tez nadmiar amidku alkalicznego. Jezeli w cha¬ rakterze substratu uzyte zostana sole, to nalezy odpowiednio zwiekszyc ilosc amidku alkaliczne¬ go.Przy przerobie mieszaniny reakcyjnej, po odde¬ stylowaniu cieklego amoniaku, najkorzystniej jest wyodrebniac zwiazki o wzorze 1 z mieszaniny przez traktowanie kwasami nieorganicznymi.Z kwasnych roztworów mozna wyodrebniac so¬ le zwiazków o wzorze 1 jako takie, badz tez moz¬ na je przeprowadzac w wolne zasady lub sole innych kwasów. Mozna wymienic np. nastepuja¬ ce sole: chlorowodorki, siarczany, winiany, migda- lany, fumarany, cykloheksyloamidosulfoniany.Wolne zasady uzyskuje sie znanymi sposoba¬ mi.Czesc halogenków stosowanych w charakterze substratów do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 stanowia, zwiazki nowe, dotychczas nieznane.Wytwarzac mozna je droga reakcji odpowiednio aminoetanolu z chlorkiem tionylu. Natomiast ami- noetanole otrzymuje sie przez reakcje tlenku ety¬ lenu z odpowiednia amina pierwszorzedowa.Przyklad I. Do sporzadzonej z 28,1 g azydku sodu i 700 ml cieklego amoniaku zawiesiny wkra¬ pla sie roztwór 119 g eteru benzhydrylometylowe- go w 150 ml eteru. Mieszanine miesza sie w cia¬ gu 1 godziny, a nastepnie zadaje po kropli roz¬ tworem 72 g ^-chloroetylo-alliloaminy w 200 ml toluenu i nadal miesza w ciagu dalszych 2 godzin.Amoniak odparowuje sie, pozostalosc zadaje kwa¬ sem solnym i oddziela wykrystalizowujaca sól.Otrzymuje sie 71,3 g chlorowodorku 1,1-dwufeny- lo-l-metoksy-3-alkiloaminopropanu, co odpowiada 39% wydajnosci teoretycznej. Otrzymany chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 134—136°C, a nastepnie przechodzi ponownie w postac krysta¬ liczna o koncowej temperaturze topnienia 153°C.Przyklad II. Z 14,0 g amidku sodu sporza¬ dza sie zawiesine w 500 ml cieklego amoniaku i wkrapla roztwór 59,5 g eteru benzhydrylomety- lowego w 100 ml eteru. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i zadaje stopniowo 53,6 g chlo¬ rowodorku /?-chloroetylokrotyloaminy o tempera¬ turze topnienia 163—168°C, a nastepnie miesza w ciagu 2 godzin. Dalszy tok postepowania jest taki sam, jak w przykladzie I. Tym sposobem otrzymuje sie 41,3 g chlorowodorku 1,1-dwufeny- lo-l-metoksy-3-krotyloaminopropanu, co odpowia¬ da 42Vo wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia produktu, po przekrystalizowaniu z zawie- rajacego wode etanolu, wynosi 178—180°C.Przyklad III. Do 400 ml cieklego amoniaku dodaje sie 20 mg azotanu zelazowego jako kata¬ lizatora, a nastepnie wprowadza 3,3 g potasu i mie¬ sza az do zaniku niebieskiego zabarwienia. Do mieszaniny wkrapla sie na koniec 16,0 g eteru benzhydrylometylowego i miesza w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie wkrapla sie roztwór 11,0 g ^-chlo- roetylo-cyklopropylornetylo)-aminy (której chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 156—158°C) w 80 ml eteru i miesza w ciagu 2 godzin. Dalsze po¬ stepowanie przy obróbce mieszaniny odbywa sie w taki sam sposób, jak podane jest w przykla¬ dzie I. Tym sposobem otrzymuje sie 12,7 g chloro¬ wodorku l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-(cyklopropy- lornetylo)-amihopropanu, co odpowiada 48Vo wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia pro¬ duktu, po przekrystalizowaniu z wody, wynosi 179—180°C.Przyklad IV. Stosujac 7,0 g amidku sodu oraz 31,8 g eteru benzhyidiryloetyloiwiego w srodo¬ wisku 500 ml cieklego amoniaku prowadzi sie proces sposobem, podanym w przykladzie I. Na¬ stepnie do mieszaniny Wkrapla sie roztwór 21,0 g ^-chloroetyloallilometyloaminy w 50 ml eteru i ca- losc miesza sie w ciagu 2 godzin.Po odparowaniu amoniaku do pozostalosci do¬ daje sie wody i zakwasza przy pomocy kwasu solnego. Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje i ekstrahuje eterem. Po oddestylowaniu eteru 40 otrzymuje sie 24,2 g l,l-dwiifenylo-l-etoksy-3Hme- tyloalliloaminopropanu w postaci gestej oleistej cieczy wrzacej pod cisnieniem 0,07 tora w tem¬ peraturze 134°C. Uzyskana wydajnosc stanowi 52°/o wydajnosci teoretycznej.Z uzyskanego produktu mozna wytworzyc chlo¬ rowodorek przez rozpuszczenie zasady w eterze lub benzenie i nastepne przepuszczenie przez roz¬ twór chlorowodoru az do uzyskania kwasnego od- 50 czynu srodowiska. Nastepuje wtedy wytracanie sie chlorowodorku. Produkt ten odsacza sie na nuczy, a jego temperatura topnienia wynosi 116— —118°C.Sposobem opisanym w przykladach I—IV wy- 55 tworzyc mozna nastepujace zwiazki: l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-dwualliloaminopro- pan w positaci oleistej zasady, kitórej dhllorowiodo- rek topnieje w temperaturze 143—145°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-metoksy-3-(trans- 60 -y-chloralliao)-aimimoiproipainu; temperatura topnie¬ nia = 174—176°C.Migdalan l,l-dwufenylo-l-butoksy-3H(^-cyklohe- ksylManoetyloJ-aminopropanu; temperatura topnie¬ nia = 126—129°C. es Wodzian bromowodorku 1,1-dwufenylo-l-etoksy-5 84649 6 -3-alliloaminopropanu; temperatura topnienia = = 81—87°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-me- tyloalliloaminopropanu. Temperatura topnienia = = 173—175,5°C.Chlorowodorek 1,I-dwufenylo-l-propoksy-3-alli- loaminopropanu; temperatura topnienia = 164— —167°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-1-propoksy-3-alIi- lometyloaminopropanu; temperatura topnienia = = 125—128°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-etoksy-3-krotylo- aminopropanu; temperatura topnienia = 182— ^185°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-etoksy-3-krotylo- metyloaminopropanu; temperatura topnienia = = 133^135°C.Migdalan l,l-dwufenylo-l-metoksy-3(/?-metyloal- lilo)-aminopropanu; temperatura topnienia = = 160°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenyl©-1Hmetoksy-3-'(/?-me- tyloallilo)-metylo-aminopropanu; temperatura top¬ nienia = 169—173°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-etoksy-3-(/?-me- tyloallilo)-metylo-aminopropanu; temperatura top¬ nienia = 99—103°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-metoksy-3-(y-y- -dwumetyloallilo)-aminopropanu; temperatura top¬ nienia = 138—140°C; po krystalizacji z wody: tem¬ peratura topnienia = 85—88°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-etoksy-3-(y,y- -dwumetyloallilo)-aminopropanu; temperatura top¬ nienia = 183^184,5°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-propoksy-3-(y,y- dwumetyloallilo)-aminopropanu; temperatura top¬ nienia = 156—159°C. ' "^ Wodorofumaran l,l-dwufenylo-l-propoksy-3-(y,y- -dwumetylo-allilo)-metyloaminopropanu; tempera¬ tura topnienia = 130—135DC.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-metoksy-3-cyina- myloaminopropanu; temperatura topnienia = 195— 198°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-etoksy-3-eynamy- loaminopropanu; temperatura topnienia = 214— —218°C.Chlorowodorek 1,I-dwufenylo-1-metoksy-3-cyna- mylornetylo-aminopropanu; temperatura topnienia = 183—188°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-propoksy-3-cyna- mylo-metylo-aminopropanu; temperatura topnie¬ nia =168—173°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-metoksy-3-(p-me- toksy-cynamylo)-aminopropanu; temperatura top¬ nienia = 166—169°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-1-etokiy-3-(trans- -chlorallilo)-metylo-aminopropanu; temperatura topnienia = 118—125°C. *' r" Migdalan l,l-dwufenylo-l-etoksy-3-(/?-chloralli- lo)-aminopropanu; temperatura topnienia = 134^— —137°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-metoksy-3-(/?- »bromallilo)-aminopropanu; temperatura topnienia *= 168—172°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-(/?- -bromalliloj-metyloamino-propanu; temperatura topnienia =183—186°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-lHmetoksy^3-{^-cy- kloheksylidenoetylo)-aminopropanu; temperatura topnienia = 193—195°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-{cyklo- butylometylo)-metylo-amino1propanu; temperatura topnienia = 151—155°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-metokisy-Q-(^-cy- kloheksylidenoetylo)-aminopropanu; temperatura topnienia = 203—206°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-pro- pargiloaminopropanu; temperatura topnienia = = 161—163°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l--etoksy-3-propar- giloaiminioipropainu; temperatura topnienia = 168— —172°C. *. ' Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-1--metoksy-3-pro- pargiio-metylo-a.minopropanu; temperatura topnie¬ nia = 182—185°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-etoksy-3-(c^klo- piropylometylio)-aminopropaniu; temperatura topnie¬ nia = 179—181°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-propoksy-3-(cy- klopropylQHmetylo)-aminopropanu; temperatura top_ nienia = 170—174°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-(cy- klopropylornetylo)-metyloaminopropanu; tempera¬ tura topnienia = 168—169°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-etoksy-3-(cyklo- propylometylo)-metyloamihopropanu; temperatura topnienia = 154,5—156°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-1-propoksy-3-(cy- klopropylornetylo)-metyloaminopropanu; stanowia¬ cy bezpostaciowy proszek.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-(cy- fclobutylpmetylo)-aminopropanu; temperatura top¬ nienia = 194^196°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-etoksy-3-(cyklo- butylornetylo)-metyloaminopropanu; temperatura topnienia- = 12?-^130°C.Chlorowoddrek 1,1-dwufenylo-1-metoksy-3-ben- zylo-alliloamiopropanu; temperatura topnienia = = 148—151°C.Chlorowodorek 1,1-dwufenylo-l-etoksy-3-benzy- loalliloaminopropanu; temperatura topnienia = = 165^167°C. Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-etoksy-3-dwuai- liloaminopropanu; temperatura topnienia — ' 155— —156°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-propoksy-3-dwu- alliloaminopropanu; temperatura topnienia = 133— —137°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-ben- zylo-(cyklopropylometylo)-aminopropanu; tempe¬ ratura topnienia = 149—152°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l^etoksy-3-benzy- lo-(cyklopropylQmetylo)-aminopropanu; temperatu¬ ra topnienia = 165—167°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-(cy- klobutylonietylo)-etyloaminopropanu; temperatura topnienia = 176—177°C. 40 45 50 55 607 84649 8 Migdalan l,l-dwufenylo-l-butoksy-3-alliloamino- propanu; temperatura topnienia = 100—103°C.Migdalan l,l-dwufenylo-l-butoksy-3-krotyloami- nopropanu; temperatura topnienia = 88—91°C.Migdalan l,l-dwufenylo-l-butoksy-3-(y,y-dwume- tyloallilo)-aminopropanu; temperatura topnienia = = 121^123°C.Migdalan l,l-dwufenylo-l-butoksy-3-(cykloheksy- lidenoetylo)-aminopropanu; temperatura topnienia = 126—129°C.Migdalan l,l-dwufenylo-l-butoksy-3-{cyklopropy- lometylo)^aminopropanu; temperatura topnienia = = 114^117°C.Chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-allilo- -propylo-aminopropanu; temperatura topnienia = = 143^145°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie* patentowe Sposób wytwarznaia nowych eterów zasadowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, Ri ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy lub allilowy, zas R2 oznacza rodnik al- kenylowy, aryloalkenylowy, chlorowcoalkenylowy, 5 alkinyloiwy, cykloailkilowy lub cykloalikMdenome- tylowy, znamienny tym, ze eter benzhydrylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z amidkami me¬ tali alkalicznych, przy zastosowaniu cieklego amo- 10 niaku jako rozpuszczalnika, a powstajace w wy¬ niku tej reakcji zwiazki metali alkalicznych o wzorze 3, w którym Me oznacza atom metalu al¬ kalicznego, a R ma wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie reakcji, równiez w srodowisku ciekle- 15 go amoniaku, z podstawionymi przy atomie azotu halogenkami aminoetylowymi o ogólnym wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chlorowca a Ri i R2 maja wyzej okreslone znaczenie lub z ich solami, a otrzymane zasady przeprowadza sie na- 20 stepnie w sole, albo z soli otrzymuje sie zasady w wolnej postaci. 2 ** Wzór i Wzór 2 r\ & G\/Me Q^\or Nzór 3 Hal-CHg-CHj-N; Nzór 4 DN-3, zam. 2541776 Cena 10 zl PL