PL84072B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych polimetylenodwuamin o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1—8, a Ar oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze ogólnym —OR, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, albo Ar oznacza grupe o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa lub jedna z grup o wzorze —NH—CO—R^, NH—S02—Rr„ _CH2—NH—CO—R/„ CH2—NH—SOz—R.-, lub —CH2—NH—CO—NH—R/;, w których to wzorach R/i oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R,-, oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, albo Ar oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w którym Rn oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub hydroksylowa, X ozna¬ cza atom chloru lub bromu, a Y oznacza atom chloru, bromu lub wodoru, albo tez Ar oznacza grupe o ogólnym wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a A oznacza piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien nasycony lub nienasyco¬ ny. W zakres wynalazku wchodzi wytwarzanie tych zwiazków w postaci racematów, mezomerów lub izomerów optycznych i to zarówno wolnych zwiazków w postaci zasad, jak i ich soli addycyj¬ nych z kwasami.Zwiazki wytwTarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja wlasciwosci lecznicze. Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym m oznacza liczbe calkowita 2—6, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Ar oznacza grupe o wzorze 9, albo Ar oznacza jedna z grup o wzo¬ rach 2—4, przy czym R i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru, a Rr, oznacza grupe metylowa. Szczególnie wyrózniaja sie przy tym zwiazki, w których m oznacza liczbe 2- i 4, R^ oznacza rodnik metylowy, io a Ar oznacza grupe 3,5-dwuhydroksyfenylowa lub grupe o wzorze 10, w którym R3 oznacza jedna z grup o wzorze —NH—S02—CH3, —CH2OH, —CH2—CH2OH, —CH2—NH—S02—CH3 i —CH2—NH—CO—NH2. is Wiadomo, ze zwiazki o wzorze 11 maja dzialanie broncholityczne. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja stosunek pomiedzy dzialaniem pozada¬ nym i niepozadanym dzialaniem ubocznym znacz- nie lepszy niz zwiazki znane. Dotyczy to zwlaszcza stosunku pomiedzy dzialaniem broncholitycznym i dzialaniem na serce. Zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania jako srodki rozluzniajace skurcze macicy, lagodza- ce swedzenie i jako srodki przeciwalergiczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje aminoketonów o ogólnym wzorze 6, w którym Ar, Ri i m maja wyzej podane znacze¬ nie. Jako srodki redukujace stosuje sie komplekso- 3A we wodorki, np. glinowodorek litu lub borowodorek 84 07284 072 3 Sodu, albo wodór w obecnosci katalizatorów pro¬ cesu uwodorniania, takich jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a. Redukcje te mozna równiez prowa¬ dzic metoda Meerwein-Ponndorfa.Produkty wyjsciowe o wzorze 6 wytwarza sie np. przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 7, z dwuaminami o wzorze ogólnym 8, w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak weglan sodowy lub nadmiaru stosowanego zwiazku o wzorze 8.W wystepujacych w tej reakcji wzorach 7 i 8 Ar' oznacza grupe Ar, w której fenolowe grupy wodo¬ rotlenowe sa wolne lub chronione grupami dajacy¬ mi sie odszczepiac na drodze hydrolizy, alkoholizy lub hydrogenolizy.Grupy acylowe, które ewentualnie maja wyste¬ powac w produkcie koncowym o wzorze 1, moga naturalnie pelnic funkcje grup ochronnych, R' oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszcze¬ piac na drodze hydrogenolizy, zwlaszcza 'rodnik benzylowy, ewentualnie podstawiony, a R-i i m ma¬ ja wyzej podane znaczenie. W celu otrzymania zwiazków o Wzorze 6, grupy ochronne znajdujace sie w produkcie kondensacji zwiazków o wzorze 7 i 8 ewentualnie odszczepia sie w znany sposób droga hydrolizy lub hydrogenolizy.Jezeli produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia racemiczne mieszaniny, to mozna je ewentualnie rozdzielic na optyczne antypody, zas otrzymane wolne zasady ewentualnie przepro¬ wadzic, w addycyjne sole z kwasami, a otrzymane sole addycyjne z kwasami mozna przeprowadzic w wolne zasady.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przeprowadza sie w farmaceutyczne preparaty znauymi sposobami, przez mieszanie ze znanymi substancjami pomocniczymi i nosnikami, stosowa¬ nymi w farmacji galenowej, otrzymujac np. table¬ tki, drazetki, kapsulki, preparaty aerozolowe, pre¬ paraty w postaci masci, nalewek lub roztworów.Przyklad I. N,N'-bis-(2-chloro-|3-hydroksyfe- nyloetylo) -2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksan.Mieszanine 65, g o-chloro-a-bromoacetofenonu (tem¬ peratura wrzenia 110°C pod cisnieniem 1,5 mm Hg), 20 g 2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksanu, 40 g weglanu sodowego i 500 ml acetonitrylu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym przesacza i do przesa¬ czu dodaje roztwór kwasu maleinowego w aceto¬ nitrylu, otrzymujac krystaliczny maleinian N,N'- -bis-(2-chloro-[3-ketofenyloetylo)-2,5-dwumetylo- -2,5-dwuaminoheksanu, który po przekrystalizowa- niu z wody topnieje w temperaturze 175—178°C. g tego produktu traktuje sie amoniakiem i eks¬ trahuje octanem etylu, otrzymujac wolna zasade.Zasade te miesza sie z 100 ml etanolu, dodaje 1,0 g borowodorku sodowego i pozostawia na okres 12 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie odpa¬ rowuje, rozklada za pomoca kwasu solnego, trak¬ tuje amoniakiem i wytrzasa- z octanem etylu. Wy¬ ciag odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w ace¬ tonie i traktuje kwasem maleinowym, otrzymujac maleinian N,N'-bis-(2-chloro-p-hydroksyfenyloety- lo)-2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksanu. Ze zwiaz¬ ku tego uwalnia sie zasade i dzialajac eterowym roztworem kwasu solnego przeprowadza ja w dwu- 4 chlorowodorek, który przekrystalizowany z lodo¬ watego kwasu octowego topnieje w temperaturze 247—249°C.Przyklad II. N,N'-bis-([3,4-dwuhydroksy-3- -metanosulfon-amidofenyloetylo)l,4-dwuaminobu- tan-4-benzyloksy-3-metanósulfonamido-oc-bromo- acetofenon (temperatura topnienia 115—-117°C) pod¬ daje sie w srodowisku acetonu reakcji z N,N'-dwu- benzylo-l,4-dwuaminobutanem, otrzymujac dwu- i° chlorowodorek N,N'-bis-(4-benzyloksy-3-metanosul- fonamido-[3-ketofenyloetylo)-N,N'-dwubenzylo-l,4- -dwuaminobutanu. Zwiazek ten uwodornia sie w metanolu, w temperaturze 60°C i pod cisnieniem atm, w obecnosci palladu na weglu. Po wchlo- nieciu obliczonej ilosci wodoru otrzymuje sie dwu- chlorowodorek N,N'-bis-(4-hydroksy-3-metanosulfo- namido-(3-ketofenyloetylo)-l,4-dwuaminobutanu, który po przekrystalizowaniu z wody topnieje w temperaturze 258—260°C. 7 g tego zwiazku w 200 ml wody uwodornia sie w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 5 atm, w obecnosci palladu na weglu, po czym odsacza katalizator i odparowuje przesacz, otrzymujac dwuchlorowodorek N,N'-bis-([3,4-dwu- hydroksy-3-metanosulfonamidofenyloetylo)l,4-dwu- aminobutanu, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny wody z etanolem topnieje w temperaturze 225—227°C. Produkt zawiera 1 mol wody krystali- zacyjnej.Przyklad III. N,N'-bis-(|3,3,5-trójhydroksyfe- nyloetylo)-l,6-dwuaminoheksan. Przez reakcje 3,5- -dwubenzyloksy-a-bromoacetofenonu z N,N'-dwu- benzylo-l,6-dwuaminoheksanem w acetonitrylu otrzymuje sie dwuchlorowodorek N,N'-bis-(3,5- -dwubenzyloksy-[3-ketofenyloetylo)-N,N'-dwuben- zylo-l,6-dwuaminoheksanu o temperaturze topnie¬ nia 158^161 °C. Produkt ten uwodornia sie w obe¬ cnosci palladu na weglu w mieszaninie metano¬ lu z woda (5:1) w temperaturze 60°C, pod cisnie¬ niem 5 atm, otrzymujac dwuchlorowodorek N,N'- 40 -bis-(3,5-dwuhydroksy-(3-ketofenyloetylo)-l,6-dwu- aminoheksanu, który topnieje w temperaturze 306—310°C z objawami rozkladu. 8 g tego zwiazku w 200 ml wody uwodornia sie w temperaturze 50°C, pod cisnieniem 5 atm, w obecnosci palladu na weg- 45 lu, po czym odsacza katalizator, zateza przesacz i dodaje stezonego kwasu solnego, otrzymujac dwu¬ chlorowodorek N,N'-bis-([3,3,5-trójhydroksyfenylo- etylo)-l,6-dwuaminoheksanu. Produkt ten rozpusz¬ cza sie w malej ilosci goracej wody i traktuje go- 50 racym, stezonym roztworem siarczanu sodowego.Po ochlodzeniu krystalizuje siarczan N,N'-bis-(|3,3,5- -trójhydroksyfenyloetylo)-l,6-dwuaminoheksanu, który po przekrystalizowaniu z malej ilosci wody topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 55 283°C.Przyklad IV. N,N'-bis-(3,5-dwuchloro-P,4- -dwuhydroksyfenyloetylo)-l,6-dwuaminoheksan.Przez reakcje a-bromo-3,5-dwuchloro-4-hydroksy- acetofenonu z N,N'-dwubenzylo-l,6-dwuaminohek- 60 sanem w acetonitrylu w obecnosci weglanu sodo¬ wego otrzymuje sie dwuchlorowodorek N,N'-bis- -(3,5-dwuchloro-4-hydroksy-(3-ketofenyloetylo)- -N,N'-dwubenzylo-l,6-dwuaminoheksanu i produkt ten uwodornia w metanolu w obecnosci palladu 65 na weglu, w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 584 072 6 atm, otrzymujac dwuchlorowodorek N,N'-bis-(3,5- -dwuchloro-4-hydroksy-|3-ketofenyloetylo)-l,6-dwu- aminoheksanu. Produkt ten, przekrystalizowany z mieszaniny metanolu z acetonitrylem, topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 280°C. 1,56 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 10,5 ml In roztworu wodorotlenku sodowego i re¬ dukuje za pomoca 0,865 g borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin.Otrzymana zasade wyosabnia sie i dzialajac etero¬ wym roztworem kwasu solnego na roztwór zasady w acetonitrylu otrzymuje dwuchlorowodorek N,N'- -bis-(3,5-dwuchloro-|3,4-dwuhydroksyienyloetylo) - -1,6-dwuaminoheksanu, topniejacy z objawami roz¬ kladu w temperaturze 208—209°C.Przyklad V.. N,N'-bis-(|3,4-dwuhydroksy-3- -metanosulfonamidofenyloetylo)-l,6-dwuaminohek- san. Roztwór 4-benzyloksy-3-metanosulfonamido- -a-bromoacetofenonu w acetonitrylu traktuje sie N,N'-dwubenzylo-l,6-dwuaminoheksanem w obe¬ cnosci weglanu sodowego, otrzymujac N,N'-bis-(4- -benzyloksy-3-metanosulfonamido-|3-ketofenyloety- lo)-N,N'-dwubenzylo-l,6-dwuaminoheksan, który przeprowadza sie w dwuchlorowodorek i nastepnie uwodornia w metanolu, w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 5 atm, w obecnosci palladu na weglu, 'otrzymujac dwuchlorowodorek N,N'-bis-(4-hydrok- sy-3-metanosulfonamido-[3-ketofenyloetylo)-l,6- -dwuaminoheksanu. Produkt ten, przekrystalizowa¬ ny z wody, topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 250°C. 6 g tego zwiazku w 100 ml wody uwodornia sie w temperaturze 60°C, pod cisnieniem atm, w obecnosci palladu na weglu, odsacza ka¬ talizator- i przesacz zateza, otrzymujac dwuchloro¬ wodorek N,N'-bis-(p,4-dwuhydroksy-3-metanosulfo- namidofenyloetylo)-1,6-dwuaminoheksanu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny wody z etanolem topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 211—213°C.Przyklad VI. N,N'-bis- (|3,4-dwuhydroksy-3- -dwumetyloaminosulfonamidofenyloetylo)-l,8- -dwuaminooktan. Przez reakcje 4-benzyloksy-3- -dwumetyloaminosulfonamido-bromoacetofenonu z N,N'-dwubenzylo-l,8-dwuaminooktanem w srodo¬ wisku acetonitrylu i w obecnosci weglanu sodowe¬ go otrzymuje sie dwuchlorowodorek N,N'-bis-(4- -benzyloksy-3-dwumetyloaminosulfonamido-|3-keto- fenyloetylo)-N,N'-dwubenzylo-l,8-dwuaminooktanu.Produkt ten uwodornia sie w metanolu, w tempe¬ raturze 60°C, pod cisnieniem 5 atm, w obecnosci palladu na weglu i po wchlonieciu obliczonej ilo¬ sci wodoru otrzymuje dwuchlorowodorek N,N'-bis- -(4-hydroksy-3-dwumetyloaminosulfonamido-(3-ke- tofenyloetylo)-1,8-dwuaminooktanu, który po prze¬ krystalizowaniu z In roztworu kwasu solnego to¬ pnieje z objawami rozkladu w temperaturze 184°C. 3,5 g tego zwiazku uwodornia sie w srodowisku metanolu, w obecnosci platyny, w temperaturze po¬ kojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, po czym odsacza katalizator, odparowuje przesacz i pozosta¬ losc rozciera z lodowatym kwasem octowym, otrzy¬ mujac dwuchlorowodorek N^-bis-^^-dwuliydro- ksy-3-dwumetyloaminosulfonamidofenyloetylo)-l,8- -dwuaminooktanu, który po przekrystalizowaniu z In roztworu kwasu solnego topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 185—186°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dach I—VI wytwarza sie nastepujace zwiazki: dwuchlorowodorek N,N'-bis-(|3,3,5-trójhydroksy- fenyloetylo)-2,5-dwumetyio-2,5-dwuaminoheksanu, o temperaturze topnienia 275—279°C, dwuchlorowodorek N,N'-bis-{[3,4-dwuhydroksy- metylo-fenyloetylo)-2,5-dwumetylo-2,5-dwuamino- heksanu, o temperaturze topnienia 350°C, siarczan N,N'-bis-(|3,4-dwuhydroksy-3-hydroksy- metylo-fenyloetylo)-l,6-dwuaminoheksanu, o tem¬ peraturze topnienia 350°C, dwuchlorowodorek N,N'-bis-(|3,3-dwuhydroksyfenyloetylo)-2,5-dwume- tylo-2,5-dwuaminoheksanu, o temperaturze topnie¬ nia 270—273°C, siarczan NjN^bis-CP^jS-trójhydroksyfenyloetylo)- -2,7-dwumetylo-2,7-dwuaminooktanu, o temperatu_ rze topnienia 245°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych polimetylenodwu- amin o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza 30 atom wodoru lub rodnik metylowy, m oznacza ze¬ ro lub liczbe calkowita 1—8, Ar oznacza grupe o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe OR, przy czym R ma wyzej podane znaczenie, 35 albo Ar oznacza grupe o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane wyzej, a R3 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa lub jedna z grup o wzo¬ rach —NH—CO—R4, —NH—S02—R3, —CH2—NH—CO—R4, —CH2—NH—S02—R5 lub 40 —CH2—NH—CO—NHR4, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, albo Ar oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym Rfi oznacza atom wodoru, grupe 45 aminowa lub hydroksylowa, X oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, Y oznacza atom chloru, bromu lub wodoru, albo Ar oznacza grupe o wzorze 5, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie i A oznacza "piecio- lub szescioczlonowy nasycony lub nienasy- 50 eony pierscien, w postaci racematów, mezomerów lub optycznie czynnych izomerów, znamienny tym, ze aminoketon o wzorze ogólnym 6, w którym R4 m i Ar maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen- 55 tualnie rozdziela sie na optyczne antypody lub ste- reoizomery i otrzymana zasade ewentualnie przepro¬ wadza w sól addycyjna z kwasem, a w przypadku otrzymania soli addycyjnej z kwasem ewentualnie uwalnia zasade.84 072 R1 R1 Ar-CH0H-CHo-NH-C-(CHJ-C-NK-CH2-CHC : A; R 1 R1 WZÓR 1 R0 R2 WZ(5R 2 RO R, WZÓR 3 Y WZCfR 4 R, R„ i1 V Ar-CO-CH9-NH-C-(CHP)m-C-NH-CH2-CO-Ar R '2m R1 WZÓR 6 Ar-CO-CH2Br WZdR 7 H-NR'-C-(CH2)m-C-NR,-H R, 1 ,N1 WZdR 8 WZdR 10 OH CHOH-CH2-NH-(CH2)k-NH-CH2-CHOH WZdR 11 PZG Bydg., zam. 1641/77, nakl. 110—20 Cena 10 zl -OH PL