PL83380B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Nauczno-Issledowatelskij Instytut Farmakologii Akademii Mediciitókich Nauk SSSR, Moskwa (ZSRR) Sposób wytwarzania nowych 10'-[U-N-l,4-dwuazadwucyklo/4,m,0- /alkenylo/-acylo]-fenotiazyn Przedmioitem wynalazku jest siposóib wytwarza- nia nowych 10/-[co-N-/l,4-dwuazadiwaicyklo/4,im,0- -alkenylo/-acylo]-fenotiazyn, o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupe CF3, n oznacza 1, 2 lub 3, a m oznacza 3 lub 5, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub soli czwartorzedowych.Zwiazki te, ich sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe wykazuja aktywnosc farmakolog giczna. Posiadaja one wlasciwosci spazmolitycz- ne i rozszerzania naczyn wiencowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa substancjami stalymi, lub tez czesciej wysotoowrzacymi olejami.Sole wymienionych powyzej zwiazków wyste¬ puja w postaci krystalicznych proszków koloru bialego, lub tez bialego z odcieniem kremowym.Zwiazki o wzorze 1, sa latwo rozpuszczalne w wodzie i w roztworze wodino-alkoholowym, a nie¬ rozpuszczalne w eterze, chloroformie i innych rozpuszczalnikach organicznych.Sposobem wedlug wynalazku 10'-[(o-iN-/l,4- dwuazadwucyklo/4,m,0/-alkenylo/-acylo]-fenotiazy- ny, ich sole addycyjne z kwasami i sole czwar¬ torzedowe wytwarza sie przez poddanie reakcji co^diloroacylo-2-podstawionych fenotiazyn z 1,4- -dwuazadwucyklo-/4,m,0/-alkanami w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego w tempe¬ raturze 50—140°C, a nastepnie wydzielaniu pro¬ duktu koncowego. 10 20 25 Celowym jest stosowanie jako obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego benzenu, toluenu lub ksylenu. W celu zwiekszenia wydajnosci produktu koncowego reakcje prowadzi sie w obecnosci sub¬ stancji wiazacej wydzielajacy sie chlorowodór, a mianowicie weglanu sodowego lub trójetyloaminy.Celem przyspieszenia reakcji prowadzi sie ja w obecnosci jodków jako katalizatora. 10/-[a)-N-/l,4-dwuazadwucyklo/4,m,O/-alkenyao/- -acylo]-fenoitiazyny wytwarza sie wedlug schematu podanego na rysunku, w którym m oznacza 3 lub 5, n oznacza 1, 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupe CF3.Kondensacje 1,4-dwuazadwucyklo/4,m,0/-alkanów i oo-chloroacylofenotiazyn prowadzi sie w rozpusz- czalinikacih organicznych, obojetnych w stosunku d)o stosowanych reaganitów, takich jak benzen, tolu¬ en i ksylen, przy czym czas trwania reakcji zalezy od rezimu temperaturowego i mozna go regulo¬ wac w zaleznosci od stosowanego rozpuszczalnika.Temperatura procesu zmienia sie w granicach od 50°C do 140°C, a czas reakcji waha sie od 3 do 20 godzin.Jako akceptor wydizdelajacego sie w reakcji chlorowodoru stosuje sie równiez trzeciorzedowe atomy azotu powstajacego produktu koncowego, badz nadmiar l,4-dwuazabdcyklo/4,m,0/-alfcanu.Dzialajac na otrzymane zasady nadmiarem ha¬ logenku alkilu, na przyklad jodku metylu, wydzie¬ la sie bis-czwartorzedowe sole omawianych soli. 83 3803 Wydajnosc produktów koncowych wynosi 40^80% wagowych.Zwiazki otrzymywane sposobeim wedlug wynalaz¬ ku wykazuja dzialanie spazmolityczne i rozszerza¬ nia naczyn wiencowych. ! Najbardziej aktywny jest dwuchlorowodorek 10/-|B-N-/l,4-dwuazadwiucyklo/4,3rm/^noInanilo/-tpro- pionylo]-2'-clhlorofenotiazyny o ogólnym wzorze 2.Zwiazek ten jest substancja aktywna preparatu leczniczego o dzialaniu rozszerzajacym naczynia u wiencowe i sipazmolitycznym, zwyczajowo nazwa¬ nego nonachlazynem. Preparat ten stosuje sie do leczenia ataków stenokardii, jak równiez do lecze¬ nia chorych na ciezkie schorzenia wiencowe w okresie nasilania sie choroby. Wskazanym jest za- 1! stosowanie preparatu w iprzyipadlku choroby niedo¬ krwiennej seirica wszystkich trzech stadiów, ata¬ ków stenokardlii i zawalu miesnia sercowego.Z przeprowadzonych badan farmakologicznych wynika, ze preparat posiada wyrazne dzialanie 2° rozszerzania naczyn krwionosnych, zwlaszcza ukla¬ du naczyn wiencowych.Doswiadczenia przeprowadzone na kotach i szczurach wykazaly, ze preparat wprowadzony wewnetrznie w dawce 5—7 mg/kg znacznie polep- 25 sza krwiobieg serca, zwiekszajac wiencowy prze¬ plyw krwi do 120% w ciagu 30^60 minut. Nie zmienia sie przy tym istotnie stopien cisnienia naczyniowego w ukladzie krwionosnym. Zuzycie tleniu przez serce pod wplywem preparatu rosnie 30 równolegle ze zwiekszeniem wiencowego przeply¬ wu krwi. Jak wynika z dalszych badan, polegaja¬ cych na rejestracji oporu naczyn wiencowych me- ty} toda rezystografii, efekt badanego preparatu zwiazany jest z jego bezposrednim wplywem na M tonius naczyn wiencowych. Pod wplywem prepa¬ ratu obserwuje sie zmniejszenie oporu naczyn wiencowych, srednio o 25—35%.Preparat nie powoduje zmian w elektrokardio- gramie dzialalnosci serca, nie ma tez wyraznego 40 wplywu na wegetatywna czesc ukladu nerwowego i na centralny uklad nerwowy.Preparat jest malo toksyczny i posiada wystar¬ czajaco szeroki zakres dzialania terapeutycznego.Podczas badania ostrej toksycznosci preparatu, stwierdzono, ze przy wewnetrznym podawaniu go bialym myszom o wadze ciala 23—26 g, LD5o wy¬ nosi 55 mig/kg.Preparat posiada Wlasciwosci spazmolityczne, likwiduje skurcz gladkiej muskulatury jelita wy¬ wolanej chlorkiem baru.Preparat przewyzsza chlorowodorek 2-chloro-lO- /p-dwuetyloaminopropionyloMenotiazyny, persan- tyne, papaweryne, seigoiptyn, intensain i nitroglice¬ ryne pod wzgledem intensywnosci dzialania roz¬ szerzajacego naczynia wiencowe.Preparat byl badany klinicznie w 6 klinikach na 300 chorych.Preparat w dawkach 0,03 g trzy razy dziennie podawano chorym z obostrzeniem dusznicy bole¬ snej, przy tym z bardzo czestymi atakami steno¬ kardii, ustepujacyimi jedynie pod wplywem nar¬ kotyków, chorym ze swiezym zawalem miesnia sercowego objawiajacym sie czestymi atakami 380 4 boli, chorym ze swiezymi maloogniskowymi ne¬ krozami, chorym na ciezkie schorzenia wiencowe w okresie nasilania sie choroby. Nalezy odnoto¬ wac dobra przyswajalnosc preparatu przez cho- * rych, nie stwierdzono tez ubocznych skutków sto¬ sowania preparatu. Preparat dobrze znosza chorzy zarówno z czestoskurczem komorowym, jak i z rzadkoskurczem, jak równiez z wrzodowa cho¬ roba i z zapaleniem pecherzyka zólciowego.} Nie stwierdzono zmian cisnienia naczyniowego.Równiez nie zaobserwowano zmian we krwi i w moczu w okresie stosowania preparatu. Zaburzen gastrycznych równiez nie bylo. Nie stwierdzono zmian elektrokardiogramu podczas przyjmowania ' preparatu. Jedynym kryterium oceny efektywnos¬ ci preparatu bylo rejestrowanie ilosci przyjmowa¬ nych tabletek nitrogliceryny w ciagu doby na poczatku i przy koncu leczenia. Ilosc tabletek ni¬ trogliceryny, przy jednoczesnym stosowaniu pre¬ paratu, zmniejszyla sie wiecej niz dwukrotnie.Odnotowano, ze w 104 przypadkach ze 108 bóle stenokardialne po przyjeciu preparatu ustepowa¬ ly w pelni, lub wystepowaly rzadziej, lub tez sla¬ biej. W dwóch przypadkach ustawaly ataki boli, nie zmniejszajace sie pod wplywem nitrogliceryny.W 17 przypadkach leczenie prowadzono naprze- miian preparatem podawanym 3 razy idzienie w 4—5 dawkach 30 mg w ciagu 4' dni i placebo 3 razy ' w ciagu 4 dni.Placebo stosowano po pelnym zlikwidowaniu boli w rezultacie stosowania preparatu.Wyniki leczenia placebo po stosowaniu prepara¬ tu przedstawiono w tablicy.Tablica Liczba chorych 5 1 * 6 Czestosc ataków stenokardii 1 dzien \- 2 dzien 1 2 3 3 dzien 2^3 3^4 '3—4 4 dzien 2—3 (2—3 4-^5 Plrzy stosowaniu placebo ataki boli wznowily sie, co swiadczy o braku nastepstw preparatu i jego niewatpliwej skutecznosci.Preparat zawierajacy zwiazek wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku pod wzgledem efektu dzialania i szybkosci wystepowania efektu, prze¬ wyzsza szereg innych srodków, stosowanych do leczenia nasilen choroby niedokrwiennej serca, takich jak papaweryna, inderal, intensain, izoptyn, chlorowodorek, 2-chloro-lO/p-diwuetyloaminoipro- pionyloZ-fenotiazyna, korontyn i inne.Wskazane jest stosowanie tego preparatu w czasie obostrzenia choroby wiencowej z czesty¬ mi i przewleklymi bólami. Pod wplywem prepa¬ ratu chorzy szybko przechodza niebezpieczny okres nasilania choroby. W koncu, po uzyskaniu stalego zmniejszenia lufo zlikwidowania atafków stenokardii chorym mozna podawac inne srocjki, powodujace w nastepstwie ostateczny skutek le¬ czenia. Mozna polaczyc leczenie preparatem z po¬ dawaniem chlorowodorku 2-chloro-10-/(}-dwuetylQ-5 83 380 6 aminop:ropionylo/-fenotiazyny, nitrogliceryny lub intensainu albo preparatów z .grupy inderalu-izop- tynu.Preparat zawierajacy zwiazek wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku, uwalnia chorych od czestych, trudnych do wyleczenia i do leczenia profilaktycznego innymi srodkami ataków steno- kandii, pozwala wyprowadzic chorych z okresu nasilania choroby, bez rozwoju nekrozy.Preparat leczniczy stosuje sie w czystej postaci jako proszek.Preparat leczniczy moze zawierac substancje aktywna w polaczeniu z wypelniaczem farmaceu¬ tycznym.Korzystne jest stosowanie jako wypelniacza far¬ maceutycznego krochmalu lub cukru w postaci pudru. Preparat leczniczy zawiera substancje ak¬ tywna w ilosci od 15 do 90 mg w porcji.Preparat stosuje sie w postaci tabletek o cieza¬ rze 0,3 g. Okres leczenia trwa 3 tygodnie, przy czym podaje sie po 1 tabletce 3 razy dziennie.W celu wyleczenia ataków stenokardii leczenie prowadzi sie w ciagu 1 tygodnia, przy czym poda¬ je sie po 1 tabletce 3 razy dziennie. Zanik boli zauwaza sie juz po jednym lub dwóch dniach przyjmowania preparatu. Preparat mozna dlugo przechowywac w miejscu chronionym od swiatla, przy czym nie traci on swojej aktywnosci- W celu lepszego wyjasnienia sposobu wedlug wynalazku podaje sie nastepujace przyklady wy¬ twarzania 10/-[o-N-/l,4^dwuazadwucyklo/4,m,O/- -alkenylo-/acylo]-fenotiaizyn, ioh soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych.Przyklad I. Do roztworu 7,2 g 10-/(}-chioro- propionylo/-2-trójfluorometylofenotiaizyny w 70 ml suchego toluenu dodaje sie 5,04 g l,4^dwuazadwu- cyklo-/4,3,0/Hnonaniu i mieszanine" podgrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania tokienowy roztwór przemywa sie woda i zakwasza rozcienczonym roztworem kwasu solnego.Kwasny wodny roztwór podgrzewa sie do wrzenia w ciagu 0,5 godziny z weglem aktywowanym, od¬ sacza sie, przesacz zobojetnia sie 10% roztworem sody zracej, a produkt ekstrahuje eterem. Roz¬ twór eterowy suszy sie siarczanem magnezowym, eter czesciowo odpedza sie, a pozostaly roztwór traktuje sie eterem nasyconym chlorowodorem.Otrzymuje sie 7,25 g (69,7% wagowych) dwuchlo¬ rowodorku 10'-[p-N-/l,4-dwuazadwucyklo/4,3,0/- -nonanilo/-propionylo]-2'-tr6jfluorometylofenotiazy- ny. Temperatura topnienia 222—223°C (z alkoholu absolutnego). Analiza elementarna.Dla C23H26H3F^Cl2SO. Znaleziono w %: N — 8,12, S — 6,23, Cl' — 113,38.Obliczono w %: N — 8),07, S — 6^:16,, Cl' — 13,612, Przyklad II. Reakcje prowadzi sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie I, z tymi samymi skladnika¬ mi wyjsciowymi, wzietymi w stosunku równocza- steczkowym, ogrzewajac w benzenie w ciagu 16 godzin w obecnosci trójetyloaminy. Wydajnosc dwuchlorowodorku 10'-[|l-N-/l,4- 4,3,0/-nonanilo/-priopionyilo]-2'-t rójfl/uonmetylofeno notiazyny wynosi 54% wagowych.Przyklad III. Z 6,48 g 10-/p-chloropropiony- lo/^2-chloroifenotiazyny i 5,04 g 1,4-dwuazadwucy- klo/4,3,0/nonanu sposobem analogicznym, jak w przykladzie I, otrzymuje sie 6y82 g (70% wago- 5 wych) dwuchlorowodorku H)7|}-N-/l,4-dwuaza- dwucyklo-/4,3,0/-nonanilo/-ipropionylo]-2'-chlorofe- notiazyny. Temperatura topnienia 215—216°C (z. alkoholu absolutnego).Dla C22H2eN3Cl^SO 10 Znaleziono w %: N — 8,75, Cl — 21,80, Cl' — 14,38.Obliczono w %: N — 8,63, Cl — 21,85, Cl' — 14,56.Przyklad IV. 1 g dwuchlorowodorku 10'-[|J- -N-/l,4-dwuazadwucyklo/4,3,0/-nonanilo/-propiony- lo]-2'-chlorofenotiazyny traktuje sie 40 % roztworem 15 sody zracej dc uzyskania pH = 10, zasade ekstra¬ huje sie eterem, eter odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml suchego metanolu, dodaje sie 4,3 g jodku metylu i podgrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 12 godzin. Metanol odparowuje sie, 20 a pozostalosc wykrystalizowuje sie z mieszaniny (1:4) alkoholu izopropylowego i etylowego. Otrzy¬ muje sie 0,6 g (46% wagowych) dwujodometylanu 10'-[p-N-/l,4-dwua;zadwucyklo/4,3,0/-nonanilo/pro- pionylo]-2'-chlorofenotiazyny. Temperatura topnie- 25 nia 146—148°C.Dla C24H8oN^ClJ2SO.Znaleziono w %: J' — 35,93.Obliczono w %: J' — 36,38.Przyklad V. Do roztworu 2,9 g 10-/(5-chioro- 30 propionylo/fenotiazyny w 40 ml suchego toluenu dodaje sie 2,52 g l,4^dwuazadwucyklo/4,3,0/-nonanu.Mieszanine podgrzewa sie do wrzenia w ciagu 6 godzin i traktuje analogicznie, jak w przykladzie I.Otrzymuje sie 2,78 g (61,5% wagowych) dwuchlo- 35 rowodorku 10'-[(5-N-/l,4-dwuazadwucyklo/4,3,0/-no- nanilo/propionylo]-fenotiazyny. Temperatura top¬ nienia 190,5—191,5°C (z alkoholu absolutnego).Dla C22H27N3O2S1O.Znaleziono w %:S — 7,01, N — 9,01 Cl' — 15,35. 40 Obliczono w %: S — 7,09, N — 9,29, Cl' — 15,67.Przyklad VI. Do roztworu 3,1 g lOTchloro- acetylo-2-chilorofctnotia^yny w 40 ml suchego tolue¬ nu dodaje sie 2,52 g l,4-«dwuazadwucyklo/4,3,,0/-no- nanu i roztwór utrzymuje w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. Toluenowy roztwór przemywa sie woda, zakwasza rozcienczonym roztworem kwa¬ su solnego, wodny roztwór traktuje sie weglem aktywowanym, odsacza sie wegiel, a filtrat zobo¬ jetnia sie. Produkt ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy suszy sie siarczanem magnezowym, eter odpedza sie. Otrzymuje sie 2,97 g (74% wagowych) 10'-CN'-/l,4-dwuazadwucyklo/4,3,0/-nonaniilo-acety- lo]^2'-chlorofenotiazyny. Temperatura topnienia 132,5—133,50C. 55 Dla CaiH^aClSO.Znaleziono w %: C — 63,04, H — 5,57, Cl — 8,90 N — 10,35.Obliiczono w %: C — 63.05, H — 5,54, Cl — 8,865, w N- 10,51.Przyklad VII. Proces prowadzi sie analo¬ gicznie, jak w przykladzie VI. 2 g otrzymanej za¬ sady 104'-[iN^/l^-dwuazadwucytolo/^SjO/-nonanilo- -acetylo]^2'-chlorofenotiazymy rozpuszcza sie w B niewielkiej ilosci absolutnego alkoholu i dodaje7 83 380 8 sie eter nasycony chlorowodorem. Otrzymuje sie 2 g (84% wagowych) dwuchlorowodorku 10'-[N-/1, 4-dwiiazadwucyik^lo/4,3(/^nonainiilo/acetylo]-2/-chloro- fenotiazyny. Temperatura topnienia 188—189,50C (z alkoholu absolutnego z eterem).Dla C2iH24N^Cl8SO.Znaleziono w %: Cl' — 14,67.Obliczono w %: Cl' — 15,0 Przyklad VIII. Do roztworu 6,76 g lO-fy- ^chlorabutyroilo/-2Hchlorofenotiazyny w 50 ml su¬ chego ksylolu dodaje sie 5,04 g 1,4-dwuazadwucy- talo/4,3,0/-,no(nainu i mieszanine podgrzewa sie do wnnzenia w ciaigtu 15 goidlzin. Ksylenowy rozltiwór zie¬ wa sie, a pozostalosc przemywa ksylenem. Pola¬ czone " roztwory ksylenowe przemywa sie woda, traktuje sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego, warstwe wodna oddziela sie podgrzewa do wrzenia z weglem aktywowanym w ciagu 20 minut, po czym odsacza sie wegiel.Przesacz zobojetnia sie 40% roztworem sody zra¬ cej. Produkt ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt etero¬ wy suszy sie siarczanem magnezowym, eter cze¬ sciowo odparowuje sie, pozostalosc traktuje sie eterem, nasyconym chlorowodorem. Otrzymuje sie 5,04 (50,4% wagowych) dwuchlorowodorku 10'-[y- -N-/l,4-dwuazadwucyklo-/4,3,0/-nonanilo/butyroilo]- -2Hchlorofenotiazyny. Temperatura topnienia 224— 226°C (z alkoholu absolutnego).Dla CssHajNaClsSO.Znaleziono w %: Cl — 21,03, N — 8,21.Obliczono w %: Ol — 21,23, N — 8,38.Przyklad IX. Sposób prowadzi sie analogicz¬ nie jak w przykladzie VIII. Wyjsciowe produkty bierze sie w ilosciach równomolekularnych i pod¬ grzewa w suchym toluenie w obecnosci dwukrotne¬ go nadmiaru bezwodnego weglanu sodowego i ka¬ talitycznej ilosci jodku potasowego w ciagu 20 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine odsacza sie, roztwór toluenowy przemywa sie woda i traktuje nastep¬ nie analogicznie jak w przykladzie VI. Wydajnosc dwuchlorowodorku lO^Y^N-ZM-dwuazadwucyklo/ /4,3,0/-nonanilo/^butyroilo/-2-chlorofenotiazyny wy¬ nosi 43% wagowych.Przyklad X. Z 10-/p^hiloropropionylo/-2-tr6j- fluorometylofenotiazyny i l,4-dwuazadwucyklo/4,5,0/ undekanu uzyskanego jak w przykladzie I, otrzy¬ muje sie dwuchlorowodorek 10'-[p-N-/H,4-dwuaza- dwucyklo/4^,0/-undekanoilo/Hpropionylo]-2-tr6jfluo- orometylofenotiazyny. Wydajnosc wynosi 64% wa¬ gowych. Substancja tworzy hydrat z jedna cza¬ steczka wody i nie posiada wyraznej temperatury topnienia. Dla C25H30NSF3CI4SO • H2O.Znaleziono w %: HaO — SA CI' — 12,45, N — 7,25, S — 5,68.Obliczono w %: a' — 12,51, N — 7,42, S — 5,66.Przyklad XI. Do alkoholowego roztworu 3,4g 10/-[p-N-/l,4-dwuazadwucyklo-/4,3,0/-nonanilo/-pro- pionylo]-2'-cMorofenotiazyny, otrzymanego jak w przykladzie HI, dodaje sie roztwór 1,3 g kwasu winowego w alkoholu absolutnym. Otrzymuje sie 2,7 g (60% wagowych) winianu 10'-[(l-N-/l,4-dwu- ;azadwucyklo/4,3,0/-nonanllo/^propionylo]-2'-chloro- fenotiaizyny. Dla C2clzJXjC\S01 • HA znaleziono w %: C — 53,61, H — 5,74, N — 6,73, Obliczono w %: C — 53,65, H — 5,54, N — 7,21 Przyklad XII. Do eterowego roztworu 3,4 g zasady 10'-[(J-N-/1,4^dwuazadwucyklo/4,3,0/nonani- lo/propionylo]-2'-chloroifenotiazyny, otrzymanej ana- 5 logicznie, jak w przykladzie HI, dodaje sie roz¬ twór 1,9 g kwasu fumarowego w 40 ml alkoholu absolutnego. Rozpuszczalnik odparowuje sie do su¬ cha, pozostalosc suszy sie, otrzymujac 4,9 g (94% wagowych) dwufumaranu 10'-[p-N-/l,4-dwuazadwu- 10 cyklo/4^3,0/nonanilo/propionylo]-2/-chlorofenotiazy- ny. Temperatura topnienia 157—ili59°C.Dla C3oH3zN3ClS09.Znaleziono w %: C — 55,78, H — 5,32, N — 6,21, Obliczono w %: C — 55,77, H — 4,99, N — 6,50. !5 Przyklad XIII. Do eterowego roztworu 4,5 g zasady 10'[p -N-/1,4-dwuazadwucyklo/4,3,0/-nonanilo/ /-propionylo]-2'-chlorofenotiazyny, otrzymanej ana¬ logicznie, jak podano w przykladzie III, dodaje sie roztwór 2,5 g kwasu maleinowego w 30 ml 20 alkoholu absolutnego. Otrzymuje sie 5,1 g (72,8% wagowych) dwumaleinianu 10'-[|l-N-/l,4^dwuaza- dwucyklo/4,3,0/-nonanilo/-propionylo]-2'-chlorofeno- tiazyny. Temperatura topnienia 169—170°C Dla C30H32N3CKO9.* Znaleziono w %: C — 55,60, H — 4,99, N — 6,71, Obliczono w %: C — 55,77, H — 4,99, N — S,50.Przyklad XIV. Do alkoholowego roztworu 2,7 g zasady 10'-[p-N-/l,4-dwuazadwucyklo/4y3,0/-no- nanilo/npropionylo] -2'-chktrofenotiaizyny, otrzymanej 30 sposobem, opisanym w przykladzie III, dodaje sie roztwór 1,2 g 94% kwasu siarkowego w alkoholu aJbsolutnym. Otrzymuje sie 3 g (8/1% wagowych) dwusiarczanu lO'-[p-N-/l,4Hdwuazadwucyklo/4,3,0/- -nonamilo/ipro|pionylo]-2'-chlórofenotiazyny. Dla C22H24N3ClSO • 2H2S04.Znaleziono w %: C — 43,25, H — 5j04, S — 15,50, N — 6,85.Obliczono w %: C — 43,31, H — 4^63, S — 15,76, 40 N-6,89. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 10'-[cohN-/1,4- ^dwuazadwrucyklo/4,m,0/-alkenylo/-acylo]-(fenotia- « zyn o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza wo¬ dór, chlor lub grupe CJF3, n oznacza 1, 2 lub 3, m oznacza 3 lub 5, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze co^chloro-acylo-:2-podstawione 50 fenotiazyny poddaje sie reakcji z 1,4-dwuazadwu- cyklo-/4,m,0/-alkanami w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 50 — 140°C, a nastepnie wydziela produkt konco¬ wy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie benzen, toluen lulb ksylen.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w obecnosci su/bstancji wiazacej wydzielajacy sie chlorowodór, takiej jak weglan sodowy luib trójetyloamina.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2 luib 3, znamien¬ ny tym, ze proces prowadzi sie w obecnosci jod- „ ków jako katalizatora.83 380 ^t QCNXLx vi ,N-(CH2)n— CO Wzór 1 , „, CL N- H N-CH2-CH2-CO Wzór 2 CL-(CH2)n-C0 ^ \Cr ' I ii |i LV JM •2HCL ^ VN^ I ^"(CHjJn-CO Schemat PL PL