Pierwszenstwo: 13.04.1970 dla zastrz. 2 26.01.1971 dla zastrz. 3 Stany Zjednoczone Ameryki Zgloszenie ogloszono: 30.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 20.09.1976 83198 MKPC07d 63/12 C07c 129/12 Int. Cl.2 C07D 333/22 CfILMU 77 Twórca wynalazku: Uprawniony z patenetu: Ciba-Geigy A. G. Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych 3-guanidynoalkilotiofenów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3-guanidynoalkilotiofenów o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru lub chlorowca albo nizsze rodniki alkilowe, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru albo nizsze rod¬ niki alkilowe, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru albo nizsze rodniki alkilowe, albo R5 i R6 razem oznaczaja nizszy rodnik alkilenowy, który oddzie¬ la zwiazane z nim atomy azotu co najmniej dwo¬ ma atomami wegla, a n oznacza liczbe 1—4.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy¬ twarzania soli zwiazków o ogólnym wzorze 1.Nizszymi rodnikami alkilowymi oznaczonymi symbolami Rx—R6 sa zwlaszcza rodniki metylowe, ale moga to byc takze np. rodniki etylowe, n- albo izo-propylowe albo butylowe. Nizszym rodni¬ kiem alkilenowym R5 +R6 jest korzystnie rodnik 1,3-etylenowy albo 1,3-propylenowy, ale takze np. rodnik 1,2-propylenowy, 1,2-, 1,3-, 1,4- albo 2,3-bu- tylenowy.Atomem chlorowca oznaczonym symbolem Rx albo R2 jest zwlaszcza atom chloru albo bromu, ale takze np. atom fluoru. Rodnik alkilenowy CnH2n jest to korzystnie rodnik metylenowy albo etylidenowy, ale równiez np. takie rodniki, jak oznaczone symbolem R5 + R6. Okreslenie „nizszy" w powiazaniu z wyzej lub nizej wymienionymi grupami albo zwiazkami organicznymi oznacza ta¬ kie grupy albo zwiazki, które zawieraja najwyzej 7, a korzystnie nie wiecej niz 4 atomy wegla. 10 25 30 Sole 3-guanidynoalkilotiofenu sa solami addy¬ cyjnymi z kwasami. Odpowiednimi kwasami do tworzenia soli addycyjnych z tymi zwiazkami, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych, sa kwasy nieorganiczne albo orga¬ niczne, a mianowicie mocne kwasy mineralne, np. kwasy chlorowcowodorowe takie, jak kwas solny albo bromowodorowy, a takze kwas siar¬ kowy, fosforowy, azotowy albo nadchlorowy, orga¬ niczne kwasy karboksylowe albo sulfonowe, za¬ równo aromatyczne, jak i alifatyczne takie, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztyno¬ wy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytry¬ nowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleino- wy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, p- -aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzo- esowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlo- rowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, kwasy naftalenosulfonowe, kwas sulfanilowy, metionina, tryptofan, lizyna albo arginina.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja korzystne wlasciwosci farma¬ kologiczne, zwlaszcza powoduja obnizanie cisnienia krwi lub przeciwdzialaja wzrostowi cisnienia krwi w organach. Dzialanie to wykazano na zwierze¬ tach doswiadczalnych, zwlaszcza na ssakach, np. na psach. Zwiazki te moga byc podawane dojeli- towo lub pozajelitowo, np. doustnie lub bezpo- 83 19883 198 3 srednio do jelita cienkiego, albo dozylnie w postaci np. zelatynowych kapsulek albo wodnych roztwo¬ rów lub zawiesin.Stosuje sie je w dawkach dziennych 0,5—50 mg/kg, korzystnie 1—10 mg/kg, a najkorzystniej okolo 3 mg/kg. Dzialanie tych zwiazków, obnizaja¬ ce cisnienie krwi, wykazano zarówno na uspionych psach o normalnym cisnieniu, którym badane zwiazki podawano dozylnie, jak i na psach nie- uspionych, wykazujacych nadcisnienie nerkowe, którym podawano zwiazki doustnie, metoda A. J.Plummer, Medicinal Chemistry VI (1967), Anti- hipertensive Agents, s. 67 (Academic Press Inc., N. Y.).Zwiazki te mozna przeto stosowac do leczenia pierwotnych i wt6rnych stanów nadcisnieniowych takich,. jak nadcisnienie pierwotne albo -nerkowe.Zwiazki te stosuje sie równiez jako pólprodukty w procesach wytwarzania innych produktów, •zwlaszcza zwiazków o dzialaniu farmakologicz¬ nym.Korzystne wlasciwosci farmakologiczne wyka¬ zuja zwlaszcza te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru lub chlo¬ rowca, albo rodniki alkilowe, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe, albo lacznie stanowia rodnik alkilenowy, który przedziela zwiazane z nim ato¬ my azotu co najmniej 2 atomami wegla z tym, ze wymienione rodniki alkilowe albo alkilenowe za¬ wieraja najwyzej 4 atomy wegla, a n oznacza liczbe 1, 2 albo 3, jak równiez ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Szczególnie korzystne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, wykazuja zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, chloru lub bromu albo rodniki metylowe R9, Rio i Rn ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, albo R10 i Ru razem oznaczaja rodnik 1,2-etylenowy, a zwlaszcza l-(3-tienylo)-2,3-dwumetyloguanidyna, jak równiez farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. Zwiazki te wykazuja na psach o nadcisnieniu nerkowym wy¬ jatkowo silne dzialanie przeciwnadcisnieniowe trwajace okolo 1 doby.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje 3-ami- noalkilotiofenu o ogólnym wzorze 3 w którym Rx, R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, albo soli tego zwiazku, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym X ma takie same znaczenie, jak R6 albo X i Y razem z podwójnym wiazaniem po¬ miedzy atomami wegla i azotu oznaczaja wiazanie potrójne miedzy tymi atomami, albo Y oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, np. taka jak niz¬ sza grupa alkilomerkapto, nizsza grupa alkoksyIo¬ wa albo grupa pirazolilowa, albo grupe aminowa lub nizsza grupe alkiloaminowa, albo z sola tego zwiazku.Jako zwiazki o wzorze ogólnym 4 stosuje sie np. S-alkiloizotiomoczniki, w których rodnik alki¬ lowy jest nizszym rodnikiem alkilowym, takie, jak S-metylo-, S-etylo-, S-propylo- albo S-buty- 4 loizotiomoczniki, O-alkiloizomoczniki, w których rodnik alkilowy jest nizszym rodnikiem alkilo¬ wym takie, jak O-metylo- lub -O-etyloizomoczni- ki, cyjanamidy, 1-guanylopirazole albo guanidyny albo ich sole, zwlaszcza sole z kwasami nieorga¬ nicznymi takimi, jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas fosforowy, azotowy albo korzystnie siarko¬ wy. 1-guanylopirazole moga zawierac w pierscie¬ niu podstawniki takie, jak nizszy rodnik alkilowy w polozeniu 3 i/albo 5. Z wyliczonych wyzej zwiazków o wzorze ogólnym 4 korzystnie stosuje sie zeteryfikowane izotiomoczniki albo izomocz- niki.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna znanymi sposobami przeprowa¬ dzac w inne zwiazki o wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie. Tak np. mozna nie podstawiona guanidyne podstawiac przez reakcje aminolizy za pomoca nizszych alki- , lo- lub dwualkiloamin.W zaleznosci od warunków reakcji, produkt koncowy otrzymuje sie w postaci wolnej albo w postaci jego soli. Otrzymane wolne zasady ewen¬ tualnie przeprowadza sie w odpowiednie sole ad¬ dycyjne z kwasami, poddajac je reakcji z kwasa¬ mi nieorganicznymi albo organicznymi, korzystnie z kwasami farmakologicznie dopuszczalnymi, albo z odpowiednimi wymieniaczami anionowymi i wydzielajac zadane sole.Otrzymana sól addycyjna z kwasem mozna prze¬ prowadzic w wolna zasade, poddajac ja reakcji z zasada taka, jak wodorotlenek metalu lub amo¬ niak, albo z wymieniaczem grup wodorotlenowych.Niektóre sole tych zwiazków, np. pikryniany, wykorzystuje sie do oczyszczania otrzymanych wolnych zwiazków, przeprowadzajac wolne zasady w sole, wydzielajac sole i przeprowadzajac je po¬ nownie w wolne zasady.Z tego wzgledu, ze wolna zasade mozna latwo przeprowadzac w sól i odwrotnie, przeto w dal¬ szym ciagu kiedy mówi sie o wolnych zwiazkach, dotyczy to równiez odpowiednich soli.Otrzymane mieszaniny izomerów ewentualnie rozdziela sie na poszczególne izomery za pomoca znanych sposobów, takich jak destylacja frakcjo¬ nowana, krystalizacja i/albo chromatografia. Pro¬ dukty racemiczne moga byc równiez rozdzielane na antypody optyczne, np. przez rozdzielenie ich diastereoizomerycznych soli, np. przez frakcjono¬ wana krystalizacje d- lub 1-winianów.Wymienione wyzej reakcje prowadzi sie w zna¬ ny sposób, ewentualnie w rozcienczalnikach, ko¬ rzystnie takich, które sa obojetne w stosunku do substancji wyjsciowych i rozpuszczaja je, wobec katalizatorów, srodków kondensujacych albo zo¬ bojetniajacych i/albo w obojetnej atmosferze, pod atmosferycznym lub pod podwyzszonym cisnie¬ niem, w obnizonej, pokojowej lub korzystnie w podwyzszonej temperaturze.Tworzace sie podczas reakcji kwasy mineralne albo sulfonowe mozna zobojetniac za pomoca za¬ sad nieorganicznych, takich jak wodorotlenki, we¬ glany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych albo .organicznych, np. zasad 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083 198 azotowych, takich jak nizsze trójalkiloaminy albo pirydyna.W zakres wynalazku wchodza równiez takie sposoby prowadzenia procesu, w których jako substancje wyjsciowe stosuje sie produkty otrzy¬ mane w dowolnym etapie tego procesu i przepro¬ wadza brakujace etapy, albo w których tworzy sie substancje wyjsciowe w warunkach reakcji, albo w których substancje wyjsciowe stosuje sie w postaci ich soli lub reaktywnych pochodnych.Tak np. stosowany w procesie wedlug wynalazku cyjanamid mozna wytwarzac in situ z nitrozo- guanidyny, np. metylocyjanamid z l-nitrozo-3-me- -tyloguanidyny, np. metylocyjanamid z 1-nitrozo- -3-metyloguanidyny.Substancje wyjsciowe stosowane w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku sa zna¬ ne albo, jezeli sa to nowe zwiazki, to mozna je wytwarzac w znany sposób, albo w sposób opisa¬ ny w nizej zamieszczonych przykladach. Otrzy¬ muje sie je z odpowiednich 3-alkilotiofenów przez chlorowcowanie za pomoca N-chlorowcoimidu kwasu bursztynowego, korzystnie przez bromowa¬ nie za pomoca N-bromoimidu kwasu bursztyno¬ wego.Otrzymany 3-(a-chlorowcoalkilo)-tiofen poddaje sie reakcji z amoniakiem, amina o wzorze ogólnym R3—NH2, w którym R3 ma wyzej podane znacze¬ nie albo korzystnie z ftalimidem metalu alkalicz¬ nego, takim jak sól potasowa ftalimidu, a produkt reakcji, to jest N-podstawiony ftalimid przepro¬ wadza sie w 3-( lize lub hydrazynoline. 3-(a-chlorowcoalkilo)-tiofeny wytwarza sie rów¬ niez przez redukcje 3-alkanoilotiofenów za pomoca wodorków metali lekkich, ewentualnie kompliko¬ wanych i etryfikowanie otrzymanych alkoholi za pomoca reaktywnych pochodnych odpowiednich kwasów, takich jak halogenki albo tlenohalogenki tionylu lub fosforu. Otrzymane 3-(a-chlorowcoalki- lo)-tiofeny mozna takze poddawac reakcji z cy¬ jankami metali alkalicznych, a otrzymane nitryle redukowac do odpowiednich 3-([3-aminoalkilo)-tio- fenów za pomoca katalitycznie aktywowanego wo¬ doru, np. wodorem w obecnosci niklu Raney'a, albo kompleksowego wodorku metali lekkich ta¬ kiego, jak wodorek litowoglinowy. 3-(a-aminoalkilo)-tiofeny otrzymuje sie takze w wyniku redukcji oksymów otrzymywanych z 3-al¬ kanoilotiofenów, np. przez ich katalityczne uwo¬ dornienie. 3-(a lub |3-aminoalkilo)-tiofeny mozna prze¬ ksztalcic w znany sposób, np. przez reakcje z azo¬ tynem sodowym w kwasnym srodowisku i hydro¬ lize otrzymanej soli dwuazoniowej przez ogrzewa¬ nie wodnych roztworów do momentu wydzielania sie azotu, w odpowiednie 3-(a- lub 3-hydroksyal- kilo)-tiofeny. Produkty te mozna przeprowadzac w sposób wyzej opisany, za pomoca halogenków tionylu- lub fosforu, w pochodne chlorowcowe, które poddaje sie reakcji z cyjankami metali al¬ kalicznych i redukuje powstale nitryle, otrzy¬ mujac 3-(y- lub 8-aminoalkilo)-tiofeny.Otrzymane pierwszorzedowe aminy przeprowa¬ dza sie na drodze reakcji z reaktywnymi estrami zwiazków o wzorze ogólnym R3—OH, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, np. ich estrami 5 z mocnymi kwasami mineralnymi albo sulfonowy¬ mi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, jodo- wodorowy, siarkowy, metano-, etano- albo p-to- luenosulfonowy, w odpowiednie aminy drugorze- dowe. 10 Farmakologicznie dopuszczalne zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie ja¬ ko substancje biologicznie czynne w preparatach farmaceutycznych w mieszaninie z nieorganiczny¬ mi albo organicznymi nosnikami stalymi albo 15 cieklymi, farmakologicznie dopuszczalnymi. Takie preparaty farmaceutyczne nadaja sie do podawa¬ nia dojelitowego lub pozajelitowego.Korzystnie stosuje sie je w postaci tabletek albo kapsulek zelatynowych, które zawieraja sub- 20 stancje biologicznie czynna w mieszaninie z roz¬ cienczalnikiem takim, jak laktoza, dekstroza, sa- haroza, mannit, sorbit,, celuloza i/albo glicyna i srodki antyadhezyjne, takie jak krzemionka, talk, kwas stearynowy albo jego sole, takie jak steary- 25 nian magnezowy albo wapniowy i/albo poliglikol etylenowy. Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace takie, jak krzemian magnezowoglinowy, skrobia kukurydziana, pszenna, ryzowa albo ma¬ ran ty trzcinowatej, zelatyna, tragakant, metylo- 30 celuloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/albo poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki rozpecz- niajace, takie jak skrobie, agar, kwas alginowy albo jego sole, takie jak alginian sodowy i/albo mieszaniny musujace, albo srodki adsorpcyjne, 35 barwniki, substancje smakowe i slodzace.Preparaty do wstrzykiwan sa korzystnie izoto- nicznymi roztworami albo zawiesinami wodnymi, a czopki sa glównie emulsjami lub zawiesinami tluszczowymi. Preparaty farmaceutyczne moga byc 40 wyjalawiane i/albo zawierac srodki pomocnicze, takie jak substancje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, zwiekszajace rozpuszczal¬ nosc, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/albo srodki buforujace.Moga one zawierac takze inne farmakologicznie korzystne substancje i wytwarza sie je w znany sposób przez zmieszanie, granulowanie albo drazet¬ kowanie. Nowe preparaty zawieraja 0,1—75%, ko¬ ro rzystnie 1—50% substancji biologicznie czynnej.Na przyklad w celu wytworzenia 10 000 tabletek zawierajacych po 50 mg substancji biologicznie czynnej stosuje sie nastepujace skladniki: pólsiar- czan l-(3-tienylo)-2, 3-dwumetyloguanidyny 500 g, 55 cukier mlekowy 1706 g, skrobia kukurydziana 90 g, poliglikol etylenowy 6000—90 g, sproszkowa¬ ny talk 90 g, stearynian magnezowy 24 g, oczysz¬ czona woda q.s. Proszki przesiewa sie wstepnie przez sito o wymiarach oczka 0,6 mm, nastepnie 60 miesza substancje biologicznie czynna z cukrem mlekowym, talkiem, stearynianem magnezowym i z polowa skrobi w odpowiednim mieszalniku. Za¬ wiesine drugiej polowy skrobi w 45 ml wody wlewa sie do wrzacego roztworu poliglikolu ety- 65 lenowego w 180 ml wody. 4583 198 Otrzymana paste dodaje sie do mieszaniny proszków i granuluje calosc ewentualnie po do¬ daniu dodatkowej ilosci wody. Produkt suszy sie w temperaturze 35°G w ciagu nocy, po czym prze¬ ciera przez sito o wymiarach oczka 1,2 mm i pra¬ suje w tabletki o srednicy 7,1 mm, zaopatrzone w odpowiednie rowki ulatwiajace ich lamanie na mniejsze kawalki.Przyklad I. Mieszanine 6,78 g 3-tienyloami- ny, 8,34 g pólsiarczanu 2-metylo-2-izotiomocznika i 65 ml wody utrzymuje sie, mieszajac, w tempe¬ raturze 100°C w ciagu 6 godzin, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin, pozostawia na 2 dni równiez w temperaturze po¬ kojowej i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu uciera sie etanolem i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i eta¬ nolu, otrzymujac pólsiarczan 3-tenyloguanidyny o wzorze 5, topniejacy w temperaturze 197—198°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w ten spo¬ sób, ze mieszanine 50 g 3-metylotiofenu, 150 ml benzenu i 1 g nadtlenku benzoilu miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym w ciagu 12 minut dodaje sie mieszanine 81,2 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego oraz 1 g nad¬ tlenku benzoilu i miesza w ciagu 4 minut. Nastep¬ nie oziebia sie mieszanine reakcyjna w lazni z lodem, odsacza wytracony osad, przemywa ben¬ zenem i odparowuje przesacz. Pozostalosc po od¬ parowaniu destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 68—77°C pod cisnieniem 2,2 mm Hg, otrzymujac bromek 3-tenylu.Roztwór 5 g bromku 3-tenylu w 5 ml dwume¬ tyloformamidu wkrapla sie, mieszajac, w atmosfe¬ rze azotu, do mieszaniny 5,7 g soli potasowej fta- limidu i 20 ml dwumetyloformamidu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, dodaje 75 ml chloroformu i wlewa do 100 ml wody. Po oddzieleniu warstwy organicznej warstwe wodna ekstrahuje sie chloroformem, po¬ laczone roztwory organiczne kolejno przemywa sie 80 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i woda, suszy, przesacza i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu uciera sie z eterem etylowym, otrzymujac N-(3-te- nylo)-ftalimid o temperaturze topnienia 130—132°C.Mieszanine 85,4 g N-(3-tenylo)-ftalimidu, 50 ml wodzianu hydrazyny i 1500 ml metanolu utrzymuje sie, mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny i rozciencza sie w tym czasie 1000 ml metanolu. Po oziebieniu mie¬ szaniny reakcyjnej, doprowadza sie jej wartosc pH do 2 za pomoca stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu dalszych 90 minut.Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna, przesacza, przemywa osad metanolem i odparo¬ wuje przesacz pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w wodzie, przesacza, alkalizuje przesacz 6n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i nasyca weglanem sodowym. Nastepnie ekstrahuje sie eterem etylowym, suszy wyciag, przesacza, odparowuje i pozostalosc : przedestylo- wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Frakcje wrza- 8 ca w temperaturze 65—67°C pod cisnieniem 3 mm Hg stanowi 3-tenyloamina.Przyklad II. Mieszanine 6,78 g 3-tenyloami- ny, 9,9 g pólsiarczanu 2-metylomerkaptoimidazoliny 5 i 65 ml wody utrzymuje sie, mieszajac w tempe¬ raturze 100°C w ciagu 6 godzin, po czym pozosta¬ wia na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w goracym metanolu, przesacza roztwór i rozciencza przesacz 10 izopropanolem. Po ochlodzeniu roztworu lodem, wytracony osad odsacza sie, uciera z etanolem i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i izo- propanolu, otrzymujac pólsiarczan l-(3-te -etylenoguanidyny o wzorze 6, topniejacy w tem- 15 peraturze 183—189°C.Przyklad III. Mieszanine 3 g 3-(2-aminoe- tylo)-tiofenu, 3,3 g pólsiarczanu 2-metylo-2-izotio- mocznika i 30 ml wody utrzymuje sie, mieszajac w temperaturze 100°C w ciagu 6 godzin i nastep- 20 nie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin.Nastepnie pozostawia sie mieszanine reakcyjna na noc, po czym odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc uciera sie z izopropanolem i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i etano- 25 lu, otrzymujac pólsiarczan 2-(3-tenylo)-etyloguani- dyny o wzorze 7, topniejacy w temperaturze 142— —145°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w ten spo¬ sób, ze do mieszaniny 7,35 g cyjanku sodowego 30 i 50 ml dwumetyloformamidu dodaje sie, w ciagu 10 minut, roztwór 17,7 g bromku tenylu w 10 ml dwumetyloformamidu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta przy tym do okolo 55°C, ale oziebiajac utrzymuje sie temperature okolo 40°C. 35 Po dodaniu roztworu bromku tenylu mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 70°C w ciagu 1 godziny, po czym oziebia sie, wlewa do 150 ml wody i ekstrahuje eterem etylowym. Wy¬ ciag eterowy przemywa sie woda, suszy, przesacza 40 i odparowuje.Otrzymany olej destyluje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 3-tienyloacetonitryl, który wrze w temperaturze 82—93°C pod cisnieniem 2 mm Hg.Do mieszaniny 5,55 g 3-tienyloacetonitrylu i 40 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w temperatu- turze okolo 20°C 60 ml 1 molarnego roztworu boroetanu w czterowodorofuranie, po czym miesza 50 sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin.Nastepnie ostroznie dodaje sie 15 ml etanolu i za¬ kwasza roztworem chlorowodoru w octanie etylu, po czym miesza sie calosc w ciagu 1 godziny.Osad odsacza sie, przemywa go octanem etylu 55 i suszy, otrzymujac chlorowodorek 3-(2-aminoety- lo)-tiofenu, który topnieje w temperaturze 210— —212°C. Produkt rozpuszcza sie w wodzie, dodaje 10 g weglanu sodowego i ekstrahuje eterem ety¬ lowym. Wyciag eterowy suszy sie, przesacza i od- 60 parowuje otrzymujac 3-(2-aminoetylo)-tiofen.Przyklad IV. Mieszanine 3,2 g 2,5-dwumety- lo-3-tenyloaminy, 3,17 g pólsiarczanu 2-metylo-2- -izotiomocznika i 30 ml wody utrzymuje sie w temperaturze 100°C w ciagu 6 godzin, po czym 65 pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. 4583198 Nastepnie odsacza sie wytracony produkt i uciera z izopropanolem. Po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu otrzymuje sie pólsiarczan 2,5-dwumetylo-3- -tenyloguanidyny o wzorze 8, topniejacy w tem- raturze 200—204°C. 5 Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w ten spo¬ sób, ze do roztworu 22,4 g 2,5-dwumetylotiofenu w 50 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie w temperaturze 0—3°C w ciagu 15 minut, roztwór 20,2 g eteru chlorometylowometylowego w 10 ml io lodowatego kwasu octowego. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa do temperatury pokojowej i utrzymuje w tej tem¬ peraturze, mieszajac w ciagu nastepnych 3 go¬ dzin. Nastepnie wlewa sie mieszanine reakcyjna 15 po 300 ml wody i ekstrahuje czterokrotnie eterem etylowym. Polaczone roztwory eterowe kolejno przemywa sie woda i wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, suszy, przesacza i odparowuje.Oleista pozostalosc odparowuje sie pod obnizonym 20 cisnieniem, otrzymujac 2,5-dwumetylo-3-chlorome- tylotiofen, który wrze w temperaturze 80—90°C pod cisnieniem 2 mm Hg.Mieszanine 14,9 g 2,5-dwumetylo-3-chlorometylo- tiofenu, 17,6 g soli potasowej ftalimidu i 75 ml 25 dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin, po czym dodaje 75 ml chloroformu i wlewa do wody. Oddzielona warstwe wodna ekstrahuje sie chloroformem. Wy¬ ciag chloroformowy kolejno przemywa sie 1 n 30 wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wo¬ da, suszy, przesacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolem, otrzymujac 2,5-dwumetylo-3-ftalimidometylotiofen, który top¬ nieje w temperaturze 111—112°C. 35 Mieszanine 19,5 g 2,5-dwumetylo-3-ftalimidome- tylotiofenu, 11 ml wodzianu hydrazyny i 500 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin. Po oziebie¬ niu mieszanine zakwasza sie 20 ml stezonego kwa¬ su solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut. Nastepnie odsacza sie, przemywa osad metanolem i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w wodzie, przesacza, alkalizuje 45 przesacz za pomoca 6n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i nasyca weglanem sodowym, po czym ekstrahuje sie eterem etylowym. Wyciag eterowy suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozo¬ stalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 61—63°C pod cisnieniem 1,2 mm Hg, stanowiaca 2,5-dwu- metylo-3-tenyloamine.Przyklad V. Mieszanine 9,7 g 2-bromo-3-te- 55 nyloaminy, 7,9 g chlorku trójmetyloizotiouroniowe- go i 160 ml izopropanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml wody, 60 alkalizuje 20 ml 50% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje toluenem. Wyciag toluenowy odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszcza w 100 ml izopro- ponalu. Roztwór izopropanolowy zobojetnia sie za 65 40 50 10 pomoca 2,59 g 94,5% wodnego roztworu kwasu siarkowego. Nastepnie oziebia sie roztwór, odsacza substancje stala i przemywa zimnym izopropano¬ lem. Po przekrystalizowaniu produktu z mieszani¬ ny izopropanolu i wody otrzymuje sie jednowo- dzian pólsiarczanu l-(2-bromo-3-tenylo)-2,3-dwu- metyloguanidyny o wzorze 9, topniejacy w tempe¬ raturze 277°C.Przyklad VI. Mieszanine 25 g 2-chloro-3-te- nyloaminy, 43,5 g chlorku trójmetyloizotiouronio- wego i 250 ml izopropanolu utrzymuje sie miesza¬ jac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody i chlo¬ dzac lodem alkalizuje 50% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, nastepnie ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym, wyciag odparowuje i pozosta¬ losc rozpuszcza w 200 ml izopropanolu. Roztwór zobojetnia sie 95% kwasem siarkowym, chlodzi do temperatury 0°C, odsacza osad i przemywa go izopropanolem, Produkt przekrystalizowuje sie z wodnego roztworu izopropanolu, otrzymujac pól¬ siarczan i-(2-chloro-3^tenylo)-2,3-dwumetylogua- nidyny o wzorze 10, topniejacy z objawami rozkla¬ du w temperaturze 283°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w ten sposób, ze do roztworu 20 g 2-chloro-3-metylotiofenu w 100 ml cztero¬ chlorku wegla dodaje sie mieszajac w temperatu¬ rze 55°C mieszanine 30 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego, 1 g nadtlenku benzoilu i 50 ml czterochlorku wegla, po czym mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna az do stwierdzenia zmiany barwy i zaniku pie¬ nienia sie. Nastepnie mieszanine chlodzi sie szybko do temperatury 20°C, przesacza, przeplukuje osad czterochlorkiem wegla i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bromek 2- -chloro-3-tenylu.Roztwór 42 g bromku 2-chloro-3-tenylu w 175 ml chloroformu i 21 ml dwumetyloformamidu traktuje sie 80 g soli potasowej ftalimidu i miesza w ciagu 2 dni w temperaturze 55°C, po czym chlo¬ dzi do temperatury 20°C i rozciencza 200 ml chloroformu i 200 ml wody. Wodna warstwe od¬ dziela sie i ekstrahuje 150 ml cieplego chlorofor¬ mu, polaczone roztwory organiczne plucze woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 80 ml izopropanolu' i pozostawia na noc w szafie chlodniczej. Otrzy¬ many osad odsacza sie i przekrystalizowuje z izo¬ propanolu z dodatkiem wegla drzewnego, otrzy¬ mujac N-(2-chloro-3-tenylo)-ftalimid.Mieszanine 22 g N-(2-chloro-3-tenylo)-ftalimidu, 11,1 ml wodzianu hydrazyny i 120 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi, do¬ daje 20 ml stezonego kwasu solnego i ponownie utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine chlodzi sie, przesacza i przesacz alkalizuje 50% roztworem wodnym wo¬ dorotlenku sodowego do wartosci pH 12, po czym ekstrahuje eterem dwuetylowym, wyciag suszy i odparowuje. Pozostalosc przedestylowuje sie pod83 198 11 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-chloro-3- -tenyloamine o temperaturze wrzenia 90°C/7 mm Hg.Przyklad VII. W sposób analogiczny do opi- -5 sanego w przykladach I—VI, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki. Pólsiarczan l-(3-tenylo)-2,3- -dwumetyloguanidyny topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 271°C, a jego pólwo- dzian w temperaturze 262°C. Pólsiarczan l-(2,5- 10 -dwuchloro- 3-tenylo)- 2,3-dwumetyloguanidyny, który po krystalizacji z wody topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 280°C.Pólsiarczan l-[l-(3-tienylo)-etylo]-2,3-dwumetylo- guanidyny, który po krystalizacji z metanolu z izo- 15 propanolem topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 196—200°C. Pólsiarczan l-(3-tenylo)-2,3- -dwuetyloguanidyny, który po krystalizacji z eta¬ nolu z metanolem topnieje w temperaturze 212— —213°C. Pólsiarczan l-[2-<3-tienylo)-etylo]-2,3-dwu- 20 metyloguanidyny, który po krystalizacji z metanolu z izoproponolem topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 180—182°C i pólsiarczan l-(2,5-dwu- metylo-3-tenylo)-2,3-dwumetyloguanidyny, który po krystalizacji z metanolu z izopronanolem top- 25 nieje z objawami rozkladu w temperaturze 290°C. PL PL