Sposób wytwarzania nowych kwasów fenyloacetylohydroksa- mowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów fenyloacetylohydroksamowych oraz ich soli wykazujacych cenne wlasciwosci far¬ makologiczne.Szczególnie interesujace sa nowe, wytworzone sposobem wedlug wynalazku kwasy fenyloacetylo- hydroksamowe o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca o liczbie atomo¬ wej do 35 wlacznie, a R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie lub grupe trójfluorometylowa, R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alko¬ ksylowa lub atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, przy czym Ri, R2 i R3 nie moga równoczesnie oznaczac atomu wodoru. _ ^Przymiotnik nizszy w odniesieniu do rodników alkilowych i wywodzacych sie od nich grup sto¬ suje .sie do grup zawierajacych do 6, a zwlaszcza 1—3 atomów wegla. Nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi, sa na przyklad takie rodniki, jak rodnik mety¬ lowy, etylowy, propylowy, izopropylowy lub pro¬ ste albo .rozgalezione, zwiazane w dowolnej pozycji rodniki butylowy pentylowe lub heksylowe.Nizsza grupa alkoksylowa jest na przyklad gru¬ pa metoksylowa-etoksylowa, propoksylowa, izopro- 10 15 20 25 30 poksylowa, butoksylowa, pentyloksylowa i heksy- loksylowa. Podstawniki R1} R2, R3 i R4 jako nizsze rodniki alkilowe oznaczaja korzystnie rodnik alki¬ lowy o 1—2 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy lub etylowy.Nizsza grupe alkoksylowa stanowi korzystnie grupa metoksylowa. Podstawniki Ri, R2, R3 i R4 jako atomy chlorowca oznaczaja zwlaszcza atomy fluoru i chloru.Wymienione podstawniki Ri, R2 i R3 sa zwiazane korzystnie w polozeniu orto. i/lub meta. Podstaw¬ nik R4 oznacza zwlaszcza atom chloru, zwiazany korzystnie w polozeniu para do grupy anilinowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takze sole zwiazków o wzorze 1. Jako leki stosuje sie zwlaszcza sole dopuszczalne farmaceutycznie. Do tych soli zaliczaja sie sole z takimi zasadami, któ¬ rych aniony w stosowanych dawkach nie wyka¬ zuja zadnego lub pozadane wlasne dzialanie far¬ makologiczne. Ponadto korzystnym jest, aby sole stosowane jako substancje czynne dobrze krystali¬ zowaly i nie byly wcale lub tylko w malym sto¬ pniu hygroskopijne. Do wytwarzania soli z zwiaz¬ kami o wzorze 1 mozna na przyklad Stosowac za¬ sady nieorganiczne, takie jak wodne lub wodmo- -alkoholowe roztwory wodorotlenków metali alka¬ licznych lub ziem alkalicznych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmako¬ logiczne. Wykazuja dzialanie przeciwzapalne, prze- 82 7958279S 3 ciwbólowe i przeciwgoraczkowe, jak to stwierdzo¬ no w doswiadczeniach ze zwierzetami, na przy¬ klad na myszach przy podawaniu per os w daw¬ kach okolo 3—50 mg/kg. Zwiazki te - wykazuja poza tym stosunkowo mala toksycznosc oraz sa do¬ brze znoszone przez uklad zoladkowo-jelitowy, jak to równiez mozna stwierdzic za pomoca standar¬ dowych badan na zwierzetach. Na przyklad prze¬ ciwbólowe dzialanie nowych .zwiazków o wzorze 1 przy podawaniu doustnym mozna wykazac na my¬ szach metoda opisana przez E. Siegmund, R. Cad- mus i G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), w której ustala sie ilosc substancji potrzeb¬ na do zahamowania objawów wywolanych do¬ otrzewnowa injekcja 2-fenylo-l,4-benzochinonu.Dzialanie przeciwzapalne podstawionych kwasów o-anilino-fenyloacetylohydroksamowych o wzorze 1 mozna wykazac na przyklad przy podawaniu do¬ ustnym na swinkach morskich za pomoca próby rumienia opisanej przez G. Wilhelmi Schweiz. Med.Wochenschrift 79,577 (1949) oraz na szczurach za pomoca próby obrzeku, wywolanego glinka biala wedlug G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15,187 (1965). Dalszym testem na dzialanie przeciwzapal¬ ne oraz na znoszenie jest próba ziarniniaka pow¬ stajacego pod wplywem waty. W próbie tej implan- tuje sie szczurom pod narkoza eterowa po dwie rolki waty dlugosci okolo 1 cm podskórnie pod skóre pleców. Nastepnie podaje sie badana sub¬ stancje w ciagu kolejnych 10 dni w jednakowych dawkach. Jedenastego dnia zwierzeta zabija sie, wydobywa utworzone ziarniniaki i oznacza ich cie¬ zar na mokro i sucho. Z porównania suchej masy ziarniniaków ze szczurów, które otrzymaly badana substancje i ziarniniaków zwierzat kontrolnych wy¬ licza sie stopien hamowania wzrostu ziarniniaków.Miernikiem stopnia znoszenia jest przybieranie zwierzat na wadze w czasie podawania badanych substancji.Znoszenie przez uklad zoladkowo-jelitowy mierzy sie na przyklad za pomoca dzialania wywolujacego owrzodzenie u szczura, przy czym substancje czyn¬ na podaje sie doustnie dwukrotnie w odstepie 15 godzin, zabija zwierzeta po uplywie 21 godzin od pierwszego podawania i ocenia sie przewody po¬ karmowe pod wzgledem ilosci powstalych wrzo¬ dów oraz dalszych zmian w sluzówce.W celu oznaczenia dzialania przeciwgoraczkowe- go podaje sie zwiazki o wzorze 1 doustnie w odpo¬ wiednich dawkach szczurom, którym 16—18 godzin wczesniej wstrzyknieto domiesniowo zawiesine 15% drozdzy piekarniczych lacznie w 1% tragakantu i 1% chlorku sodowego w wodzie destylowanej, w ilosci 1 ml na 100 g wagi ciala.Goraczke wywolana drozdzami mierzy sie w od¬ bytnicy na godzine i pól godziny przed podaniem badanej substancji i w ciagu od pól godziny do 5 godzin po podaniu badanej substancji w odste¬ pach pólgodzinnych i ustala sie maksymalne obni¬ zenie temperatury oraz srednia arytmetyczna obni- ienia temperatury w ciagu 5 godzin po podaniu badanej substancji w stosunku do sredniej obu po¬ miarów przed podaniem substancji jako podstawy porównania.Zwiazki o wzorze 1 absorbuja promienie ultra- 10 15 20 30 35 40 45 50 55 65 fioletowe o zakresie dlugosci fali okolo 29^-315 mLu.Dzieki tej specjalnej wlasciwosci substancje ;te na¬ daja sie zwlaszcza do wprowadzania do preparatów kosmetycznych w celu ochrony przed promieniami slonecznymi. Odpowiedni sklad takich preparatów chroniacych przed sloncem, pozwala na ochrone przed poparzeniem przy równoczesnym dopuszcze¬ niu pozadanej opalenizny.Nowe podstawione kwasy o-anllinoifenyloacety- lohydroksamowe o wzorze 1 nadaja sie jako sub¬ stancje czynne do leków stosowanych doustnie, doodbytniczo, pozaj elitowo lub doskórnie, w celu usmierzenia lub usuniecia bólów i zapalen róznego pochodzenia, na przyklad pourazowego i poopera^ cyjnego oraz do leków stosowanych doustnie, do¬ odbytniczo, pozajelitowo lub doskórnie do leczenia chorób reumatycznych, artretycznych i innych za¬ palen.Szczególnie wazne sa zwiazki o wzorze la, w którym R'j oznacza _atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, R'2 oznacza atom wodoru, rodnik mety¬ lowy, atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie lub grupe trójfluorometylowa, a R'3 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, przy czym R'i, R'2 i R'3 nie moga równoczesnie ozna¬ czac atomu wodoru oraz sole tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze Ib, w którym Ri" oznacza rodnik metylowy lub atom chloru, R2" oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom chloru, a R3" oznacza atom wodoru, rod¬ nik metylowy lub atom chloru oraz ich sole.Nalezy podkreslic przy tym szczególnie korzystne wlasciwosci farmakologiczne nastepujacych zwiaz¬ ków: kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-acety- lohydroksamowy, kwas [o-(2,6-dwuchloro-n-toluidy- no)-fenylo]-acetylohydroksamowy, kwas [o-(3-chlo- ro-o-toluidyno)-fenylo]-acetylohydroksamowy, kwas [o-(6-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-acetylohydroksa- mowy i kwas [o-2,6-ksylidyno)-fenylo]-acetylohy- droksamowy.Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole wytwarza sie w znany sposób. Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli z nieorganicz¬ nymi zasadami polega wedlug wynalazku na tym, ze amid lub ester kwasu o wzorze 2, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub z jej sola, w sro¬ dowisku zasadowym, a otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól z nie¬ organiczna zasada.Jako amidy kwasu o wzorze 2 stosuje sie ko¬ rzystnie zwiazki niepodstawione przy azocie ami¬ dowym. Jako estry kwasu o wzorze 2 stosuje sie zwlaszcza nizsze estry alkilowe. Jako estry akty* wowane stosuje sie na przyklad ester p-nitroba|{iy- Iowy, etoksykarbonylometylowy, metoksyme/^yfewy, p-nitro^tiofenylowy, a zwlaszcza ester ^/jfiilóifoety- lowy lub p-nitrofenylowy kwasów e mp&m $.Reakcje prowadzi sie w organiczjpijjj f^jJtafcCzal* niku, korzystnie w temperatujf^^^pPC lub w temperaturze wrzenia stoso^|^$£0 jr#pptt#zcza'i* nika i w ciagu od 20 minut df Uf $ft Jako rozpuszczalniki stosuje Wa f0fpU 82705 6 organiczne obojetne w warunkach reakcji, takie Jak nizsze alkanole, acetonitryl lub chloroform. Mozna równiez stosowac aceton, eter etylowy, eter n-bu- tylowy, ester etylowy kwasu octowego, 1,2-dwu- chloroetan, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwu- metylowy, 1,4-dioksan, chlorek metylenu, nitrome- tan, eter naftowy, czterochloroetylen, czterochlorek wegla lub trójchloroetylen oraz benzen, nitroben¬ zen, pirydyne lub toluen.Wybór korzystnego rozpuszczalnika zalezy rów¬ niez od rodzaju stosowanych substancji wyjscio¬ wych. Na przyklad reakcje nizszego estru alkilowe¬ go lub amidu kwasu o wzorze 2 prowadzi sie w nizszym alkanolu, korzystnie w metanolu. W re¬ akcji aktywowanego estru o wzorze 2 stosuje sie jako rozpuszczalnik na przyklad acetonitryl, chlo¬ roform, dwumetyloformamid lub octan etylu.Wymienione amidy i estry kwasów o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub jej sola w ilosciach stechiometrycznych lub stosu¬ jac nadmiar hydroksyloaminy. W reakcji wymie¬ nionych pochodnych kwasowych z chlorowodorkiem hydroksyloaminy nalezy wprowadzic w nadmiarze zasade mocniejsza od hydroksyloaminy.W reakcji nizszych estrów alkilowych lub ami¬ dów kwasów o wzorze 2 stosuje sie ilosc równo¬ wazna w stosunku do ilosci chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy, korzystnie jednak czterokrotny nad¬ miar zasady, takiej jak alkoholan sodu lub alkoho¬ lowy roztwór wodorotlenku sodu.Jezeli reakcji poddaje sie aktywowane estry, ta¬ kie jak ester cyjanometylowy lub p-nitrofenylowy kwasu o wzorze 2, wówczas do chlorowodorku hy¬ droksyloaminy dodaje sie co najmniej podwójna ilosc równowaznikowa trzeciorzedowej zasady orga¬ nicznej, takiej jak trójetyloaminy lub pirydyna.Niektóre nizsze estry alkilowe i amidy sa znane, a inne mozna otrzymac w analogiczny sposób. Niz¬ sze estry alkilowe mozna otrzymac na przyklad droga estryfikacji odpowiednich kwasów o wzorze 2 lub droga alkoholizy odpowiednich nitryli. Z otrzy¬ manych nizszych estrów alkilowych otrzymuje sie odpowiednie amidy przez reakcje z amoniakiem w znany sposób.Podstawione estry cyjanometylowe kwasu o-ani- lino-fenylooctowego otrzymuje sie z odpowiednich podstawionych kwasów o-anilino-fenylooctowych o wzorze 2 na drodze reakcji z chloroacetylonitry- lem w obecnosci równowaznej ilosci trójetyloaminy lub na drodze reakcji soli sodowych wymienionych kwasów z chloroacetylonitrylem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dwumetylo¬ wy. Analogicznie otrzymuje sie estry p-nitrobenzy- lowe, etoksykarbonylometylowe i metoksymetylo¬ we podstawionych kwasów o-anilino-fenyloocto¬ wych. Podstawione estry p-nitrofenylowe kwasów o wzorze- 2 otrzymuje sie z odpowiednich kwasów na drodze reakcji z estrem p-nitrofenylowym kwa¬ su trójfluorooctowego w obecnosci pirydyny. Analo¬ gicznie otrzymuje sie równiez ester p-nitro-tiofe- nylowy.Otrzymane nowe kwasy fenyloacetylohydroksa- mowe o wzorze 1 ewentualnie nastepnie przepro¬ wadza sie w znany sposób w sole z nieorganiczny¬ mi zasadami. Do tworzenia soli z zwiazkami o wzo¬ rze 1 mozna stosowac wodorotlenki metali alkalicz¬ nych, takie jak wodorotlenek sodu lub potasu^ lub wodorotlenki metali ziem alkalicznych, na przyklad wodorotlenek wapnia.Podstawione kwasy fenyloacetylohydroksamowe o wzorze 1 mozna podawac doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowe Mozna je równiez stosowac-- zek wnetr-znie, na przyklad w masciach.Leki do wyzej wymienionych wskazan zawieraja jako substancje czynna co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 w polaczeniu z obojetnym nosnikiem i ewentualnie dalszymi dodatkami. Deki wystepuja korzystnie w postaci dawek jednostkowych, ptzy czym dzienne dawki do stosowania doustnego, do- odbytniczego lub pozajelitowego wynosza dla stalo¬ cieplnych 3—5'0 mg/kg substancji czynnej. Odpo¬ wiednimi postaciami do stosowania doustnego, do- odbytniczego lub pozajelitowego sa drazetki, ta¬ bletki, kapsulki, czopki lub ampulki zawierajace jako substancje czynna korzystnie 26—500 mg zwiazku o wzorze 1.W dawkach jednostkowych do stosowania doust¬ nego zawartosc substancji czynnej wynosi korzyst¬ nie 10%—i90%. Do wytwarzania tabletek lub rdzeni drazetek zestawia sie substancje czynna na przyklad ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, nastepnie sproszkowany blaszeniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodne celu¬ lozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ków zwiekszajacych poslizg, takich jak stearynian magnezu lub wapnia albo glikole polietylenowe.Rdzenie drazetek powleka sie na przyklad stezo¬ nym roztworem cukru, który moze jeszcze zawierac na przyklad gume, talk i/lub dwutlenek tytanu albo tez lakierem rozpuszczonym w lotnych orga-- nicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach roz¬ puszczalników. Do tych powlok mozna dodawac barwniki, na przyklad w celu oznakowania róznych dawek substancji czynnej. Dalszymi postaciami do stosowania doustnego sa twarde kapsulki zelaty¬ nowe, których gilza zawiera zelatyne, gliceryne i wode, oraz miekkie kapsulki zamykane, których gilza równiez zawiera zelatyne, gliceryne i wode, jednak w innym stosunku ilosciowym. Te pierwsze zawieraja substancje czynna korzystnie w postaci- granulatu w mieszaninie z srodkami zwiekszajacy¬ mi poslizg, takimi jak stearynian magnezu, oraz- ewentualnie stabilizatorami, takimi jak pirosiarczaA sodowy (Na2S205) lub kwas askorbinowy. W miefc* kich kapsulkach substancja czynna moze byc ko¬ rzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpowied¬ nich cieczach, takich jak ciekle glikole polietyle¬ nowe, przy czym mozna równiez dodawac stabili¬ zatory.Roztwory do ampulek do stosowania pozajelito¬ wego, zwlaszcza domiesniowego, dalej dozylnego zawieraja zwiazek o ogólnym wzorze 1 w stezeniu- korzystnie 0,5—5%. Wytwarza sie je przy udziale polarnych rozpuszczalników, na przyklad nizszych- alkanoli, alkanopolioli lub czesciowych eterów tych ostatnich, takich jak etanol lub propandioM# wzglednie l-metoksypropanol-2 lub 2-etoksyetanol, oraz wody, której ilosc wynosi korzystnie 20—60%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 82795 8 Podane nizej przepisy a)—f) blizej wyjasniaja sporzadzanie róznych postaci preparatów farmaceu¬ tycznych. a) 500 g substancji czynnej, na przyklad kwasu [o-(2,6-dwuchloro-anilino)-fenylo]-acetylohydroksa- mowego miesza sie z 550 g laktozy i 292 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 8 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu dodaje sie 60 g skrobi ziemniaczanej, 60 g talku i 10 g stearynianu magnezu i 20 g dwu¬ tlenku krzemu o wysokim stopniu dyspersji i pra¬ suje mieszanine wytwarzajac 10 000 tabletek po 15fr mg o zawartosci 50 mg substancji czynnej kaz¬ da. Tabletki moga byc zaopatrzone w karb w celu dokladniejszego dopasowania dawkowania. b) 50 g substancji czynnej, na przyklad kwasu [o-(2,6-dwuchloro-anilino)-fenylo]-acetylohydroksa- mowego miesza sie z 16 g skrobi kukurydzianej i 6 g dwutlenku krzemu o wysokim stopniu dys¬ persji. Mieszanin^ zwilza sie roztworem 2 g kwasu stearynowego, 6 g etylocelulozy i 6 g stearyny w okolo 70 ml alkoholu izopropylowego i granuluje przez sito III (Pharm. Helv. Ed. V). Granulat suszy sie w ciagu okolo 14 godzin i nastepnie przepusz¬ cza przez sito III—Ilia. Nastepnie miesza sie z 16 g skrobi ziemniaczanej, 16 g talku i 2 g stearynianu magnezu i prasuje, wytwarzajac 1000 jader draze¬ tek. Jadra te powleka sie stezonym syropem 2 g laki, 7,5 g gumy arabskiej, 0,15 g barwnika, 2 g dwutlenku krzemu o wysokim stopniu dyspersji, 25 g talku i 53,35 g cukru, po czym suszy. Otrzy¬ mane drazetki waza 210 mg kazda i zawieraja po 50 mg substancji czynnej. c) W celu wytworzenia 10O0 kapsulek zawieraja¬ cych po 75 mg substancji czynnej miesza sie 75,0 g kwasu [o-(3-chloro-toluidyno)-fenylo]-acetylohydro- ksamowego z 198,0 g laktozy, zwilza sie mieszanine równomiernie wodnym roztworem 2,0 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito (na przyklad sito III wedlug Ph. Helv. V). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi kukurydzianej i 15,0 g talku i napelnia równomiernie 1000 twardych ka¬ psulek zelatynowych wielkosci 1. d) 50 g kwasu [o-(6-chloro-o-toluidyno)-fenylo]- acetylohydroksamowego i 1950 g dobrze roztartej masy podstawowej czopków (na przyklad masla ka¬ kaowego) miesza sie dokladnie i nastepnie topi.Z tego stopu utrzymanego w stanie jednorodnym za pomoca mieszania odlewa sie 1000 czopków po 2 g, z których kazdy zawiera 50 mg substancji czynnej/ e) 5 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]- -acetylohydroksamowego rozpuszcza sie w 60 g l-metoksy-2-propanolu i dopelnia sterylizowana woda destylowana do 100 ml, saczy i zatapia w am¬ pulkach. Kazda ampulka zawiera na przyklad 1 ml zawartosci odpowiadajacej 50 mg substancji czyn¬ nej. Napelnione ampulki sterylizuje sie w znany sposób na cieplo. f) Do wytwarzania masci mozna na przyklad sto¬ sowac nastepujaca recepture: kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]- -acetylohydroksamowy 1,0 g glikol propylenowy 28,0 g monostearynian gliceryny 18,0 g monolaurynian polietyleno-sorbitanu 8,0 g Thimerosal (roztwór 1 :1000) 1,0 g perfumy q.s. woda ad 100,0 g Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wynala¬ zek nie ograniczajac jednak jego zakresu. Tempe¬ ratury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)- -fenylo]-acetylohydroksamowy.Do roztworu 18,7 g sodu w 400 ml absolutnego metanolu dodaje sie w temperaturze pokojowej roztwór 17,5 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 260 ml absolutnego metanolu. Zawiesine zadaje sie mieszajac 77,6 g estru metylowego kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego o tempe¬ raturze topnienia 101—102°C i nastepnie ogrzewa w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie i zateza mieszanine do sucha w tempe¬ raturze 40°C pod cisnieniem 11 tor. Pozostalosc traktuje sie 4000 ml wody i 500 ml eteru, miesza w ciagu 20 minut, oddziela wodny roztwór i za¬ kwasza za pomoca 6n kwasu solnego.Zawiesine ekstrahuje sie 2000 ml eteru, roztwór eterowy przemywa sie 200 ml wody i 200 ml nasy¬ conego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarcza¬ nem sodu i odparowuje w temperaturze 40°C pod cisnieniem 11 tor. Pozostalosc krystalizuje sie dwu¬ krotnie z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego, otrzymujac kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)- -fenylo]-acetylohydroksamowy o temperaturze top¬ nienia 164^165°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas [o-(2,6- -dwuchloro-m-toluidyno)-fenylo]-acetylohydroksa- mowy o temperaturze topnienia 140—145°C (z mie¬ szaniny eteru i eteru naftowego), wychodzac z 16,2 g estru metylowego kwasu [o-(2,6-dwuchloro-m-to- luidyno)-fenylo]-octowego o temperaturze topnie¬ nia 110—112°C; kwas [o-(6-chloro-o-toluidyno)-fe- nylo]-acetylohydroksamowego o temperaturze top¬ nienia 159—162°C (z mieszaniny octanu etylu i ete¬ ru naftowego), wychodzac z 29,1 g eteru metylowe¬ go kwasu [o-(6-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 99—100°C (z cykloheksa¬ nu); kwas [o-(£6-ksylidyno)-fenylo]-acetylohydro- ksamowy o temperaturze topnienia 134—136°C (z mieszaniny'octanu etylu i eteru naftowego), wy¬ chodzac z 4,9 g estru metylowego kwasu [o-(2,6- -ksylidyno)-fenylo]-octowego o temperaturze top¬ nienia 79—80°C (l mieszaniny eteru i eteru nafto¬ wego); kwas [o-<3-chloro-o-toluidyno)-rfenylo]-ace- tylohydroksamowy o temperaturze topnienia 135— —136°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego), wychodzac z 7,2 g estru metylowego kwasu [o-(3- -chloro-o-toluidyno)-fenylo]-octowego o temperatu¬ rze topnienia 47—48°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego).Ester metylowy kwasu [o-(3-chloro-o-toluidyno)- -fenylo]-octowego otrzymuje sie na przyklad na¬ stepujaco: ~r a) kwas N-(3-chloro-o-tolilo)-antranilowy Mieszanine 665 g kwasu o-bromobenzoesowego i 2i20 g 85% wodorotlenku potasu w 1800 ml n-pen- tanolu ogrzewa sie mieszajac do temperatury 160°C.W ciagu 30 minut odd«stylowuje sie okolo 400 ml n-pentanolu. Nastepnie dodaje sie 940 g 3-chloro-o- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 82795 10 ¦-toluidyny i 12,5 sproszkowanej miedzi i gotuje mieszanine w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie chlodzi sie, wlewa mieszanine do roztworu 180 g weglanu sodowego w 600 ml wody i destyluje roztwór z para wodna. Po oddestylowa¬ niu nadmiaru 3-chloro-o-toluidyny saczy sie wodna pozostalosc i zakwasza przesacz stezonym kwasem solnym. Wydzielone krysztaly odsacza sie i krysta¬ lizuje z mieszaniny etanol/woda. Otrzymuje sie kwas N-(3-chloro-tolilo)-antranilowy o temperatu¬ rze topnienia 212—215°C.Ib) N-fenylo-3-chloro-o-toluidyna 150 g kwasu N-{3-chloro-o-tolilo)-antranilowego ogrzewa sie w ciagu 21/* godzin do temperatury 280°C. Ochlodzony stop rozpuszcza sie w 700 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie dwukrotnie 150 ml 2n roztworu weglanu sodowego i 150 ml wody. Nastepnie oddziela sie roztwór eterowy, su¬ szy nad siarczanem sodu i zateza do sucha pod ci¬ snieniem 11 tor w temperaturze 40°C. Pozostalosc destyluje sie, przy czym otrzymuje sie N-fenylo-3- -chloro-o-toluidyne w postaci zóltego oleju o tem¬ peraturze wrzenia 117°/0,01 tor. c) chlorek N-fenylo-3'-chloro-2'-metylo-oksaniloilu Do roztworu 94,5 g N-fenylo-3-chloro-o-toluidyny w 560 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie powoli w temperaturze 5°C 137 ml chlorku oksalilu. Na¬ stepnie zawiesine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i 1k godziny w tempe¬ raturze 50°C, przy czym zawiesina przechodzi do roztworu. Roztwór chlodzi sie i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 tor i w temperaturze lazni 40°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml bezwod¬ nego benzenu i roztwór ponownie odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 tor. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie chlorek N-fenylo-3'-chloro-2'-metylo-oksa- niloilu w postaci oleju. d) l-(3-chloro-o-tolilo)-indolo-2,3-dion Do roztworu 134 g chlorku N-fenylo-3'-chloro-2'- -metylo-oksaniloilu w 900 ml czterochloroetanu do¬ daje sie porcjami 58,6 g sproszkowanego chlorku glinu. Mieszanine miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 20 godzin. Nastepnie wylewa sie ja do mieszaniny 2000 g lodu i 200 ml 2n kwasu sol¬ nego, dodaje 500 ml chloroformu i dobrze wytrzasa.Roztwór czterochloroetanowo-chloroformowy od¬ dziela sie, przemywa 300 ml 2n roztworu weglanu sodowego i nastepnie 300 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha pod cisnieniem 0,1 tor. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujac l-(3-chloro-o-tolilo)-indolo-2,3-dion o temperaturze topnienia 173—174°C. e) sól sodowa kwasu [o-(3-chloro-o-toluidyno)-fe- nylo]-glioksylowego Roztwór 57 g l-(3-chloro-o-tolilo)-indolo-2,3-dio- nu w 800 ml etanolu i 210 ml In roztworu wodoro¬ tlenku sodowego odparowuje sie do sucha pod ci¬ snieniem 11 tor w temperaturze 40°C. Do pozosta¬ losci dodaje sie dwukrotnie po 100 ml absolutnego benzenu i kazdorazowo odparowuje mieszanine do sucha pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 40°C, przy czym otrzymuje sie czysta sól sodowa kwasu [o-(3-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-glioksylowego. f) kwas [o-(3-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-octowy Do roztworu 35,5 g soli sodowej kwasu [o-(3-chloro- -o-toluidyno)rfenylo]-glioksylowego w 455 ml abso¬ lutnego etanolu dodaje sie w temperaturze 50°C 28,5 g wodzianu hydrazyny i po uplywie 5 minut 66,2 g etanolanu sodu. Nastepnie roztwór ogrzewa 5 sie w lazni olejowej przy temperaturze lazni 150°C, przy czym etanol powoli oddestylowuje. Równo¬ czesnie dodaje sie kroplami 455 ml eteru monoety- lowego glikolu etylenowego, przy czym tempera¬ tura wewnetrzna wzrasta do 130°C. Po zakonczeniu io wkraplania miesza sie roztwór jeszcze w ciagu I godziny w temperaturze 150°C, chlodzi i rozcien¬ cza 3000 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie dwukrot¬ nie porcjami po 300 ml eteru i nastepnie zakwasza stezonym kwasem solnym. Wydzielony zólty olej 15 ekstrahuje sie 200 ml octanu etylu. Roztwór w cetanie etylu przemywa sie 200 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod cisnieniem II tor w temperaturze 30°C, przy czym wykrystali- zowuje sie kwas [o-(3-chloro-o-toluidyno]-octowy 20 o temperaturze topnienia 124—125°C. g) ester metylowy kwasu [o-(3-chloro-o-toluidy- no)-fenylo]-octowego. Do roztworu 10 g kwasu [o-(3-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-octowego o tem¬ peraturze topnienia 124—125°C w 100 ml eteru 25 wkrapla sie powoli 100 ml 2% eterowego roztwo¬ ru dwuazometanu. Roztwór pozostawia sie na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie odparowuje sie do sucha pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozpu- 50 szcza sie w 100 ml eteru. Roztwór eterowy ekstra¬ huje sie 40 ml 2n roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego i woda, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje pod cisnieniem 11 tor w temperatu¬ rze 40°C. Pozostalosc krystalizuje sie z benzy- 35 ny, otrzymujac ester metylowy kwasu [o-(3-chloro- -o-toluidyno)-feinylo]-octowego o temperaturze top¬ nienia 47—48°C.Przyklad II. Kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)- -fenylo]-acetylohydroksamowy 40 Do mieszaniny 6,7 g estru cyjanometylowego kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 100—il04°C i 0,7 g chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy w 27 ml acetonitrylu 45 dodaje sie 3 krople lodowatego kwasu octowego oraz 1,01 g trójetyloaminy. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po¬ nownie dodaje 0,35 g chlorowodorku hydroksylo¬ aminy i 0,5 g trójetyloaminy i miesza w ciagu dal- 50 szych 15 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie mieszanine zateza sie pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 50°C, pozostalosc zadaje 30 ml wo¬ dy i 10O ml octanu etylu, oddziela roztwór w octa¬ nie etylu i odparowuje pod cisnieniem 11 tor. Pozo- 55 stalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru i ekstrahuje roztwór eterowy 10 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, przy czym wydziela sie krystaliczna sól sodowa kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]- -acetylohydroksamowego. Krysztaly odsacza sie, 60 zawiesza w 50 ml eteru i zawiesine wytrzasa z 20 ml 6n kwasu solnego. Klarowna faze eterowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 40°C. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac kwas 65 [o-2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-acetylo-hydroksa-82795 li mowy o temperaturze topnienia 164—165°C. Ana¬ logicznie otrzymuje sie: kwas [o-(2,6-dwuchloro-m-toluidynq)-fenylo]-acety- lohydroksamowy o temperaturze topnienia 140— —145°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego), wy¬ chodzac z estru cyjanometylowego kwasu [o-(2,6- -dwuchloro-m-toluidyno)-fenylo]-octowego; kwas [o-(6-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-acetylohy- droksamowy o temperaturze topnienia 159—162°C (z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego), wy¬ chodzac z estru cyjanometylowego kwasu [c-(6- -chloro-o-toluidyno)-fenylo]-octowego; kwas [o-(2,6-ksylidyno)-fenylo]-acetylohydroksamo- wy o temperaturze topnienia 134—136°C z miesza¬ niny octanu etylu i eteru naftowego) wychodzac z estru cyjanometylowego kwasu [o-(2,6-ksylidyno)- -fenylo]-octowego; kwas [o-(3-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-acetylohydro- ksamowy o temperaturze topnienia 135—136°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego), wychodzac z estru cyjanometylowego kwasu [o-(3-chloro-o-to- luidyno)-fenylo]-octowego.Substancje wyjsciowe otrzymuje sie jak naste¬ puje: a) ester cyjanometylowy kwasu [o-(2,6-dwuchlo- roanilino)-fenylo]-octowego Mieszanine 2,96 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-octowego (temperatura topnienia 156— —158°C z mieszaniny eteru i eteru naftowego), 1,13 g chloroacetonitrylu i 1,5,1 g trójetyloaminy w 30 ml octanu etylu miesza sie w ciagu 15 go¬ dzin w temperaturze 60°C, chlodzi i oddziela wy¬ dzielony chlorowodorek trójetyloaminy. Przesacz przemywa sie 5 ml 1H kwasu solnego, trzykrotnie porcjami po 5 ml In roztworu kwasnego weglanu sodowego oraz 5 ml wody,, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod cisnieniem 11 tor w tempe¬ raturze 5'0°C. Pozostalosc krystalizuje sie z meta¬ nolu, otrzymujac ester cyjanometylowy kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego o tem¬ peraturze topnienia 100—il04°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: ester cyjanometylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloro-n- -toluidyno)-fenylo]-octowego, wychodzac z kwasu [o-(2,6-dwuchloro-m-toluidyno)-fenylo]-octowego, o temperaturze topnienia 146—149°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego); ester cyjanometylowy kwasu [o-(6-chloro-o-loluidy- no)-fenylo]-octowego, wychodzac z kwasu [o-(6- -chloro-o-toluidyno)-fenylo]-octowego, o temperatu¬ rze topnienia 140—147°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego); ester cyjanometylowy kwasu [o-(2,6-ksylidyno)-fe- nylo]-octowego, wychodzac z kwasu [o-(2,6-ksyli- dyno)-fenylo]-octowego, o temperaturze topnienia 112—113°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego) ester cyjanometylowy kwasu [o-(3-chloro-2-metylo)- -fenylo]-octowego wychodzac z kwasu [o-(3-chloro- -o-toluidyno)-fenylo]-octowego, o temperaturze top¬ nienia 124—125°C (z mieszaniny eteru i eteru naf¬ towego). b) ester cyjanometylowy kwasu [o-(2,6-dwuchlo- roanilino)-fenylo]-octowego Do roztworu 5,0 g soli sodowej kwasu [o-(2,6- -dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego (temepratura ir topnienia 283—285°C z wody) w 30 ml sulfotlenkU* dwumetylowego dodaje sie w temperaturze pokojo¬ wej 30 ml chloroacetonitrylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej 5 wylewa na 100 g lodu i ekstrahuje 20€ ml eteru.Roztwór eterowy przemywa sie 30 ml 2n roztworu kwasnego weglanu potasu i trzykrotnie porcjami po 30 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i odpa« rowuje pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 40°C io Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac ester cyjanometylowy kwasu [o-(2i6-dwuchloroani* lino)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 100—104°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: 15 ester cyjanometylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloro-m •¦ -toluidyno)~fenylo]-octowego, wychodzac z soli so¬ dowej kwasu [o-(2y6-dwuchlorc-m-toluidyno)-feny- lo]-cctowego, o temperaturze topnienia 287—289°C (z wody); 20 ester cyjanometylowy kwasu [o-(6-chloro-o-toluidy- no)-fenylo]-octowego, wychodzac z soli potasowej kwasu [o-(6-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-octowego, o temperaturze topnienia 285—300°C (z rozkladem z metanolu); 25 ester -cyjanometylowy kwasu [o-(2,6-ksylidyni)-fe- nylo]-octowego, wychodzac z soli sodowej kwasu [o-(2,6-ksylidyno)-fenylo]-octowego, o temperaturze topnienia 298^305°C (z wody).Przyklad III. Kwas [o-/2,6-dwuchloroanilino/ 30 /-fenylo]-acetylohydroksamowy Do zawiesiny 4,17 g estru p-nitrofenylowego kwa¬ su [o-/2,6-dwuchloroanilino/-fenyIo]-octowego (tem¬ peratura topnienia 105—106°C) i 0,69 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 50 ml absolutnego chlo- 35 loformu dodaje sie w temperaturze pokojowej 2,76 g trójetyloaminy. Klarowny roztwór miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej i od¬ parowuje-do sucha pod cisnieniem 11 tor. Do pozo¬ stalosci dodaje sie 100 ml eteru i 5 ml 2n kwasu 40 solnego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa dwukrotnie porcjami po 40 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 40°C. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac kwas [o-/2,6-dwuchloroanilino/- -15 -fenylo]-acetylohydroksamowy o temperaturze top¬ nienia 164^-165°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: kwas [o-/3nchloro-o-toluidyno/-fenylo]-acetylohyd- roksamowy, o temperaturze topnienia 135—il36°C 50 (z mieszaniny eteru i eteru naftowego), wychodzac z estru p-nitrofenylowego kwasu [o-/3-chloro-o-to- luidyno/-fenylo]-octowego.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 55 Ester p-nitrofenylowy kwasu [o-/2,6-dwuchloroani- lino/-fenylo]-octowego.Do roztworu 6,0 g kwasu fo-/2,6-dwuchloroanili- no/-fenylo]-octowego w 20 ml pirydyny dodaje sie porcjami mieszajac 6,0 estru p-nitrofenylowego 60 kwasu trójfluorooctowego (wytworzonego wedlug S. Sakakibara i N. Inukai, Buli. Chem. Soc. Jap. 1983 (1965). Mieszanine miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej i odparowuje pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 30—40°C. Do po- 65 zostalosci dodaje sie 20 ml wody i ekstrahujeS27dS 13 14 50 ml chloroformu. Faze wodna oddziela sie je¬ szcze raz ekstrahuje 30 ml chloroformu. Polaczone roztwory chloroformowe ekstrahuje sie 20 ml In kwasu solnego, 20 ml In roztworu kwasnego we¬ glanu potasowego i dwukrotnie.porcjami po 20 ml wody, oddziela, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 tor. Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac ester p-ni- trofenylowy kwasu [o-/2,6-dwuchloroanilino/-feny- lo]-octowego o temperaturze topnienia 105—106°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie ester p-ni- trofenylowy kwasu [o-/3-chloro-o-toluidyno/-feny- lo]-octowego, wychodzac z kwasu [o-/3-chloro-o-to- luidyno/-fenylo]-octowego, o temperaturze topnienia 124—125°C (z eteru-eteru naftowego).Przyklad IV. Kwas /o-/2,6-dwuchloroanilino/- -fenylo/-acetylo-hydroksamowy.Do roztworu 1,84 g sodu w 80 ml metanolu do¬ daje sie w temperaturze 50°C roztwór 1,82 g chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy w 30 ml metanolu. Do zawiesiny mieszajac dodaje sie roztwór 5,8 g [o-/ /2,6-dwuchloroanilino/-fenylo]-acetamidu (tempera¬ tura topnienia 188—189°C w 80 ml metanolu i na¬ stepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Nastepnie chlodzi sie i zateza czerwona zawiesine do sucha pod cisnie¬ niem 11 tor w temperaturze 40°C. Pozostalosc wy¬ trzasa sie z 600 ml wody i 100 ml eteru. Faze wod¬ na oddziela sie i zakwasza 2 n kwasem solnym.Zawiesine ekstrahuje sie 200 ml eteru, oddziela roztwór eterowy, przemywa woda, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod cisnieniem 11 tor w temperaturze 40°C. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac kwas [o-/2,i6-dwuchloro- anilino/-fenylo]-acetylohydroksamowy o temperatu¬ rze topnienia 164^-165°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: kwas [o-/3-chloro-o-toluidyno/-fenylo]-acetylohyd- roksamowy, o temperaturze topnienia 135—136°C z mieszaniny eteru i eteru naftowego, wychodzac z 4,2 g [o-/3-chloro-o-toluidyno/-fenylo]-acetamidu, o temperaturze topnienia 139—141°C z mieszaniny eteru i eteru naftowego; kwas [o-/2,6-dwuchloro-m-toluidyno/-fenylo]-acety- lohydroksamowy, o temperaturze topnienia 140— —145°C, wychodzac z [o-/2,6-dwuchloro-m-toluidy- no/-fenylo]-acetamidu; kwas [o-/6-chloro-o-toluidyno/-fenylo]-acetylohyd- roksamowy, o temperaturze topnienia 159—16i2°C, wychodzac z [o-(6-chloro-o-toluidyno)-(fenylo]-ace- tamidu, o temperaturze topnienia 166—168°C; kwas [o-/2,6-ksylidyno/-fenylo]-acetylohydroksamowy, o temperaturze topnienia 134—il36°C, wychodzac z /o-/2,6-ksylidyno/-fenylo/-acetamidu.Stosowany jako substancja wyjsciowa /o-/3-ehlo- ro-o-toluidyno/-fenylo/-acetamid otrzymuje sie na¬ stepujaco: Mieszanine 7,8 g estru metylowego kwasu /o-/3- -chloro-o-toluidyno/-fenylo]-octowego o temperatu¬ rze topnienia 47—48°C i 100 ml cieklego amoniaku miesza sie w ciagu 4 dni w temperaturze pokojo¬ wej w autoklawie. Nastepnie amoniak odparowuje sie i pozostalosc chromatografuje na 240 g obo¬ jetnego tlenku glinu. Frakcje 1—15, eluowane mie¬ szanina eteru i chloroformu 1:1, zawieraja N-/3- -chloro-o-tolilo/-indolinon, frakcje 16—22, eluowa¬ ne mieszanina chloroformu i metanolu 90:1, za¬ wieraja [o-/chloro-o-toluidynoMenylo]-acetarciid', o temperaturze topnienia 139—141°C z mieszaniny eteru i eteru naftowego. PL PL