Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych, diastereoizomerycznych soli enancjomeru kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, diastereoizomerycznych soli enancjo¬ meru kwasu (cis-l,2-epoksyprOpylo)-fosfonowego o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym R oznacza, dajacy sól optycznie czynna, podstaw¬ nik z grupy obejmujacej takie zwiazki jak feny- loetyloamina, amfetamina, chinina, L-(+)lizyna, L - treo-l-fenylo-l,3-dwuhydroksy-2-propyloamina, (—)dehydroabietyloamina(—)trójjodek trój-(etyleno- dwuamino)-kobaltowy lub L-arginina.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa wysoce skuteczne przeciwko bakteriom Gram- -ujemnym i Gram-dodatnim, a takze przeciwko szczepom bakterii uodpornionym na dzialanie zna¬ nych antybiotyków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze Imol recemicznego kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)- -fosfónowego lub soli amonowej tego kwasu pod¬ daje sie w srodowisku organicznego rozpuszczal¬ nika, zwlaszcza nizszego alkanolu, ewentualnie zawierajacego do 40Vo wody, reakcji z 1 molem optycznie czynnej zasady, takiej jak (-f)a-fenylo- etyloamina, <—)a-fenyloetyloamina, {+)amfetamina, chinina, L-(+)lizyna, L^treo-l-fenylo-l,3-dwuhy- droksy-2-propyloamina, {—)dehydroabietyloamina, (—)trójjodek tróKetylenodwuammo)-kóbaltowy lub L-arginina, po czym otrzymana diastereoizomerycz- na sól wyosabnia sie z mieszaniny reakcyjnej na drodze frakcjonowanej krystalizacji, ekstrakcji rozpuszczalnikami lub chromatografujac na ko¬ lo 15 20 25 2 lumnie z sulfonowanej zywicy polistyrenowej, wo- dzianu (+)laktozy» (+)sacharozy, wodzianu (+)mal- tozy, <+)celobiozy, skrobi, celulozy, hemicelulozy, acylowanej celulozy, zelu krzemionkowego, krze¬ mionki, tiomocznik*, tlenku glinu, sproszkowanego poliamidu, sproszkowanego acetylowanego poliami¬ du lub eterów celulozy.Po oddzieleniu diastereoizomeru otrzymanego w wyniku reakcji ze zwiazkiem tworzacym sól optycznie czynna mozna z pozostalej mieszaniny wyosobnic drugi enancjomer. Jezeli optycznie czyn¬ ny zwiazek przereaguje w ilosciach odpowiednich ido utworzenia optycznie czynnych soli (+) i (—) enancjomerów, wówczas jedna z diastereoizome¬ rycznych soli mozna wydzielic, a drugi diastereoi- zomer wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej pozos¬ talej po wydzieleniu pierwszego diastereoizomeru.Na przyklad, kiedy mieszanina racemiczna kwasu -fosfonowego reaguje w sro¬ dowisku odpowiedniego rozpuszczalnika z równo- molowa iloscia <4")a-fenyloetyloaminy, wówczas tworza sie jednozasadowe sole <4)a-fenyloetyloami- ny z oboma enancjomerami kwasu (cis-l,2-epoksy- propylofr-fosfonowego. Jedna z tych soli diastereoi¬ zomerycznych wydziela sie na drodze frakcjono¬ wanej krystalizacji, podczas gdy drugi diastereoi^ zomer pozostaje w roztworze. Takie optycznie czyn¬ ne sole rj&ozna równiez otrzymac w wyniku reakcji kwasu (cis-l,2-epok3ypropylo)-fosfonpwego z sola optycznie czynnej zasady. Nalezy dodac, ze optycz*- 82 61882 618 nie czynna zasade mozna otrzymac in situ, na przyklad na drodze zobojetniania roztworu kwasnej soli takiej zasady lub tez w wyniku reakcji zwiaz¬ ków, które w roztworze daja zasade.Diastereoizomer jednego z enancjomerów kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowego mozna wydzie¬ lic w bardzo czystej postaci róznymi sposobami.Stosowany zwykle sposób polega na wyodrebnianiu diastereoizomeru droga frakcjonowanej krystaliza¬ cji z odpowiednich rozpuszczalników. Stwierdzono, ze dobrymi rozpuszczalnikami, z których mozna krystalizowac diastereoizomer, sa nizsze alkohole alifatyczne, takie jak metanol, etanol, propanol, ich mieszanina i/lub ich mieszanina z woda. Mozna równiez stosowac* inne rozpuszczalniki lub ich mie¬ szaniny odpowiednie do krystalizacji poszczególnych diastereoizomerów.Rozdzielanie diastereoizomerów na drodze krys¬ talizacji frakcjonowanej mozna czesto prowadzic bezposrednio z roztworu w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, w którym otrzymano dany diastereoizo¬ mer. Tak na przyklad, podczas reakcji racematu kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowego z opty¬ cznie czynna zasada tworza sie dwa diastereoizo- mery; jeden z nich mozna wydzielic bezposrednio w postaci krystalicznej, drugi zas diastereoizomer pozostaje w roztworze, z którego odzyskuje sie go odparowujac rozpuszczalnik i rekrystalizujac z od¬ powiednich rozpuszczalników.Mieszanine stalych diastereoizomerów otrzyma¬ nych w wyniku reakcji zasady optycznie czynnej z kwasem fosfonowym mozna uzyskac na drodze zatezenia roztworu, w którym prowadzono reakcje.Mieszanine te mozna ekstrahowac za pomoca roz¬ puszczalnika, w którym rozpuszcza sie tylko jeden diastereoizomer.Mozna tez stosowac metode rozdzielania diaste¬ reoizomerów na drodze krystalizacji z odpowied¬ nich optycznie czynnych rozpuszczalników. Stosu¬ jac te metode rozdziela sie jedna z soli optycznie czynnej zasady i odmiany enancjomerycznej kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfohowego od roztworu zawierajacego nadmiar optycznie czynnej zasady.Ponadto diastereoizomery mozna takze rozdzielac na drodze chromatografii kolumnowej stosujac jako adsorbenty podane wyzej substancje.Diastereoizomer otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna latwo przeprowadzic w inne sole enancjoiheru. Diastereoizomer mozna poddac reak¬ cji w roztworze z wodorotlenkiem metalu alkalicz¬ nego lub wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych.Otrzymuje sie wówczas odpowiednie sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych optycz¬ nie czynnej odmiany kwasu (cis-l,2-epoksypropy- lo)-fbsfonowego. Te sole metaliczne mozna wydzie¬ lac z roztworu na drodze krystalizacji z rozpusz¬ czalników lub jakimkolwiek innym znanym spo¬ sobem.Kwas (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowy i je¬ go sole sa dobrymi srodkami przeciwbakteryjnymi, powodujacymi zahamowanie wzrostu chorobo¬ twórczych bakterii Oram-dodatnich i Gram-ujem- nych. Antybiotyk ten, zwlaszcza zas jego sole sa aktywne w stosunku do bakterii Bacillus, Esche- richia, StaphylocOcci, Salmonella i Proteus oraz ich odmian odpornych na antybiotyki. Przykladami takich chorobotwórczych bakterii sa: Bacillus sub- tilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Pro- 5 teus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus i Staphylococcus pyogenes.Tak wiec kwas (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfono- wy i jego sole mozna stosowac jako srodki anty- septyczne do usuwania chorobotwórczych organiz- io mów z urzadzen farmaceutycznych, dentystycznych i medycznych, oraz innych powierzchni narazo¬ nych na infekcje przez te organizmy. Podobnie, mozna je równiez stosowac do oddzielania pew¬ nych mikroorganizmów z ich mieszaniny. Sole 15 kwasu (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowego mo¬ ga znalezc zastosowanie w leczeniu chorób spowo¬ dowanych infekcja bakteryjna u ludzi i zwierzat.W tym przypadku sa one szczególnie cenne, po¬ niewaz sa aktywne w stosunku do odpornych od- 20 mian bakterii. Sole te maja dodatkowa zalete, gdyz moga byc podawane doustnie, jak równiez i poza- jelitowo.Ze wzgledu na to, ze otrzymywany sposobem wedlug wynalazku antybiotyk i jego sole bardzo 25 aktywnie hamuja wzrost róznych typów Salmo¬ nella, mozna je stosowac jako srodki dezynfekcyjne przy myciu jaj i powierzchni narazonych na infek¬ cje powodowana przez Salmonella. Sole kwasu (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowego mozna ponadto 30 stosowac jako srodki bakteriobójcze w róznych galeziach przemyslu, na przyklad aby zahamowac niepozadany wzrost bakterii w wodzie sitowej w fabrykach papieru i w farbach takich, jak farby oparte na octanie poliwinylowym. 35 Kwas (—) (cis-l,2-epóksypropylo)-fosfonowy i jego sole bedace srodkami przeciwbakteryjnymi dla lu¬ dzi i nizszych gatunków zwierzat mozna podawac doustnie w postaci kapsulek lub tabletek, albo tez w postaci roztworu lub zawiesiny. Ponadto anty- 40 biotyk mozna podawac pozajelitowo w postaci za¬ strzyków. Te rózne preparaty mozna przygotowywac stosujac znane rozcienczalniki, dopelniacze, srodki granulujace^ zabezpieczajace, wiazace, poprawiajace smak i powlekajace, uzywane w takich przypad- 45 kach.Ponizej podano przyklady wyjasniajace blizej sposób wedlug wynalazku, Przyklad I. Roztwór 49,1 g soli monobenzy- loamoniowej racemicznego kwasu (cis-l,2-epoksy- 50 propylo)-fosfonowego w 490 ml wody chlodzi sie do temperatury 0—5°C i przepuszcza przez ochlo¬ dzona do temperatury 0—2°C kolumne zawierajaca 330 ml zywicy kationowej typu sulfonowanego po¬ listyrenu (DOWEX 50) w postaci wodorowej. Sól 55 kwasu fosfonpwego przepuszcza sie z predkoscia 20—40 ml/minute. Nastepnie kolumne przemywa sie woda w ilosci 660 ml o temperaturze 0—5°C, prze¬ puszczajac wode z ta sama predkoscia. Polaczone frakcje zawierajace racemiczny kwas (cis-l,2-epok- 60 sypropylo)-fosfonowy zbiera sie mieszajac w mie¬ szaninie 24,2 g (+)a-fenyloetylpaminy w 100 ml wody. Wartosc pH otrzymanego roztworu nastawia sie na 4,8 wkraplajac wodny roztwór (+)ct-fenylo- etyloaminy. Otrzymany roztwór odparowuje sie 65 pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 95—5 82 618 6 —100 ml, a nastepnie dodaje taka ilosc (okolo 320 ml) izopropanolu ogrzanego do temperatury 70°C, aby otrzymany roztwór zawieral okolo 20% wody. Roztwór ten ogrzewa sie mieszajac do tem¬ peratury 75—79°C, a nastepnie szybko chlodzi do temperatury 60°C i zaszczepia mala iloscia jedno- zasadowej soli (+)a-fenyloetyloaminy z kwasem (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0—3°C i miesza powoli w ciagu 16—24 godzin.Otrzymany krystaliczny osad diastereoizomeru odsacza sie, przemywa 40 ml zimnej mieszaniny wody i izopropanolu (w stosunku 1:9), a w koncu 40 ml zimnego izopropanolu. Krystaliczny produkt suszy sie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem do stalego ciezaru, otrzymujac jedno- zasadowa sól (+)a-fenyloetyloaminy z kwasem (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym o temperaturze topnienia 129—132°C, jezeli próbke wstawi sie do przyrzadu pomiarowego w temperaturze 125°C i ogrzewa z predkoscia 2°/minute. Produkt ma 28°C skrecalnosc [a] 4Q5 (5% roztwór wodny) = = —2,6°. Po rekrystalizacji z wodnego roztworu izopropanolu otrzymuje sie krysztaly o temperatu¬ rze topnienia 133—136°C, majace te sama skrecal¬ nosc optyczna.Przykladll. Przesacze otrzymane po usunie¬ ciu krystalicznego diastereoizomeru, otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 40 ml i dodaje 50 ml propanolu-2. Mieszanine ponownie zateza sie do objetosci okolo 50 ml i chlodzi. Wy¬ tracone krysztaly soli (+)uKfenyloetyloaminy z kwa¬ sem (+) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym odsa¬ cza sie i suszy, otrzymujac produkt, który topnieje w temperaturze 172—173°C, jezeli próbke wstawi sie do przyrzadu pomiarowego w temperaturze 165°C i ogrzewa z predkoscia 10°/minute. Produkt 28°C ma skrecalnosc [a] .*~ (5°/o roztwór wodny) = 28°G = +15,7°, a [a]D (5% roztwór wodny) =5,6°.Przyklad III. 1,1 litra wodnego roztworu 27,6 g racematu kwasu (cis-l,2-propyksypropylo)- -fosfonowego przygotowanego w sposób opisany w przykladzie I z 49,1 g jednozasadowej soli ben- zyloamoniowej dodaje sie do zawiesiny 65,0 g chi¬ niny w 100 ml wody. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 100 ml i dodaje 400 ml izopropanolu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 60°C i chlodzi do temperatury 0°C. Otrzymane krysztaly soli chininy z kwasem (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym odsacza sie i suszy, otrzymujac produkt o temperaturze topnie- 28°C nia 195—196°C i skrecalnosci [a]405 m (5% roz- 28°C twór w metanolu) = —465,3° i [a] D (5% roztwór w metanolu) = —135,8°.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac (+) a-fenyloetylo- amine (—) a-fenyloetyloamina, otrzymuje sie jed¬ nozasadowa sól (—) a-fenyloetyloaminy z kwasem (+) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym. Produkt ten topnieje w temperaturze 135^137°C, jezeli próbke wprowadzi sie do przyrzadu pomiarowego w temperaturze 125°C i ogrzewa z predkoscia 28°C 5 10°C/minute; skrecalnosc [a] 4Q5 (5°/o roztwór wodny) = —2,6°.Przyklad V. Przesacze otrzymane po usunie¬ ciu diastereoizomeru otrzymanego sposobem opisa¬ nym w przykladzie IV odparowuje sie pod zmniej- 10 szonym cisnieniem do objetosci 40 ml, dodaje 50 ml propanolu-2, odparowuje ponownie do objetosci okolo 50 ml i oziebia. Wytracony osad, stanowiacy jednozasadowa sól kwasu (—) (cis-l,2-epoksypro- pylo)-fosfonowego i (—) a-fenyloetyloaminy, odsa- 15 cza sie i suszy, otrzymujac produkt topniejacy w temperaturze 171—172°C z równoczesnym roz¬ kladem, jezeli próbke wprowadza sie do przyrzadu pomiarowego w temperaturze 165°C i ogrzewa z predkoscia 10°C/minute; skrecalnosc produktu 20 28°C wynosi [a] 4Q5 (5% roztwór wodny) = -^15,5° 28°C i [a] (5% roztwór wodny) = —5,5° Przyklad VI. Wodny roztwór zawierajacy 25 27,6 g racematu kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fos- fonowego przygotowuje sie w sposób opisany w przykladzie I z 49,1 g jednozasadowej soli ben- zyloaminy i dodaje do mieszaniny 27,0 g (+) amfe¬ taminy w 100 ml wody, a nastepnie odparowuje do 30 sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Wysuszony produkt rozpuszcza sie ogrzewajac w 160 ml eta¬ nolu i roztwór oziebia. Krystaliczny osad (—) (cis- -l,2-epoksypropylo)-fosfonianu (+) amfetaminy od¬ sacza sie i suszy, otrzymujac produkt o temperatu- 35 28°C rze topnienia 163,5—165°C i {a] 4Q5 (5% roz¬ twór wodny) = +30,8°.Przyklad VII. Roztwór wodny, zawierajacy 27,6 g racematu kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fos- 40 fonowego otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie I z 49,1 g jednozasadowej soli benzyloamo- hiowej, dodaje sie do 29,2 g L-(+)lizyny w 1Ó0 ml wody i roztwór odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie „ 45 w mieszaninie 3000 ml metanolu i izopropanolu (1:1).Po ochlodzeniu roztworu wytraca sie sól L-(+)lizy- ny z kwasem (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfono- wym. Osad odsacza sie i suszy, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 165—195°C (rozklad) 50 28°C *" i ^ 405 mu ^° roztwor wodny) = +10,2° oraz 28°C [a] D (5°/o roztwór wodny) = +3,9°.Przyklad VIII. Wodny roztwór, zawierajacy 55 27,6 g racematu kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fos- fonowego, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie I z 49,1 g jednozasadowej soli benzyloamo- niowej, dodaje sie do 0,2 mola L-treo-l-fenylo-1,3- -dwuhydroksy-2-propyloaminy w 125 ml wody. 60 Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 280 ml propanolu-2 i roztwór oziebia do tempe¬ ratury 0°C. Wytracony osad soli L.-treo-1-fenylo- -l,3-dwuhydroksy-2-propyloaminy z kwasem (—) 65 (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym odsacza sie i su-7 82618 8 szy otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 28°C 103—105°C i [a] 405 m (5% roztwór wodny) = 28°C = +47,1° oraz [a] D (5% roztwór wodny) = = +17,9°.Przyklad IX. Do wodnego roztworu 27,6 g racematu kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowe- go, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, z 49,1 g jednozasadowej soli benzyloamoniowej, do¬ daje sie 0,2 mola (—) dehydroabietyloaminy w 200 ml wody. Otrzymany produkt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 200 g, nastepnie dodaje 800 ml izopropanolu, ogrzewa mieszanine do temperatury 60°C i oziebia do temperatury 0°C.Wytracony osad jednozasadowej soli (—) dehydro¬ abietyloaminy z kwasem (—) (cis-l,2-epoksypro- pylo)-fosfonowym odsacza sie i suszy, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 195—196°C 28°C i [a]405 (5% roztwór wodny) = +57,1° oraz 28°C [a] D (5% roztwór wodny) = +22,7°.Przyklad X. 2,75 litrów wodnego roztworu 27,6 g racematu kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fos- fonowego, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie I z 49,1 g jednozasadowej soli benzyloamo¬ niowej, dodaje sie do wodnego roztworu zawieraja¬ cego 0,4 mola wodorotlenku sodowego, a nastepnie do calosci dodaje sie 0,2 mola trójjodku (—) trój- (-etylenodwuamino)-kobaltowego. Mieszanine ogrze¬ wa sie do calkowitego rozpuszczenia sie skladników, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 800 g. Do pozostalosci dodaje sie 800 ml czterowodorofuranu i roztwór oziebia do tempera¬ tury 0°C. Wytracony osad soli trójjodku (—) trój- (etylenodwuamino)-kobaltowego z kwasem (—) (cis- -l,2-epoksypropylo)-fosfonowym odsacza sie i su¬ szy, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 270—275°C (rozklad).Przyklad XI. Wodny roztwór, zawierajacy 13,8 g racematu kwasu (cis-l,2-epoksypropylo)-fos- fonowego, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie I, z 25 g jednozasadowej soli benzyloamo¬ niowej, dodaje sie 17,4 g L-argininy w 50 ml wody.Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza z 120 ml goracego izopropanolu. Roztwór izopro- panolowy chlodzi sie do temperatury 0°C i wy¬ tracony osad soli L-argininy z kwasem (—) (cis- -l,2-epoksypropylo)-fosfonowym odsacza i suszy.Otrzymany produkt ma temperature rozkladu 213°C 28°C i [a] 405 (5% roztwór wodny) = +13,7° oraz 28°C MD (5Vi roztwór wodny) = +4,5°.Przyklad XII. Roztwór zawierajacy 11,1 g (0,04 mola) soli (+) a-fenyloetyloaminy z racemicz- nym kwasem (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym w 150 ml zimnej wody przepuszcza sie przez zao¬ patrzona w plaszcz kolumne szklana o srednicy wewnetrznej okolo 5,1 cm, zawierajaca 800 ml sulfonowanej zywicy polistyrenowej o rozmiarach ziarn 0,05—0,15 mm. Zywica zawiera (—) fenylo- alanine polaczona z zywica za pomoca mostków sulfonamidowych, a wartosc pH zywicy wynosi 5,5 (punkt izoelektryczny (—) fenyloalaniny). Kolumne przemywa sie za pomoca 3 litrów 5% roztworu wodnego buforowego o wartosci pH = 4,0 sklada- s jacego sie z kwasu octowego i octanu amonowego w stosunku 4:1. Predkosc przeplywu roztworu wy¬ nosi 20 ml/minute. Pierwsze 1,5 litra wycieku liofi¬ lizuje sie pod zmniejszonym cisnieniem 0,1—0,25 mm Hg. Pozostalosc stanowi jednozasadowa sól (+) io a-fenyloetyloamoniowa wzbogacona o jon (+) (cis- -l,2-epoksypropylo)-fosfonianowy. Postepujac z na¬ stepna czescia wycieku (1,5 litra) w sposób opisany powyzej, otrzymuje sie jednozasadowa sól (+) a-fenyloetyloamoniowa, wzbogacona o jon (—) (cis- 15 -l,2-epoksypropylo)-fosfonianowy. Kazdy, czesciowo rozlozony fosfonian fenyetyloaminy przepuszcza sie ponownie przez kolumne w sposób opisany wyzej.W wyniku liofilizacji pierwszej porcji wycieku (1,5 litra), otrzymanego przez przepuszczenie przez 20 kolumne czesciowo rozlozonej jednozasadowej soli kwasu (+) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowego i (+)a-fenyloetyloaminy otrzymuje sie sól o bardzo wysokim stopniu czystosci optycznej. W wyniku liofilizacji drugiej porcji wycieku (1,5 litra), otrzy- 25 manego przez przepuszczenie czesciowo rozlozonej soli jednozasadowej kwasu (—) (cis-l,2-epoksypro- pylo)-fosfonowego (+) a-fenyloetyloaminy, otrzy¬ muje sie równiez sól o bardzo wysokim stopniu czystosci optycznej. 30 Przyklad XIII. 11,0 g (0,04 mola) bezwodnej jednozasadowej soli (+) a-fenyloetyloaminy z race- micznym kwasem (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfono- wym rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego metanolu i przepuszcza przez szklana kolumne chromatogra- 35 ficzna o wewnetrznej srednicy 5,1 cm, zaladowana na sucho 1 kg wodzianu (+) laktozy o rozmiarach ziarn 0,06 mm. Kolumne eluuje sie 3 litrami izo¬ propanolu. Po zatezeniu wycieku do objetosci 50 ml, przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie jedno- 40 zasadowa sól (+) a-fenyloetyloamoniowa wzboga¬ cona o jon (+) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfoniano- wy. Nastepnie kolumne przemywa sie 3 litrami bezwodnego metanolu, wyciek zateza do objetosci okolo 25 ml i pozostalosc rozciencza 5 ml wody 45 i 75 ml izopropanolu. Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie glównie jednowodna, jednozasadowa sól ¦(+') a-fenyloetyloaminy i kwasu (—) (cis-1,2- -epoksypropylo)-fosfonowego. Jako wypelnienie ko¬ lumny chromatograficznej (zamiast (+) laktozy) 50 mozna stosowac równiez (-J-) sacharoze, wodzian (+) maltozy, (+) celobioze, skrobie, celuloze, hemi- celuloze, acetylowana celuloze, silikazel, ziemie okrzemkowa, tlenek glinu, poliamid w proszku, ace- tylowany poliamid w proszku i etery celulozy. 55 Przyklad XIV. 25,9 g (0,1 mola) drobno zmie¬ lonej, jednozasadowej soli (+) fenyloetyloaminy z racemicznym kwasem (cis-l,2-epoksypropylo)- -fosfonowym dodaje sie do 52 ml wody zawieraja¬ cej 7,6 g (0,1 mola) drobno zmielonego tiomocznika. 60 Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze £0°C w ciagu 10 minut , chlodzi do temperatury 25°C i przesacza. Przesacz zawierajacy zwiazek tiomocznika i fosfonianu miesza sie z 100 ml etanolu w ciagu 5 godzin. Czesciowo rozlozony monohydrat jedno- 65 zasadowej soli (+) a-fenylceiyloarniny z kwasem82 618 9 10 <—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowym odsacza sie, przemywa metanolem i suszy.Monohydrat jednozasadowej soli (+) a-fenyloety- loaminy z kwasem (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fos- fonowym o wysokiej czystosci optycznej otrzymuje sie powtarzajac jeszcze dwukrotnie wyzej opisany sposób postepowania, stosujac jako produkt wyjs¬ ciowy sól w stanie stalym pochodzaca z poprzed¬ niej operacji.Polaczone przesacze z rekrystalizacji odparowane do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 25°C. Pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze 80°C w 50 czesciach izopropanolu, nierozpuszczony produkt odsacza i goracy przesacz chlodzi, otrzy¬ mujac krysztaly jednozasadowej soli (+) a-feny- loetyloaminy z kwasem (+) (cis-l,2-epoksypropylo)- -fosfonowym o wysokim stopniu aktywnosci optycz¬ nej. PL PL