PL82472B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL82472B1 PL82472B1 PL15952472A PL15952472A PL82472B1 PL 82472 B1 PL82472 B1 PL 82472B1 PL 15952472 A PL15952472 A PL 15952472A PL 15952472 A PL15952472 A PL 15952472A PL 82472 B1 PL82472 B1 PL 82472B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- benzene
- vincristine
- carried out
- chloroform
- Prior art date
Links
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 34
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 14
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- OBEIXXHHUOSBLA-UQUCNHJPSA-N n-deformylvincristine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OBEIXXHHUOSBLA-UQUCNHJPSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N benzene chloroform Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OKJMLYFJRFYBPS-UHFFFAOYSA-J tetraazanium;cerium(4+);tetrasulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OKJMLYFJRFYBPS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- -1 vinleurine Chemical compound 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 30.09.1973 Opis patentowy opublikowano: 10.04.1976 82472 MKP C07d 57/06 Int. Cl.2 C07D 519/04 c^TTeTnia" NOM itfJBfcMNfiN Twórcy wynalazku: Karolina Jovanovics, Kalman Szasz, Gyórgy Feke- te, Emil Bittner, Eszter Dezseri, Janos Eles Uprawniony t patentu: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pólsyntetycznej winkrystyny Przedmiotem wynalazku jest Sposób wytwarza¬ nia pólsyntetycznej winkrystyny.Winblastyna i winkrystyna sA cytostatycznymi alkaloidami Vinca rosea L. (Catharanitus rosens G.Don.). Sa znane od okolo 10 lat i w badaniach klinicznych wykazaly najsilniejsze' dzialanie che- moterapeutyczne przeciwko rakowi. Przede wszy¬ stkim wyniki uzyskane z winkrystyna godne sa uwagi, poniewaz zwiazek ten wykazuje dzialanie zbawienne w leukemii wieku dzieciecego (Haggard, M. E.; Terapia winkrystyna w ostrej leukemii u dzieci, Caucer Chemather. Reports, 52, 477 (1968)).Wiadomo, ze winkrystyna znajduje sie w alka¬ loidach Vinca rosea L w niewielkiej ilosci. W mieszaninie alkaloidów zawierajacej okolo 70 róz¬ nych alkaloidów jest do uzyskania zaledwie jed¬ na dziesiata procenta winkrystyny, co w przeli¬ czeniu na substrat stanowi 3—5 mg substancji na kg suchej rosliny. Otrzymywanie winkrystyny w tych ilosciach opisane jest w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3205220 jak równiez w wegier¬ skim opisie nr lj60967 pt. „Sposób selektywnego otrzymywania winblastyny, winleurozyny, winkry¬ styny i ich soli", Ze wzgledu na wartosc farmakologiczna win¬ krystyny, jest zrozumiale, ze na calym swiecie pro¬ wadzone sa poszukiwania w celu tanszego jej wy¬ twarzania w wiekszych ilosciach.Wiadomo, %& wspóiLny produkjt rozpadu win¬ blastyny i winkrystyny, N-desmeityloiwinblasityne 2 przez formylowanie znanymi metodami mozna prze¬ prowadzic w winkrystyne (opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 3354163). W opisie wymieniono, ze winblastyne mozna utlenic w lajany sposób me- 5 toda biologiczna za .pomoca etizymu peroksyda- zy w obecnosci nadtlenku wodoru do N-desmety- lowinblastyny, która nastepnie metoda formylowa- nia przeprowadza sie w winkrystyne. W opisie jednakze nie ma zadnego przykladu, a odnosnie 10 utleniania winblastyny i jej wydajnosci nie poda¬ no blizszych wskazówek.Przy wlasnych przeprowadzonych eksperymen¬ tach nad utlenianiem winblastyny nieoczekiwanie stwierdzono, ze przy utlenianiu kwasami chromo- 15 wymi lub jedna z ich soli w niskiej temperatu¬ rze winblastyny lub jednej z jej soli addycyjnych z kwasami przede wszystkim siarczanów, grupa N- -metylowa winblastyny moze byc bezposrednio przeksztalcona w grupe formylowa. 20 To selektywne utlenianie jest sprzeczne z do¬ tychczasowa wiedza (opis patentowy St, Zjedn.Am. nr 3354163) i bylo dla fachowców mie do przewidzenia, poniewaz czasteczka winblastyny za-1- wiera liczne wrazliwe grupy, które zasadniczo lat- 25 wiej utleniaja sie niz wymieniona grupa N-mety- Iowa.Istota wynalazku jest sposób wytwarzania pól* syntetycznej winkrystyny i polega na tym, ze win¬ blastyne lub jedna z jej soli, przede wszystkim 30 siarczan utlenia sie w niskiej temperaturze kwa- 82 472824T2 sami chromowymi lub jedna z ich soli, i ze z zo¬ bojetnionej lub zalkalizowanej mieszaniny reak¬ cyjnej ekstrahuje sie produkt, ekstrakt odparowu¬ je do sucha, ewentualnie formyluje, z suchej po¬ zostalosci izoluje winkrystyne i ewentualnie N- '5 -desmetylowinblastyne, a z izolowanego produk¬ tu wzglednie z izolowanych produktów ewentual¬ nie tworzy sól, korzystnie siarczan. Otrzymana sól wzglednie otrzymane sole ewentualnie przekrysta- lizowujesie; 10 Sposobem wedlug wynalazku, winblastyne lub jedna z jei soli, korzystnie siarczan rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników, przede wszystkim w mieszaninie • kwasu octowego lodowatego i acetonu, roztwór ozie- 15 bia sie do temperatury ponizej 0°C korzystnie —30° do —90°C i roztwór w tej temperaturze podczas intensywnego mieszania i chlodzenia za¬ daje oziebionym kwasem chromowym wzglednie roztworem jednej z soli kwasu chromowego przy¬ gotowanym z organicznego rozpuszczalnika korzyst¬ nie bezwodnika octowego, i mieszanine reakcyjna pozostawia sie do odstania w ciagu 15 minut, ko¬ rzystnie 8 minut.Nastepnie ostroznie alkalizuje sie amoniakiem oziebionym do —40 do —50°C do uzyskania war¬ tosci pH 8—9, rozciencza woda i ekstrahuje wie¬ lokrotnie rozpuszczalnikiem organicznym, korzyst¬ nie chlorkiem metylenu az do calkowitego wy¬ ekstrahowania alkaloidu. Ekstrakty laczy sie, prze¬ mywa woda, suszy i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Bezpostaciowa surowa win- blastyne-zasade, zawierajaca jako zanieczyszczenie N-desmetylowinblastyne oczyszcza sie chromato¬ graficznie. Chromatograficzne oczyszczanie prze¬ prowadza sie na kolumnie zawierajacej tlenek gli¬ nu nasycony benzenem.Surowa winkrystyne rozpuszcza sie w benzenie i wprowadza na kolumne. Eluuje sie najpierw mie- 40 szanina 2:1 benzenem i chloroformem, a nastepnie w stosunku 1:1. Poszczególne frakcje identyfikuje sie na podstawie chromatografii bibulowej wzgled¬ nie cienkowarstwowej. Frakcje zawierajace winkry¬ styne wzglednie desmetylowinblastyne laczy sie i 45 odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Winkrystyne wzglednie N-desmetylowinbla- styne ewentualnie przeprowadza sie w sól, zwla¬ szcza siarczan i jesli trzeba oczyszcza sie przez krystalizacje. 50 W przytoczonych uprzednio sposobach wedlug wynalazku postepuje sie w ten sposób, ze po utle¬ nianiu, po obróbce utlenionej mieszaniny otrzyma¬ na sucha pozostalosc stanowiaca surowa winkry¬ styne fórmyluje sie mieszanina kwasu mrówkowe- 55 go z bezwodnikiem octowym. Sucha pozostalosc po reakcji formylowania, zawierajaca takze N- -desmetylowinblastyne w postaci winkrystyny, uzyskuje sie z mieszaniny reakcyjnej przez zobo¬ jetnienie jej, ekstrakcje chlorkiem metylenu, prze- °° mycie i odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem i oczyszczenie za pomoca chromatografii. Winkry¬ styne mozna przeprowadzic w sól, zwlaszcza siar¬ czan i ewentualnie oczyscic przez przekrystalizo- wanie. K 20 25 30 35 Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej na¬ stepujace przyklady.Przyklad I. 10 g (0,011 m) siarczanu win- blastyny rozpuszcza sie w 2200 ml acetonu, do¬ daje 500 ml kwasu octowego lodowego i roztwór oziebia sie do temperatury —60°C. Równoczesnie rozpuszcza sie 4,96 g (0,0494 m) kwasu chromo¬ wego w 1860 ml bezwodnika octowego, roztwór oziebia sie równiez do —60°C i bezposrednio po¬ tem podczas mieszania wkrapla do roztworu siar¬ czanu winkrystyny. Po osmiominutowym miesza¬ niu, wkrapla sie 4400 ml stezonego amoniaku ozie¬ bionego do —40 do —50°C az do uzyskania war¬ tosci pH 8. Temperatura roztworu podczas zobo¬ jetniania nie moze przekroczyc +50°C. Zalkalizo- wana mieszanine reakcyjna rozciencza sie 10 1 wo¬ dy i ekstrahuje chlorkiem metylenu do calkowi¬ tego usuniecia alkaloidów. Fazy chlorku metylenu laczy sie, a powstaly w czasie zobojetniania octan amonu, który przeszedl do fazy organicznej wy¬ mywa sie 2X3000 ml wody.Nastepnie wysuszony roztwór chlorku metylenu odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 8,5 g bezpostaciowej, surowej winkrystyny, która jako zanieczyszczenie zawiera jeszcze N-desmetylowinblastyne. Bezpostaciowa, surowa winkrystyne rozpuszcza sie w 30 ml ben¬ zenu i chromatografuje na kolumnie zawierajacej tlenek glinu nasycony benzenem. Na poczatku elu¬ uje sie 1300 ml benzenu, nastepnie 5500 ml mie¬ szaniny 2:1 benzenu z chloroformem a wreszcie 4250 ml mieszaniny 1:1 benzenu z chloroformem.Zbiera sie frakcje po 250 ml. Poszczególne frak¬ cje bada sie za pomoca chromatografii bibulo¬ wej lub cienkowarstwowej. Mieszanina 2:1 ben¬ zenu z chloroformem ekstrahowuje sie zanieczy¬ szczenia N-desmetylowinblastyna powstala jako uboczny produkt utleniania, a mieszanina o sto¬ sunku 1:1 winkrystyne. Zidentyfikowane za pomoca chromatografii bibulowej lub cienkowarstwowej, frakcje zawierajace identyczne alkaloidy laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie 5,9 g bezpostaciowej win¬ krystyny wzglednie 2,7 g bezpostaciowej N-desme¬ tylowinblastyny.Bezpostaciowa N-desmetylowinblastyne rozpusz¬ cza sie w 27 ml bezwodnego etanolu i doprowa¬ dza wartosc pH do 4 za pomoca 1%-owego etano- lowego roztworu kwasu siarkowego przy czym wytraca sie krystaliczny siarczan N-desmetylowin- blastyny. Otrzymuje sie 2,5 g siarczanu N-desme- tylowinblastyny. Rozpuszcza sie go w 13 ml me¬ tanolu i do roztworu dodaje 60 ml bezwodnego etanolu. Roztwór pozostawia sie do odstania w temperaturze pokojowej, po czym odfiltrowuje wy¬ krystalizowany siarczan N-desmetylowinblastyny.Wydajnosc: 2,2 g (0,0024 m) siarczanu N-desme¬ tylowinblastyny (20%).Z czesci siarczanu N-desmetylowinblastyny u- walnia sie zasade i identyfikuje na podstawie na¬ stepujacych danych: temperatura topnienia 212— —215°C (Boetius), [a]D20 = +15,8° (c = 1, chloro¬ form).Powstala przy utlenianiu winkrystyny N-desme¬ tylowinblastyne lub jej sól mozna w znany spo-82 472 5 6 1000 ml mieszaniny 9:1 benzenu z chloroformem, po czym 700 ml mieszaniny 8,5:1,5 benzenu z chlo¬ roformem, nastepnie 2300 ml mieszaniny 8:2 i wre* szcie mieszanina 1:1. Zbiera sie frakcje po 250 ml. 5 Benzen i mieszaniny benzen — chloroform w sto¬ sunku 9:1 i 8,5:1,5 powoduja najlepszy rozdzial substancji na odsorbencie; pierwsze frakcje zawie¬ rajace alkaloidy ukazuja sie przy eluucji pierw¬ sza polowa mieszaniny 8:2 benzenu z chlorofor- io mem.Te frakcje laczy sie i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przy czym przy utlenianiu powstaje 5—10% produktu ubocznego w przeli¬ czeniu na ciezar produktu koncowego — siarcza- 15 nu winkrystyny. Frakcje zawierajace winkrysty- ne otrzymuje sie przy elucji druga polowa miesza¬ niny 8:2. Lugowanie winkrystyny konczy sie mie¬ szanina 1:1 benzenu, z chloroformem.Zidentyfikowane za pomoca chromatografii cien- 20 kowarstwowej wzglednie bibulowej, frakcje za¬ wierajace winkrystyne laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,8 g suchej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego etanolu i roztwór doprowa- 25 dza do wartosci pH 41%-owym etanolowym kwa¬ sem siarkowym. Winkrystyna wypada w postaci siarczanu, oddziela sie ja, rozpuszcza w 30 ml me¬ tanolu i roztwór zadaje 120 ml bezwodnego eta¬ nolu. 30 Siarczan winkrystyny krystalizuje w czasie jednogodzinnego odstania. Produkt odsacza sie, przemywa i suszy.Wydajnosc: 3,5 g (0,0039 m) siarczanu winkry¬ styny (70%). 35 Fizyczne stale siarczanu winkrystyny odpowia¬ daja danym wymienionym w przykladzie I. sób formylowac, przy czym otrzymuje sie win¬ krystyne lub jej sól.Otrzymanej 5,9 g bezpostaciowej winkrystyny rozpuszcza sie 60 ml bezwodnego etanolu i zakwa¬ sza 1%-owym etanolowym roztworem kwasu siar¬ kowego do uzyskania wartosci pH = 4, po czym wypada krystaliczny siarczan winkrystyny. Otrzy¬ muje sie 5,6 g siarczanu winkrystyny. Rozpuszcza sie go w 30 ml metanolu i dodaje 120 ml bez¬ wodnego etanolu. Roztwór pozostawia sie do od¬ stania w ciagu 1 godziny i nastepnie odsacza wy¬ krystalizowany siarczan winkrystyny.Wydajnosc: 5,2 g (0,0055 m) siarczanu winkry¬ styny (50%). [a]D20= +11—<12° (c=l, woda) Rf = 0,30 (ukazuje sie z zywym niebieskim za¬ barwieniem).Produkt identyfikuje sie za pomoca UV-spek- trum. W porównaniu z winblastyna wykazuje przy 5,94 \jl silne pasma absorpcji.Badania za pomoca chromatografii cienkowarst¬ wowej przeprowadza sie na tlenku glinu firmy G. Merck. Rozwija sie chloroformem zawieraja¬ cym 0,5% metanolu, do wywolywania stosuje sie stezony kwas fosforowy zawierajacy 1% siarcza¬ nu cerowo-amonowego.Przyklad II. 5g (0,0055 m) siarczanu win- blastyny rozpuszcza sie w 1100 ml acetonu i do¬ daje 250 ml 99,5%-owego lodowego kwasu octo¬ wego, który byl destylowany nad kwasem chro¬ mowym i nie zawiera zadnych substancji utlenia¬ jacych. Roztwór oziebia sie do temperatury —60°C.Równoczesnie rozpuszcza sie 2,48 g (0,0297 m) kwa¬ su chromowego w 930 ml bezwodnika octowe¬ go, roztwór równiez oziebia do —60°C i podczas mieszania dodaje sie roztworu siarczanu winbla- styny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 8 mi¬ nut, i doprowadza pH do wartosci 9 za pomoca stezonego amoniaku oziebionego do temperatury —40 do —50°C. Podczas zobojetniania temperatura mieszaniny reakcyjnej nie moze przekroczyc +50°C. Zalkalizowana mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje 3X1000 ml chlor¬ kiem metylenu do calkowitego wyekstrahowania alkaloidów. Fazy chlorku metylenu laczy sie a powstaly w czasie zobojetniania octan amonu, który przeszedl do fazy organicznej wymywa 2X1500 ml wody. Nastepnie faze chlorku metyle¬ nu suszy sie i pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬ rowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 75 ml stezonego kwasu mrówkowego i 12,5 ml bezwod¬ nika octowego i pozostawia do odstania w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 5 minut. Nastepnie kwasny roztwór rozciencza sie woda do trzykrot¬ nej jego objetosci i doprowadza pH do wartosci 9 stezonym amoniakiem podczas chlodzenia. Alka¬ loidy ekstrahuje sie 3X100 ml chlorkiem metyle¬ nu. Fazy chlorku metylenu laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do :, sucha. Sucha pozostalosc zawierajaca winkrystyne rozpuszcza sie w 20 ml benzenu i chromatografuje na kolum¬ nie zawierajacej tlenek glinu o aktywnosci IV—V nasycony benzenem.Najpierw eluuje sie 500 ml benzenu, nastepnie PL PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pólsyntetycznej winkry¬ styny, znamienny tym, ze winblastyne lub jedna z jej soli, zwlaszcza siarczan utlenia sie w niskiej temperaturze kwasem chromowym lub jego sola, produkt ekstrahuje sie z obojetnej lub zalkalizo- wanej mieszaniny reakcyjnej, ekstrakt odparowu¬ je do sucha, ewentualnie formyluje, a z suchej po¬ zostalosci izoluje winkrystyne i ewentualnie N- -desmetylowinblastyne, a z izolowanego produktu wzglednie izolowanych produktów ewentualnie tworzy sól, korzystnie siarczan.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników, zwlaszcza w mieszaninie aceton — kwas octowy lodowy w stosunku 4:1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników or¬ ganicznych, kwasem chromowym rozpuszczonym w bezwodniku octowym, lub jedna z jego soli.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie przeprowadza sie w temperaturach po¬ nizej 0°, a zwlaszcza —30 do —90°.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po utlenianiu, pH mieszaniny doprowadza sie do 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5582 472 wartosci 7—9 za pomoca stezonego amoniaku, przy czym temperature, roztworu utrzymuje sie co naj^ wyzej +50°C.
6. Sposób Wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zobojetniona lub zalkalizoWana mieszanine reak¬ cyjna ekstrahuje sie organicznym rozpuszczalni¬ kiem lub mieszanina rozpuszczalników, korzystnie chlorkiem metylenu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze formylowanie suchej pozostalosci przeprowadza sie za pomoca mieszaniny kwasu mrówkowego z bez¬ wodnikiem octowym.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie winkrystyny od ewentualnie powsta¬ lej jako produkt uboczny N-desmetylowinblastyny przeprowadzacie metoda chromatograficzna. 9. ^V
9. JSposób Wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sucha pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i roz¬ dziela ha kolumnie Wypelnionej tlenkiem glinu, przy czym eluuje sie najpierw benzenem, nastep¬ nie mieszanina benzenu z chloroformem w stosun- l© 15 20 ku 2:1, a eluaty zawierajace identyczny produkt odparowuje sie do sucha.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izolacje winkrystyny przeprowadza sie z formy- lowanej suchej pozostalosci za pomoca chromato¬ grafii.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze chromatograficzne rozdzielanie przeprowadza sie z rozpuszczonej w benzenie suchej pozostalo¬ sci na kolumnie wypelnionej tlenkiem glinu przy czym eluuje sie najpierw benzenem, nastepnie mie¬ szanina benzen — chloroform w stosunku 2:1, póz¬ niej mieszanina benzen — chloroform w stosunku 8,5:1,5 po czym mieszanina benzen — chloroform w stosunku 8:2 i wreszcie mieszanina benzen — chloroform w stosunku 1:1, a frakcje zawierajace winkrystyne odparowuje sie do sucha.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym„ ze wytwarzanie soli przeprowadza sie z roztworu etanolowego i/lub z zawierajacej eluat suchej po¬ zostalosci za pomoca etanolowego roztworu kwasu siarkowego, korzystnie 1%-owego. TZOraf. Koszalin D-289. Nakl. 110 egz. Forma* A-4 Cena 10 zl PL PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15952472A PL82472B1 (pl) | 1972-12-14 | 1972-12-14 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15952472A PL82472B1 (pl) | 1972-12-14 | 1972-12-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL82472B1 true PL82472B1 (pl) | 1975-10-31 |
Family
ID=19960961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL15952472A PL82472B1 (pl) | 1972-12-14 | 1972-12-14 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL82472B1 (pl) |
-
1972
- 1972-12-14 PL PL15952472A patent/PL82472B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Molinski et al. | Varamines A and B, new cytotoxic thioalkaloids from Lissoclinum vareau | |
| Martínez-Gallegos et al. | Azasteroids from diosgenin: synthesis and evaluation of their antiproliferative activity | |
| US3705179A (en) | Antiandrogenic steroids | |
| US3899493A (en) | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine | |
| Seto et al. | Synthesis and biological evaluation of extra-hydroxylated brassinolide analogs | |
| Ruest et al. | Investigation of the constituents of Ryania speciosa | |
| CH622022A5 (pl) | ||
| CH629496A5 (it) | Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. | |
| WO2008033930A2 (en) | Vinca derivatives | |
| PL82472B1 (pl) | ||
| US4199505A (en) | Process for the preparation of alkaloids of the leurosine type | |
| PL100426B1 (pl) | Sposob wytwarzania estrow apowinkaminolu | |
| US4410459A (en) | Process for preparation of cytostatic compounds | |
| Suksamrarn et al. | Naturally occurring 20, 26-dihydroxyecdysone exists as two C-25 epimers which exhibit different degrees of moulting hormone activity | |
| PL124350B1 (en) | Process for preparing vindesin | |
| Cohen et al. | Are the known Δ2‐cephems inactive as antibiotics because of an unfavourable steric orientation of their 4α‐carboxylic group? Synthesis and biology of two Δ2‐cephem‐4β‐carboxylic acids | |
| Urzua et al. | 6a, 7-Dehydroboldine from the bark of Peumus boldus | |
| Kucukboyaci et al. | Isoquinoline alkaloids from Fumaria bastardii | |
| DK167574B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse | |
| Uvesque et al. | THE REGIOCHEMISTRY OF 6-AND 7-CHLORO-5, s-QUINOLINEQUINONES | |
| PL95570B1 (pl) | Sposob oczyszczania dimerycznych alkaloidow indolu | |
| DAWIDAR et al. | Structure of manevalic and azizic acids, two new triterpenes from Cornulaca monacantha Del. | |
| CA1174672A (en) | Process for the preparation of new vinblastine cytostatic compounds | |
| US3968113A (en) | Conversion of leurosine to vincathicine | |
| Kametani et al. | Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. Part 782. Another total synthesis of (±)-tubulosine and (±)-deoxytubulosine |