Uprawniony z patentu: Merck and Co Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowego 1,2 a-metyleno-6,7 a-dwufluoromety- leno-20-spiroksy-4-enonu-3 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego l,2a-metyleno-6,7a-dwufluorometyle- no-20-spiroksy-4-enonu-3 o wzorze 1.Zwiazek ten ma cenne wlasciwosci androgenne i stosuje sie go zwlaszcza jako czynny skladnik srodków lagodzacych i zwalczajacych objawy tra- dzika.Sposób wytwarzania l,2a-metyleno-6,7a-dwuflu- oiometyleiK-20-fpix©ksy-4-enonu-3 o wzorze 1 we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze l,2a-metyleno- -20-spiroksy-4,6-dienon-3 poddaje sie reakcji z al¬ koholem, przy czym otrzymuje sie ketal, który na¬ stepnie poddaje sie reakcji z chlarodwufluoroocta- nem sodu.Sposób wedlug wynalazku przedstawiono ogólnie na schemacie, na którym wzory 2 i 3 oznaczaja steroidy wyjsciowe, które stosuje sie do wytwa¬ rzania zwiazku o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 z glikolem etylenowym i kwasem toluenosulfonowym lub kwasem sulfo^ salicylowym w benzenie. Zwiazek o wzorze 3 mo¬ ze byc przedstawiony jako pochodna 3 — ketalo- wa. Grupa 3-ketalowa moze byc na przyklad gru¬ pa niecykliczna, taka jak dwumetylowa lub grupa cykliczna. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ewentualnie pochodne tioloketalowe. W celu otrzymania pochodnej 3-ketalowej alkohol lub tiol poddaje sie reakcji z grupa 3-keto wyzej wymie¬ nionego zwiazku. Do wytworzenia cyklicznych ke- 10 15 20 25 80 tali stosuje sie dwufunkcyjne alkohole, natomiast jednofunkcyjne alkohole stosuje sie do wytwarza¬ nia niecyklicznych ketali. Jako katalizator reakcji stosuje sie kwas. Chlorodwufluorooctan sodu, sto¬ sowany jako substrat, jest zwiazkiem znanym.Obydwa reagenty miesza sie razem w ilosciach okolo równomólowych. Ewentualnie stosunek chlo- rowcooctanu do steroidu moze byc znacznie wyz¬ szy i moze wynosic, np. 50:1. Reakcje prowadzi sie, ogrzewajac obydwa reagenty, w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze 60—150°C, w cia¬ gu 1—5 godzin. Grupe ketalowa rozklada sie w czasie wyosabniania zwiazku przez dzialanie wody i kwasu w temperaturze pokojowej.Chlorodwufluorooctan sodu stosuje sie do wy¬ twarzania grupy 6,7a-dwufluorometylenowej ste¬ roidu o wzorze 3, zawierajacego grupe chroniona.Jednakze przed dwufluorometylenowaniem w po¬ lozeniu 6,7 do chronienia reaktywnej grupy 3-keto mozna stosowac inne pochodne ketonu. Np. semi- karbazyd zawierajacy grupy o wzorze 4 w poloze¬ niu 3 wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 z octanem semikarbazydu. Semikarbazy- dowa reszte wydziela sie przez oddestylowanie pod chlodnica zwrotna w srodowisku wodnym za¬ wierajacym kwas. Srodowisko to sluzy do hydro¬ lizy i wydzielania grup chroniacych. Innymi zwia¬ zkami zawierajacymi odpowiednie grupy chroniace sa fenylohydrazyna, 2,4-dwunitrofenylohydrazyna i inne podobne. 82 0028 82 Ot* 4 Przed 6,7-dwxifluorometylowaniem grupa 3-keto moze byc redukowana do grupy 3-hydroksy.Na przyklad grupe 3-keto w zwiazku o wzorze 2 redukuje sie do grupy hydroksylowej za pomoca tlenku izopropylogHnu w alkoholu izopropylowym lub innym alkoholu. Nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie 6,7-dwufluorometylowianiu z zastoso¬ waniem reagentów opisanych powyzej. W nastep¬ nym etapie, w celu odtworzenia zadanej grupy 3-keto, stosuje sie substancje utleniajaca, taka jak dwutlenek manganu.Wytwarzanie l,2a-metyleno-20-spiroksy-4,6-idie- nonu-3 przedstawiono ponizej.Roztwór zawierajacy 5 g 20-spiroksy-4,6-dieno- nu-3 w 40 ml benzenu traktuje sie 3,85 g 2,3-dwu- chloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu w temperaturze pokojowej. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin w atmosferze azotu, a nastepnie pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. W celu oddzielenia wodorochinonu otrzymany roztwór saczy sie. Po zatezeniu prze¬ sacz ma postac oleju o barwie bursztynowej.Zwiazek ten chromatografuje sie na 250 g tlen¬ ku glinu. Otrzymany 20-spirofcsy-l,4,6-trienon-3 eluuje sie lOtyt roztworem eteru etylowego w ben¬ zenie, otrzymujac 3,25 g produktu w pierwszej frakcji Po rekrystalizacji z heksanu z dodatkiem chlorku metylenu otrzymuje sie dalsze 2,66 g 20- -spiroksy-l,4,6-trienonu-3 o temperaturze topnienia 161—162°C.Roztwór reagentu Corey'a wytwarza sie przez dodanie 3,30 g jodku trójmetylosulfotlenku do za¬ wiesiny wodorku sodu (otrzymanej z 598 mg 55*/§ zawiesiny w oleju mineralnym przemytej penta¬ nem), w 20 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po okolo 5 minutach mieszania otrzymuje sie przej¬ rzysty roztwór.W celu otrzymania steroidu do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,50 g 20-spiroksy-l,4,6-trie- nonu-3. Nastepnie mieszanine pozostawia sie w ciagu okolo 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 25 ml wody i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Po rozcienczeniu woda i przesaczeniu otrzymuje sie substancje sta¬ la barwy jasno zóltej. Po osuszeniu powietrzem i krystalizacji z metanolu, a nastepnie heksanu wydziela sie l,2a-metyleno-20-spiroksy-4,6-dienon-3 o temperaturze topnienia 143—144°C.B Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalazku.Przyklad. Roztwór zawierajacy 2,0 g l,2a- -metyleno-20-spiroksy-4,6-dienonu-3, 100 mg kwa¬ su p-toluenosulfonowego, 20 ml glikolu etylenowe¬ go i 100 ml benzenu ogrzewa sie pod chlodnica io zwrotna w ciagu 5 godzin. Wydzielona wode zbie¬ ra sie aparatem Dean-Stark'a. Roztwór wlewa sie do 100 ml 5ty§ roztworu wodnego Na2CQ3 i ekstra¬ huje dwoma porcjami po 100 ml eteru etylowego.Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, laczy, su- 15 szy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostalosc w postaci oleju o barwie jasno zóltej krystalizuje sie, rozciera z acetonem, otrzymujac l,2a-metyleno-3-cyMoetylodwuoksy-20- -spfroksy-4,6~dien w postaci igiel barwy jasno * z6lteJ- Do roztworu 1,5 g otrzymanego ketalu w 30 ml dwuglimu utrzymywanego w stanie wrzenia do¬ daje sie 10 g chlorodwufluorooctanu sodu w 100 ml dwuglimu w ciagu okolo 2 godzin. Otrzymana 2ft mieszanine miesza sie z weglem, przesacza i odpa¬ rowuje, otrzymujac oleista pozostalosc. Pozosta¬ losc rozciera sie z octanem etylu i 10 g zelu krze¬ mionkowego otrzymujac po przesaczeniu i odparo¬ waniu pólstaly produkt. Po rekrystalizacji z mie- szaniny eter-nafta otrzymuje sie l,2aHmetyleno-6, 7a-dwufluorometyleno-20-spiroksy-4-enon-3 o tem¬ peraturze topnienia 155—158°C. PL PL PL PL