Uprawniony z patentu: Merck & Co, Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych steroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych steroidów o miejscowym dzialaniu przeciwzapalnym, a zwlaszcza sposób otrzymywa¬ nia nowej steroidowej pochodnej pirazolu, 2'-(4- -p'irydylo)-6,16 a-dwumetylo-20-keto-ll p, 17 a, 21- -trójhydroksy-pregna-4,6-dieno-C3v2-c]-plrazolu, któ¬ ry stosowany miejscowo odznacza sie silnym dzia¬ laniem przeciwzapalnym i stosunkowo niskim dzialaniem ogólnoustrojowym.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pro¬ dukt posredni, 2/-(4-pirydylo)-6, 16a-dwumetylo-ll P-hydrofcsy-17, 20: 20, 21-dwuKmetylenodwuoksy)- -pregna - 4,6 - dieno - [3,2-c] - pirazol otrzymuje sie wprowadzajac razem do roztworu, korzystnie wodnego roztworu alkanolu takiego jak etanol, 4-hydrazynopirydyne i 2-hydroksymetyileno-6,16a- -dwumetylo-11 p-hydTofcsy-17, 20: 20, 21-dwuKme- tylenodwuoksy)ipregnadien-4,6-on-3. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie *w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w wodnym roztworze alka¬ nolu. W tych warunkach kondensacja, w wyni¬ ku której powstaje steroidowa pochodna pirazo¬ lu, przebiega do konca w ciagu 3—5 godzin.Wytworzona steroidowa pochodna pirazolu odzy¬ skuje sie z mieszaniny reakcyjnej przez odparo¬ wanie czesci uzytego jako rozpuszczalnik alka¬ nolu i rozcienczenie pozostalej mieszaniny woda, po czym wykrystalizowuje steroidowa pochodna pirazolu i odzyskuje sie ja przez saczenie lub odwirowanie. Po przekTystalizowaniu otrzymane- 10 15 20 25 10 go w ten sposób surowego produktu z rozpusz¬ czalnika organicznego, takiego jak mieszanina chlorku metylenu z etanolem otrzymuje sie w za¬ sadzie czysty 2'-<4Hpirydylo)-6, 16a-dwumetylb-ll p-hydroksy-17, 20: 20, 21^dwu- -pregna-4,6-dieno-[3,2^c]^pirazol. Zwiazek ten pod¬ daje sie nastepnie reakcji z kwasnym srodkiem hydrolizujacym, korzystnie wodnym roztworem kwasu alifatycznego takiego jak wodny roztwór kwasu mrówkowego, hydrolizujac wiazania 17, 20: 20, 21-dwu-(metylenodwuoksy). Reakcje hydrolizy kwasem prowadzi sie zwykle w temperaturze 95—100°C, w której hydroliza grup dwu-(metyle- nodwuoksy) przebiega do konca w ciagu pól go¬ dziny. Otrzymana jako produkt tej reakcji stero¬ idowa .pochodna (pirazolu odzyskuje sie przez ozie¬ bienie zhydrolizowanej mieszaniny i ekstrahowa¬ nie jej organicznym rozpuszczalnikiem nie mie¬ szajacym sie z woda, takim jak octan etylu, od¬ parowanie octanu etylu i poddanie pozostalej su¬ rowej substancji rozdzialowi przy uzyciu chroma¬ tografii cienkowarstwowej lub alternatywnie prze- krystalizowuje sie surowy produkt z rozpuszczal¬ nika organicznego, takiego jak chlorek metylenu, otrzymujac w zasadzie czysty 2'-<4npirydylo)-6,16 a-dwumetylo - 20 - keto- lip, 17a, 21-trójhydroksy- pregna-4,6-dieno-{3,2-e]-pirazol.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku, bez ograniczenia jego zakresu.Przyklad I. Roztwór 0,4 g chlorowodorku 88 05282 052 4-hydrazynopirydyny w 12 ml mieszaniny etanolu z woda w stosunku 8:2 dodaje sie do roztworu, zawierajacego 2 równowazniki molowe octanu po¬ tasu rozpuszczone w 5 ml wody. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 1 g 2-hydroksy- metyleno-6, 16 a-dwumetylo-11 p-hydroksy-17, 20: 20, 21-dwu-(metylenodwuoksy)Hpregnadien-4,6-onu-3 w 25 ml goracego alkoholu etylowego. Otrzyma¬ ny roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna po czym odpedza sie 10 mili- " litrów rozpuszczalnika, a wydzielone krysztaly wydziela sie z roztworu poreakcyjnego. Powstaly drobnokTystaliczny/pssJO rozciencza sie woda, a substancje nierozpuszczalna odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,3 g surowego produktu, z którego po krystalizacji z roztworu chlorku metylenu z etanolem otrzymuje sie 0,7 g»czystego 2'-{4-piry- dylo)-6, lfc* a-dwuimetylo-1,1 0-hydroksy-17, 20: 20, 21-dwu^metylenodwuoksy)-pregna-4f6^eno-[3,2^c]- ^pirazolu o temperaturze topnienia 276—283°C.Lug macierzysty po krystalizacji poddaje sie chromatografii cienkowarstwowej na siKkazelu przy zastosowaniu 8Vt roztworu metanolu jako rozpuszczalnika eluujacego, otrzymujac dodatkowo 0,18 g 2'-(4jpirydylo)-6,16 a-dwumetylo-11 0-hydro- ksy-17, 20: 20, 21-dwu-(metylenodwuoksy)-pregna- -4,6-dieno-f3,2-c]^pirazolu.Przyklad II. W ciagu 25 minut ogrzewa sie w temperaturze 95—08°C roztwór 0,366 g 2'-(4- -pirydylo)-6, 16a-dwumetylb-llj^hydrok5y-17, 20: 20, 21-dwu-(metylenodwuoksy)^pregna-4,6 dieno- -[3,2-c]^pirazolu w 7 ml mieszaniny kwasu mrów¬ kowego z woda w stosunku 6:4. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie do temperatury 0°C, alkalizuje przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu w porcjach po 7 ml. Polaczone ekstrakty w octa¬ nie etylu suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu a nastepnie odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 0,375 g surowego produktu, który po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu daje 0,08 g w zasadzie czystego 2/-(4-pi- rydylo)-6, 16a-dwumetylo-2O-keto-110, 17a, 21-trój- hydroksypregna^e-dieno-p^-cl^pirazolu o tempe¬ raturze topnienia 209—213°C. Lug macierzysty po krystalizacji z chlorku metylenu poddaje sie chro¬ matografii cienkowarstwowej na silikazelu, stosu¬ jac jako rozpuszczalnik eluujacy 'mieszanine chlo¬ roformu z metanolem w stosunku 9 :1 i otrzymu¬ jac dodatkowo 0,1 g 2'-(pirydylo)-6, 16a-dwumety- 10 ii to s» 40 41 50 lo-20-keto-lip, 17ct 21-trójhydroksypregna-4,6-die- no-{3,2-c]-pirazolu. Chlorowodorek 4-hydrazynopi- rydyny, stosowany jako substancja wyjsciowa w przykladzie I otrzymuje sie nastepujaco. W ciagu 14 godzin iw rurze bombowej pod zwiekszonym ci¬ snieniem w temperaturze 120°C ogrzewa sie mie¬ szanine 7,30 g 4-chloropirydyny, 8,63 g hydrazydu kwasu benzoesowego i 25 ml bezwodnego etanolu.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, ekstrahuje naj¬ pierw goracym metanolem a nastejpnie goraca wo¬ da, po czym ekstrakt etanolowy i wodny laczy sie i odparowuje do sucha. Pozostala substancje kry¬ stalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny jednej czesci metanolu z dwoma czesciami octanu etylu, otrzy¬ mujac 7,7 g hydrazydu kwasu N-(4-pirydylo)-ben- zoesowego o temperaturze topnienia 225—231°C.Mieszanine 2,08 g hydrazydu kwasu N-(4jpiry- dylobenzoesowego i 15 ml 23Vt roztworu kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Powstala mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C, saczy, a przesacz odparowuje do sucha. Krystaliczny produkt przemywa sie 15 ml goracego metanolu i trzema porcjami zimnego me¬ tanolu po 10 ml kazda. Krystaliczna substancje su¬ szy 3ie, otrzymujac ,1,2 g czystego chlorowodorku 4-hydrazynopirydyny o temperaturze topnienia 245-h250°C. PL PL