PL81612B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych 3-cyklopentylowych eterów 7a-metylo-3,16a 17-trójhydroksy-A1'3,5(10)-estratrienów lub 16,17-dwuoctanów tych eterów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-cyklopentylowych eterów 7a-metylo-3,16a, 17-trójhydroksy-A1,3,5(10-estratrientówo wzorze 1, w którym grupa 17-hydroksylowa jest zwiazana w poloze-' niu-a lub — (3, oraz 16,17-dwuoctanów tych eterów.Te nowe zwiazki wykazuja cenne wlasnosci farmakologiczne, a przede wszystkim dzialaja estrogennie, uterotropowo i hamujaco wobec wszczepiania zarodka. Dzialanie estrogenne wykazac mozna na przyklad za pomoca testu keratynizacji pochwy na samicy szczurzej przy jednokrotnym doustnym podaniu tych zwiazków.Przy tym 16,17-diole podawane samicy szczura oddzialywuja juz w dawkach 0,1-10 mg/kg a 16a, 17a-dwuoctan juz w dawkach 0,1-3 mg/kg. Wlasnosci uterotropowe obserwuje sie na samicach szczurzych po jednokrotnym 'doustnym podaniu tych zwiazków w dawkach 1-10 mg/kg. Dzialanie hamujace wszepianie zarodka mozna na zwyklych szczurach po ich spólkowaniu wykazac za pomoca jednokrotnych dawek 16a, 17a-diolu o wartosci 0,03—0,3 mg/kg i 160:, 17j3-diolu o wartosci 0,1—0,3 mg/kg, a zaklócenia cyklu pochwowego i owulacyjnego u sa¬ mic szczurzych mozna usunac za pomoca jednokrotnego doustnego podania dawki 1 mg/kg. Stad tez te nowe zwiazki moga byc stosowane jako srodki estrogenne oraz jako srodki regulujace plodnosc.Zwiazki te wytwarza sie sposobem, który wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 oznaczaja wolne lub zestryf i kowane grupy hydroksylowe, eteryfikuje sie selektywnie w polo¬ zeniu -3 cyklopentanolem, a podstawniki Rj i R2 przeksztalca w wolne grupy hydroksylowe lub acetoksylowe.Do zestryfikowanych grup hydroksylowych zaliczaja sie na przyklad grupy hydroksylowe zestryf ikowane organicznymi kwasami karboksylowym, takimi jak alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne, aryloalifatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe, przede wszystkim zawierajace najwyzej do 20 atomów wegla, zwlasz¬ cza nizsze alifatyczne kwasy karboksylowe, na przyklad kwas mrówkowy, octany, propionowy lub maslowy, lub kwas benzoesowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, takim jak rodnik metylowy, lub nizsza grupa alkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa, albo tez zaliczaja sie grupy hydroksylowe zestryfikowane nizszym jednoestrem alkilowym kwasu weglowego, takim jak jednoester metylowy lub etylowy kwasu weglo¬ wego.2 81612 Eteryfikacje prowadzi sie zazwyczaj w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól, na przyklad sól sodowa lub potasowa, poddaje sie reakcji, z reaktywnym estrem cyklopentanolu ewentualnie w obecnosci zasado¬ wego katalizatora, takiego jak weglan, wodorotlenek lub alkoholan, na przyklad metanolan lub etanolan, sodowy lub potasowy. Jako reaktywne estry stosuje sie korzystnie estry mocnych kwasów nieorganicznych lub organicz¬ nych, takich jak kwasy chlorowcowodorowe, na przyklad kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, lub takich jak organiczne kwasy sulfonowe, na przyklad kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, ewentualnie podstawiony kwas benzenosulfonowy, niepodstawiony kwas benzenosulfonowy, kwas chloroben- zeno- lub p-toluenosulfonowy.Druga droga wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Acyl oznacza reszte nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, zwlaszcza kwasu octo¬ wego, poddaje sie redukcji a z mieszaniny reakcyjnej wyodrebnia sie zwiazek 16a, 17a lub 16a, 170 —dwuhy- droksylowy, i otrzymany diol ewentaulnie acetyluje sie.Reakcje te prowadzi sie równiez znanym sposobem, przy czym korzystnie stosuje sie wodorki lekkich metali, takie jak wodorek litowoglinowy lub borowodorek sodowy. Redukcje te mozna prowadzic tez droga katalityczna, na przyklad za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora platynowego. W wyniku tej reakcji "otrzy¬ muje sie obok zwiazków 16a, 17a -dwuhydroksylowych równiez 16a, 17/J —dwuhydroksylowe.Oddzielenie oczekiwanego zwiazku z mieszaniny reakcyjnej zawierajacej zwiazki izomeryczne prowadzi sie znanym sposobem na przyklad droga krystalizacji fi akcyjnej lub chromatografii.Trzecia droga wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z czterotlenkiem osmu a otrzymany osmian rozszczepia sie na drodze redukcji i otrzymany 16a, 17a—diol ewentaulnie acetyluje sie. Reakcje te prowadzi sie równiez w znany sposób. Roz¬ szczepianie osmianu droga redukcji prowadzi sie na przyklad za pomoca wodnego roztworu mannitu, wodoro- siarczynu sodowego lub za pomoca wodorku litowoglinowego.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupy hydroksylowe w polozeniach -16a, 17]3 wytwarza sie czwarta droga sposobu wedlug wynalazku, polegajaca na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Acyl oznacza reszte nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, poddaje sie redukcji i otrzymane 16a, 17/3—diole ewentualnie acetyluje sie. Redukcje te prowadzi sie takze znanym sposobem, przy czym jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek metalu lekkiego, taki jak wodorek litowoglinowy lub borowodorek sodowy. Reakcje te mozna prowadzic rów¬ niez na drodze katalitycznej, na przyklad za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora platynowego.W otrzymanych zwiazkach, w których R, i/lub R2 oznaczaja zestryf i kowane grupy hydroksylowe rózniace sie od grup acetoksylowych, rozszczepia sie te grupy na grupy hydroksylowe znanym sposobem, na przyklad hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie. Otrzymane zwiazki 16,17-dwuacetoksylowe mozna ewentualnie prze¬ ksztalcic w16,17-diole. Otrzymany zwiazek 16,17-dwuhydroksyIowy mozna ewentualnie przeprowadzic zna¬ nym sposobem w dwuoctan.Substraty o wzorze 2 sa zwiazkami znanymi, podczas gdy substraty w wzorach 3—5 mozna otrzymywac znanymi sposobami na przyklad droga eteryfikacji odpowiednich zwiazków 3-hydroksylowych za pomoca cyklo¬ pentanolu.W poprzednio podanych okresleniach wyraz nizszy odnoszacy sie do rodnika oznacza rodnik o 1—5 ato¬ mach wegla.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki moga byc jako leki stosowane w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych, zawierajacych te zwiazki lacznie z farmaceutycznymi, ogranicznymi lub nieorganicz¬ nymi, stalymi lub cieklymi nosnikami, nadajacymi sie do podawania dojelitowego, zwlaszcza doustnego, lub pozajelitowego. Do wytwarzania takich preparatów stosuje sie te nosniki i substancje pomocnicze, które nie reaguja z nowymi substancjami czynnymi, takie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohol benzylowy, gume, poliglikole a I kilenowe, cholesterol lub inne znane nosniki farmaceutycz¬ ne. Preparaty farmaceutyczne wystepowac moga na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, lub w po¬ staci cieklej jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Moga one byc sterylizowane i/lub zawierac substancje pomoc¬ nicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzacze, emulgatory, sole zmieniajace wartosc cisnienia osmotycznego oraz substancje buforowe. W preparatach tych moga byc zawarte dodatkowo inne substancje wykazujace cenne dzialanie terapeutyczne. Te nowe zwiazki ponadto moga byc stosowane w medycynie wetery¬ naryjnej, na przyklad w postaci wyzej podanych preparatów lub w postaci pasz lub dodatków do pasz. Przy tym jako nosniki stosowac mozna na przyklad znane rozrzedzalniki lub rozcienczalniki lub pasze.Wynalazek dotyczy takze tych postaci wykonania sposobu, w których substrat powstaje w warunkach reakcji, lub w których wychodzi sie z produktu przejsciowego otrzymanego w którymkolwiek etapie procesu i prowadzi sie brakujace etapy, wzglednie reakcje przerywa sie na którymkolwiek etapie.81612 3 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Tempera* ture w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 7,50 g weglanu potasu w 7,25 ml bromku cyklopentylu, mieszajac w tempera¬ turze pokojowej, zadaje sie roztworem 5,00 g 3,16a, 17a-trójhydroksy-7a-metyloA1,3,5(10)-estratrienu w 150 ml etanolu i calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Ochlo¬ dzona mieszanine wlewa sie do okolo 600 ml wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje chloroformem. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno woda, 2n kwasem solnym, woda, 1n wodorotlenkiem sodu i woda, suszy i odparowuje pod cisnieniem obnizonym (przy pomocy strumieniowej pompy wodnej). Surowy produkt poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac czysty 3-cyklopentoksy-7a —metylo-16a, 17a-dwuhy- droksy-A1,3,5(10)-estratrien. Otrzymany zwiazek stanowi bezbarwny lakier. Widmo wnadwiolecie wykazuje maksima przy 280 nm (e - 2000) i 2888 nm (e = 1900); [ Przyklad II. 5,5g 3-cyklopentoksy-7a -metylo-16a, 17a-dwuhydroksy-A1,3,5(10)-estratrienu roz¬ puszcza sie w 35 ml pirydyny, do roztworu dodaje 35 ml bezwodnika octowego i calosc pozostawia wciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem, miesza w cia¬ gu godziny, po czym w znany sposób traktuje eterem. Surowy produkt poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac czysty, bezpostaciowy 3-cyklopentoksy-7a ,—metylo-16a, 17a-dwuaceto- ksy-A1,3,5(10)-estratrien. Widmo w nadfiolecie wykazuje maksima przy 223 nm (e - 9000), 279 (e = 2000) i 288 nm (e =« 1870); [a]o =+14° (CHCI3).Przyklad III. 5,00g 3-byklopentoksy-7a -metylo-16a, 17a-dwuacetoksy-A1,3,5(10)-estratrienu roz¬ puszcza sie w 80 ml metanolu, dodaje roztwór 2,5 g wodorotlenku potasu w 20 ml wody i miesza calosc w tem¬ peraturze pokojowej wciagu 20 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i dwukrotnie ekstrahuje ete¬ rem. Organiczne roztwory czterokrotnie przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod cisnieniem obnizonym (przy pomocy strumieniowej pompy wodnej). Surowy diol oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, otrzymujac czysty, bezpostaciowy 3-cyklopentoksy-7a -metylo-16a, 17a-dwuhydroksy-A1,3,5(10)-es- tratrien identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie I.Przyklad IV. 4,5g 3-cyk!opentoksy-7a N—metylo-A1,3,5(10),16-estratetraenu rozpuszcza sie w 450 ml bezwodnego eteru i 4,5 ml pirydyny, dodaje, w temperaturze pokojowej, 4,1 g czterotlenku osmu w 60 ml bezwodnego eteru i calosc pozostawia w ciemnosci wciagu 3 dni, w temperaturze pokojowej. Ester osmowy odsacza sie, przemya eterem i gotuje go w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna z 420 ml 95% alkoholu etylowego i 420 ml 5% roztworu kwasnego siarczynu sodu. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, wytra¬ cony osm odsacza sie na celicie, przesacz zateza pod cisnieniem obnizonym (przy pomocy strumieniowej pompy wodnej), zadaje woda i dwukrotnie ekstrahuje chloroformem. Organiczne roztwory przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Surowy produkt rozpuszcza sie w toluenie i poddaje chromatografii na 50-krotnej wagowo ilosci zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie czysty, bezpostaciowy 3-cyklopentoksy-7a -me- tylo-16a, 17a*dwuhydroksy-A1,3,5(10)-estratrien [a]o m +32°.Produkt wyjsciowy a mianowicie 3-cyklopentoksy-7a -metylo-A1,3,5(10),16-estratetraen wytwarza sie poddajac odpowiedni zwiazek 3-hydroksylowy reakcji z bromkiem cyklopentylu w warunkach podanych w przykladzie I.Przyklad V. Do zawiesiny 2,85 g wodorku I itowog I inowego w 285 ml czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze 10-15° roztwór 7,7 g 3-cyklopentylo-17-acetoksy-7a -metylo-16a, 17a -epo- ksy-A1,3,5(10)-estratrienu w 285 ml czterowodorofuranu i po dodaniu 140 ml czterowodorofuranu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 2 godzin. W temperaturze okolo 10° dodaje sie ostroznie kolejno 30 ml estru octowego, 550 ml 2n kwasu solnego i 1 I chloroformu, po czym miesza sie wciagu 10 minut w tem¬ peraturze pokojowej i oddziela warstwe organiczna. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod cisnieniem obnizonym (przy pomocy strumieniowej pompy wodnej). Surowy produkt rozpuszcza sie w toluenie i poddaje chromatografii na 75-krotnej wagowo ilosci zelu krzemionkowego. Eluujac mieszaninami toluen-ester octowy o wzrastajacym udziale estru octowego (99 :1, 95 :5, 93 :7) otrzymuje sie kolejno bezpostaciowy 3-cyklopentoksy-7a -metylo-16a, 17a -hydroksy-A1,3,5(10)-estratrien ([a]o " 32°) a po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje sie 3-cyklopentoksy-7a -metylo-16a, 17/3-dwuhydro- ksy-A1,3,5(10)-estratrien o temperaturze topnienia 107-114°, ([a]o ¦ +47°).Stanowiacy produkt wyjsciowy 3-cykl8pentoksy-7a-metylo-16a, 17a-epoksy-A1,3,5(10)-estratrien otrzy¬ muje sie droga eteryfikacji 7a-metyloestronu cyklopentanolem, przeksztalcenia otrzymanego zwiazku w 17-eno- looctan, na przyklad poprzez ogrzewanie z bezwodnikiem octowym w pirydynie, a nastepnie poprzez reakcje 17-enolooctanu z kwasem m-chloronadbenzoesowym.Przyklad VI. Do mieszanej w temperaturze pokojowej zawiesiny 7,50 g weglanu potasu w 7,25 ml bromku cyklopentylu wkrapla sie roztwór 5,00g 3,16a, 17j3-trójhydroksy-7a-metylo-A1,3,5(10)-estratrienu w 150 ml etanolu. Calosc miesza sie w atmosferze azotu wciagu 17 godzin, osad odsacza sie na nuczy, przesacz zadaje woda i eterem, warstwe organiczna przemywa kolejno trzykrotnie woda, jednokrotnie rozcienczonym4 81612 kwasem siarkowym, dwukrotnie rozcienczonym wodorotlenkiem sodu i ponownie dwukrotnie woda, suszy i za- teza pod cisnieniem obnizonym przy pomocy strumieniowej pompy wodnej, az do rozpoczecia krystalizacji. Po przekrystalizowaniu surowegp produktu z toluenu otrzymuje sie czysty eter cyklopentylowy 7a —metylo-estriolu o temperaturze topnienia 106—113°.Przyklad VII. 2,0g 3-cyklopentoksy-7a-metylo-16a, 17a —epoksy-170-acetoksy-A1,3,5(10)-estra- trienu rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu i wkrapla do poddanej mieszaniu zawiesiny 2,0 g wodorku litowoglinowego w 150 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 50 minut w temperaturze okolo 40°, ochladza, wkrapla 10 ml estru octowego w 40 ml czterowodorofuranu a nastepnie 5 ml wody w 30 ml czterowodorofuranu, odsacza wydzielony wodorotlenek glinu a przesacz odparowuje pod cisnieniem obnizonym przy pomocy strumieniowej pompy wodnej. Droga chromatografii surowego produktu na zelu krze¬ mionkowym i nastepnej krystalizacji otrzymuje sie czysty 3-cyklopentoksy-7a ^metylo-16a, 17/3-dwuhydrok- sy-A1,3,5(10)-estratrien o temperaturze topnienia 107—114°, [a]o20 = +47 (w chloroformie).Ester cyklopentylowy stanowiacy produkt wyjsciowy otrzymuje sie z 7a-metyloestronu na drodze eteryfi- kacji, na przyklad bromkiem cyklopentylu, acetylowania enolowego bezwodnikiem octowym w pirydynie i epo¬ ksydowania 3-cyklopentoksy-7a -metylo-17-acetoksy-A1,3,5(10),16-estrateraenu nadkwasem, na przyklad kwa¬ sem m-chloronadbenzoesowym w chlorku metylenu.Przyklad VIII. Roztwór 1,50g 3-cyklopentoksy-7a-metylo-16a-acetoksy-17-keto- -A1,3,5(10)-estratrienu w 70 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze 5-10°, do zawie¬ siny 600 mg wodorku litowoglinowego w 30 ml bezwodnego czterowodorofuranu, dodaje 50 ml czterowodo¬ rofuranu i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Do ochlodzonej do okolo 5° mieszaniny wkrapla sie kolejno 5 ml estru octowego w 10 ml czterowodo¬ rofuranu i 4,5 ml wody w 10 ml czterowodorofuranu, odsacza wytracona substancje nieorganiczna a przesacz odparowuje pod cisnieniem obnizonym przy pomocy strumieniowej pompy wodnej. Droga krystalizacji bezpos¬ taciowego surowego produktu z toluenu otrzymuje sie 3cyklopentoksy-7o: —metylo-16a, 17j3-dwuhydro- ksy-A1,3,5(10)-estratrien o temperaturze topnienia 106—112°.Substrat a mianowicie acetoksyketon otrzymuje sie z 7a-metyloestronu na drodze eteryfikacji na przyklad bromkiem cyklopentylu, acetylowania enolowego w wyniku ogrzewania eteru cyklopentylowego w roztworze bezwodnika octowy-pirydyna, epoksydowania 16-enolooctanu kwasem m-chloronadbenzoesowym i lagodnej hydrolizy kwasnej otrzymanego zwiazku epoksydowego. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 3-cyklopentylowych eterów 7a-metylo-16a, 17-dwuhydro- ksy-A1,3,5(10)-estratrienów o wzorze 1 lub 16,17-dwuoctanów tych eterów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 oznaczaja wolne lub zestryfikowane grupy hydroksylowe, eteryfikuje sie selek¬ tywnie w polozeniu — 3 cyklopentanolem, albo zwiazek o wzorze 3, w którym Acyl oznacza reszte nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, poddaje sie redukcji a z mieszaniny reakcyjnej wyodrebnia sie zwiazek 16a, 17a lub 16a, 17j3-dwuhydroksylowy, albo zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z czterotlenkiem osmu a otrzymany osmian rozszczepia sie na drodze redukcji, albo zwiazek o wzorze 5, w którym Acyl oznacza reszte nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, poddaje sie redukcji i w otrzymanych zwiazkach, w których Rj i/lub R2 oznaczaja zestryfikowane grupy hydroksylowe rózniace sie od grup acetoksylowych, rozszczepia sie te grupy na grupy hydroksylowe, a otrzymane zwiazki 16a, 17-dwuhydroksylowe przeksztalca sie w ich dwuoctany lub otrzymane dwuoctany przeksztalca sie w zwiazki 16a, 17-dwuhydroksylowe.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem cyklopentanolu, ewentualnie w obecnosci zasadowego katalizatora.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-cyklopentyloksy-7a-metylo-16a, 17a-epoksy- -17/3-acetoksy-A1,3,5(10)-estratrien poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowyrn.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, z na m i e n n y tym, ze 3-cyklopentoksy-7a-metylo-16a-acetoksy-17-ke- to-A1,3,5(10)-estratrien poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowyrn.81612 Wzór 1 WzOf 2 OAci^l o° CH, Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5 PL PL PL PL PL PL PL PL