PL81485B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu l-acylo-3-indo- liloalifatycznego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu l-acylo-3-imdolilo- alifatycznego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik cykloalkilowy lub rodnik cykloal- kilowy skondensowany z pierscieniem benzeno¬ wym, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R3 ozna¬ cza rodnik alkilowy, a R4 oznacza nizszy rodnik alkoksylowy. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakologiczne-, Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwa¬ rza sie sposobem wedlug wynalazku przez reakcje estru kwasu l-acylo-3-indoliloalifatyczinego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R2 R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem acylowym o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe estro.- wa. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, ksylen, dwumetyloformamid, eter, czterowodorofuran lub dioksan. Korzystnie postepuje sie w ten sposób, ze ester kwasu 3-indoliloalifatycznego traktuje sie amidkiem sodowym, wodorkiem sodowym lub od¬ czynnikiem Grignarda, a nastepnie acyluje. Jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwa¬ sowy. Ogólnie biorac, reakcja przebiega latwo w temperaturze pokojowej, a jezeli predkosc jej jest zbyt mala, wówczas mieszanine reakcyjna 10 15 20 25 30 2 ogrzewa sie. Produkt wyosabnia sie i oczyszcza zna¬ nymi sposobami.Ze znanych zwiazków niesteroidowych, majacych wlasciwosci przeciwzapaleniowe, najsilniejsze wla¬ sciwosci przejawia kwas l-(p-chlorobenzoilo)-2-me- tylo-5-metoksy-3-iindolilooctowy, ale równoczesnie jest on silnie i chronicznie toksyczny. Stwierdzono, ze dawka tego zwiazku wynoszaca 10 mg/kg, poda¬ wana zwierzetom doustnie, powoduje krwawienie uwidoczniajace sie w odchodach. Poza tym, wszyst¬ kie znane zwiazki przeciwzapaleniowe maja ten¬ dencje do powodowania krwawienia organów tra¬ wiennych, a czesto nawet wywoluja smiertelne przebicia scianek zoladka i jelit.Najbardziej rozpowszechniony obecnie srodek, przeciwzapaleniowy, a mianowicie 1,2-dwufenylo- 3,5-dwuketo-4-m-butylopirazolidyna znana pod na¬ zwa fenylobutazonu, ma w stosunku do bardzo wy¬ sokiej toksycznosci slabe wlasciwosci lecznicze.Wad tych nie maja srodki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie, przy bardzo nie¬ znacznej toksycznosci wykazuja one bardzo dobre wlasciwosci przeciwzapaleniowe, przeciwgoraczko¬ we i znieczulajace, jak równiez powoduja obnizanie poziomu cholesterolu we krwi. Po¬ dane w tablicy wyniki badan wykazuja, ze zwiazki takie jak kwas l-(2'-indanokarbonylo)-2- metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy i kwas 1-cyklo- heksylokarbonylo-2-metylo- 5-metoksy- 3-indolilo- octowy maja bardzo nieznaczna toksycznosc przy 814853 81485 4 silnym dzialaniu przeciwzapaleniowym. Mozna wiec twierdzic, ze ich przydatnosc jako leków jest o wiele wieksza niz znanych leków przeciwzapale- niowych, uwazanych dotychczas za dobre.Tablica 1^^^ Dzialanie ^v.Zwiazek ^^\^ Fenylobutazon Kwas l-i(2'-in- danokarbanylo- (-2-metylo-5-me- toksy-3-indolilo- octowy Kw,as l^(syklo- heksylokar^ony- lo)-2-metylo-5- metoI^sy-3-indoli- \ looctowy | LD50 mg/kg 230 130 240 LD50 mg/kg 720 1500 1500 Wskaznik leczniczy LD50/ED50 3,2 11,5 6,3 | ED50 oznacza 50% dawke doustna zapobiegajaca obrzekowi tylnej lapy szczura, spowodowanemu zastrzykiem karageniny. LD50 oznacza 50% dawke smiertelna w ciagu tygodnia po doustnym podaniu szczurom.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, podane w tablicy, nie przejawiaja objawów to¬ ksycznosci u szczurów nawet przy dawkach wyz¬ szych niz 1000 mg/kg i nie stwierdza sie krwawie¬ nia w odchodach szczurów. Natomiast dzialanie tych zwiazków jest znacznie silniejsze niz fenylo- butazonu, oksyfenbutazonu i podobnych znanych leków. Z tych wzgledów, wskazniki lecznicze zwia¬ zków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa o wiele wyzsze niz znanych leków przeciwzapale- niowych niesterydowych, uwazanych dotychczas za dobre.Przyklad I. Do cieklego amoniaku dodaje sie 0,5 g metalicznego sodu i gdy mieszanina nabiera barwy prawie bialej, dodaje sie 40 ml zimnego to¬ luenu i pozostawia do odstania na noc. Nastepnie do otrzymanej zawiesiny amidku sodowego w to¬ luenie dodaje sie 4,9 g estru etylowego kwasu 2- metylo-5-metoksy-3-indolilooctowego i miesza w atmosferze azotu. Nastepnie do mieszaniny wkra- 5 pla sie mieszanine 3 g chlorku cykloheksylokarbo- nylu i 10 ml bezwodnego toluenu, miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 3 godzin, a nastepnie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin.Otrzymany osad odsacza sie i przesacz steza 10 pod zmniejszonym cisnieniem- Oleista pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym, otrzymujac ester etylowy kwasu 1-cyklo- heksylokarbonylo-2-metylo-5-metoksy -3-indolilo- octowego w postaci produktu oleistego o barwie 15 zóltej. Analiza produktu wykazuje zawartosc 3,53% N, podczas gdy z obliczen wynika 3,92% N.Widmo absorbcyjne produktu w podczerwieni wy¬ kazuje przy dlugosci fali 6,23 i 6,42 mikrona pasma odpowiadajacej grupie karbonylowej. 20 Przyklad II. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I, z estru III-rzed. butylowego kwasu 2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowego otrzymuje sie surowy ester III-rzed. butylowy 2g kwasu l-(2'-indanokarbonylo)-2-metylo-5-metoksy- 3-indolilooctowego w postaci oleistego, krystalizu¬ jacego produktu- Produkt przekrystalizowany z eteru topnieje w temperaturze 90—92°C. 30 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu l-acylo-3-indoliloalifatycznego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik cykloalkilowy lub ro- 35 dnik cykloalkilowy skondensowany z pierscieniem benzenowym, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza rodnik alkilowy, a R4 oznacza nizszy ro¬ dnik alkoksylowy, znamienny tym, ze ester kwasu 3-indoliloalifatycznego o ogólnym wzorze 2, 40 w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem acylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe estrowa.SI 485 Wzór i R^^ /CH2C00R3 Wzór 2 R-CO-Y Wzór 3 PL