Sposób wytwarzania nowych zwiazków organicznych — steroidów z grupy estranu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków organicznych o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, a RA oznacza rod¬ nik alkilowy o prostym lancuchu zawierajacym 1—3 atomów wegla i albo X i Y razem oznaczaja drugie wiazanie C—C,^t Rj oznacza atom wodoru, albo X oznacza atom wodoru o konfiguracji 0, a Y oznacza atom wodoru o konfiguracji a albo grupe metylowa o konfiguracji a, a R* oznacza atom wo¬ doru albo grupe metylowa, z uwzglednieniem, ze jesli Y oznacza grupe metylowa o konfiguracji a, to R* oznacza atom wodoru.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze a) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R^ Rj, X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, zwiazki o wzorze 2, w 'którym R^ R* X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub jej solami addycyjnymi z kwasami albo b) w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze Ib, w którym Ri, R& X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe alka¬ noilowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, zwiazki o wzorze la poddaje sie reakcji z alifatycznymi srodkami acylujacymi.Podana w punkcie a) reakcje zwiazków o wzo¬ rze 2 z hydroksyloamina lub jej sola addycyjna z kwasami prowadzi sie korzystnie w warunkach bezwodnych, zwlaszcza w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w nizszym alkoholu, 2 takim jak metanol lub etanol. Temperatura reakcji powinna byc nizsza od temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, przy czym zwlaszcza korzystne sa temperatury umiarkowane, jak na przyklad tem- s peraitura pokojowa.Odczynnik hydroksyloaminowy mozna wytwarzac in situ lub oddzielnie, na przyklad przez reakcje soli hydroksyloaminy, na przyklad chlorowodorku z zasada, taka jak octan sodowy, wodorek sodowy 10 lub pirydyna. Jesli do wytwarzania odczynnika hydroksyloaminowego stosuje sie pirydyne, to nad¬ miar jej mozna stosowac jako rozpuszczalnik w reakcji zwiazków o wzorze 2 w kolejnym etapie reakcji. Korzystnie jako odczynnik hydroksyloami- 15 nowy stosuje sie sole slabego kwasu, zwlaszcza octan hydroksyloaminy, poniewaz powinno sie uni¬ kac prowadzenia reakcji zwiazków o wzorze 2 w zbyt kwasnym srodowisku, to znaczy o wartosci pH 3 i nizszym z powodu wrazliwosci na kwasy 20 grupy 17p-propadienylowej.Podany w punkcie b) sposób acylowania zwiaz¬ ków o wzorze la prowadzi sie korzystnie za pomoca alifatycznych srodków acylujacych, które moga wprowadzic grupe alkanoilowa zawierajaca 2—4 n atomów wegla, na przyklad za pomoca kwasów alifatycznych zawierajacych 2—4 atomów wegla lub ich bezwodników kwasowych. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodków wiazacych kwasy i w temperaturach umiarkowanych, na przyklad w io temperaturze od —10° do +50°C, a zwlaszcza w 8141781417 temperaturze pokojowej. Jako srodowisko reakcji stosuje sie obojetny rozpuszczalnik organiczny, lecz mozna równiez uzyc nadmiaru srodka acylujacego, jesli ten jest ciekly w warunkach reakcji.Do wprowadzania grupy acetylowej stosuje sie korzystnie mieszanine bezwodnika kwasu octowego i pirydyny. Podczas acylowania sposobem wedlug wynalazku nalezy unikac silnie kwasnych srodków acylujacyeh, poniewaz grupa 17 moze ulegac reakcji w silnie kwasnych warunkach.Otrzymane w ten sposób zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób wyodrebniac i oczyszczac.Zwiazki o wzorze 1 moga równiez, wystepowac w postaci izomerów syn i anti. Otrzymuje sie je, jesli otrzymana w wyzej podanym sposobie mie¬ szanine izomerów rozdziela sie w znany sposób na przyklad droga chromatografii.Niektóre z zwiazków o wzorze 2 stosowanych jako substancje wyjsciowe sa znane. Nieznane zwiazki o wzorze 2, oznaczone wzorem 2a, njozna otrzymac wedlug nizej opisanych sposobów.Zwiazki o wzorze 2a, w którym Rt ma wyzej po¬ dane znaczenie i albo R'2 oznacza rodnik metylowy, a R'3 oznacza atom wodoru, albo R'2 oznacza atom wodoru, a R'3 oznacza rodnik metylowy, mozna o- trzymac przez reakcje zwiazków o wzorze 3, w którym Rlf R'2 i R'8 maja wyzej podane znaczenie, wedlug sposobów opisanych nizej w punktach D-4). 1) Zwiazki o wzorze 3 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 4, w którym P oznacza atom aktywnego metalu lub grupe halogenku aktywnego metalu, na przyklad atom metalu alkalicznego, ta¬ kiego jak lit, sód lub potas, glin lub cynk, lub grupe — MgBr lub — MgJ i albo R4 i R5 maja jednako¬ we lub rózne znaczenie i oznaczaja rodnik alkilo¬ wy zawierajacy 1—3 atomów wegla lub R4 i R5 razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidyno- wy, piperydynowy lub homopiperydynowy, a otrzy¬ many produkt reakcji hydrolizuje sie otrzymujac zwiazki o wzorze 5, w którym Rlf R'2, R's, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. 2) Zwiazki o wzorze 5 czwartorzeduje sie przez reakcje z zwiazkami o wzorze 6, w którym R6 ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, a X oznacza anion kwasu mineralnego z wyjatkiem jonu fluorkowego lub anionu kwasu alkilosulfono- wego lub aromatycznego kwasu sulfonowego, otrzy¬ mujac zwiazki o wzorze 8, w którym Rlt R'2, R's, R4» R5 i R6 i X maja wyzej podane znaczenie. 3) Zwiazki o wzorze 8 traktuje sie zródlem jo¬ nów wodorkowych skladajacym sie ze zwiazków o wzorze 10, w którym Y oznacza atom metalu alka¬ licznego lub metali ziem alkalicznych, na przyklad litu, sodu, potasu, wapnia lub magnezu, M oznacza atom glinu, galu lub boru, a Wj, W2 i W8 maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy lub grupe alkoksylowa, zawierajace najwyzej 6 atomów wegla, lub grupe alkoksyalkoksylowa, w której rodniki alkilowe lub alkilenowe zawieraja do 6 atomów wegla, oraz ze zwiazków o wzorze 11, w którym M ma wyzej podane znaczenie, a W4 i W5 maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, w aprotycz- nym srodowisku organicznym, nieszkodliwym dla przebiegu reakcji, otrzymujac zwiazki o wzorze 12, w którym Rlf R'2 i R'8 maja wyzej podane zna¬ czenie. 5 4) Zwiazki o wzorze 12 przeprowadza sie w slabo kwasnym srodowiskii w zwiazki o wzorze 13, w którym R4, R'2 i R'i maja wyzej podane znacze¬ nie. 5) Zwiazki o wzorze 13 przeprowadza sie w 10 zwiazki o wzorze 2a.Opisana w punkcie 1) reakcje zwiazków o wzorze 3 ze zwiazkami o wzorze 4 prowadzi sie korzystnie w bezwodnym srodowisku organicznym w tempe¬ raturze od —30° do + 100°C, korzystnie w tempera- 15 turze od —20° do +50°C i nastepnie prowadzi sie hydrolize produktu reakcji, stosujac na przyklad wode albo wodny roztwór soli lub zasady, jak na przy¬ klad wodny roztwór chlorku amonowego lub wodny roztwór chlorku sodowego. 20 W reakcji tej jako zwiazki o wzorze 4, stosuje sie korzystnie N,N-dwumetyloamino-2-propinylolit, otrzymany zwlaszcza.in situ* na przyklad przez roz¬ puszczenie litu w etylenodwuaminie i dodanie N,N- -dwumetyloamino-propionu-2. 2s Srodowisko reakcji stosowane w powyzszym spo¬ sobie zalezy od. stosowanego odczynnika metalo¬ organicznego. Jezeli na przyklad P oznacza —MgBr, —MgJ lub atom litu, srodowisko sklada sie z eteru cyklicznego lub acyklicznego, na przyklad z eteru 30 etylowego lub czterowodorofuranu natomiast, jesli P oznacza atom sodu, jako srodowisko reakcji sto¬ suje sie na przyklad mieszanine cieklego amoniaku i eteru etylowego, mieszanine etylenodwuaminy i czterowodorofuranu, mieszanine dioksanu i pirydy- 35 ny, ewentualnie dioksan lub pirydyne., Jesli jako zwiazek o wzorze 4 stosuje sie N,N-dwumetylo- amino-2-propinylolit, który otrzymuje sie in situ w etylenodwuaminie, to etylenodwuamine mozna sto¬ sowac jako rozpuszczalnik w wyzej podanym spo- 40 sobie.Podane w punkcie 2) czwa»torzedowanie zwiazków o wzorze 5 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przyklad aceton, w temperaturze od —20° do +30°C, przy 45 czym ani rozpuszczalnik ani temperatura nie sa istotne. W stosowanych zwiazkach o wzorze 6. reszta anionowa moze byc na przyklad chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian lub p-toluenosulfonian, ko¬ rzystnie jodek. Korzystnym zwiazkiem o wzorze 6 50 jest jodek metylu.W sposobie podanym w punkcie 3) korzystnym zródlem jonów wodorkowych jest wodorek litowo- glinowy, wodorek litowoborowy, glinian sodowo- dwuwodoro-dwu-/2-metoksyetoksylowy/, wodorek 55 litowogalowy, wodorek magnezowoglinowy, wodorek litowodwuizobutylometyloglinowy, wodorek litowo- trójmetoksyglinowy, wodorek dwuetyloglinowy i boroetan. W sposobie tym jako rozpuszczalniki apro- tyczne stosuje sie zwlaszcza cykliczne i acykliczne 60 etery, takie jak eter etylowy, czterowodorofuran lub dioksan i aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, toluen, pirydyna lub mieszanine tych rozpuszczalników.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 65 od —40° do* +120°C, na przyklad w temperaturze81417 wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jednakze korzyst¬ nie 6tosuje sie temperature od —10° do +50°C, gdyz wprawdzie w wyzszych temperaturach reakcja za¬ chodzi szybciej, lecz jednak w nizszych tempera¬ turach otrzymuje sie bardziej czysty produkt reak¬ cji. Jesli jest to pozadane, mozna reakcje prowadzic w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmo¬ sferze szotu i korzystne jest zabezpieczenie miesza¬ niny reakcyjnej przed dostepem wilgoci. W reakcji tej. stosuje sie korzystnie zwiazki o wzorze 8, w którym R*, R5 i R6 oznaczaja rodnik metylowy.Podana w punkcie 4) reakcje prowadzi sie w sla¬ bo kwasnym srodowisku, na przyklad w srodowisku o wartosci pH 3—4 w ciagu krótkiego czasu, na przyklad krócej niz 3 godziny. W celu wytworzenia slabo kwasnego srodowiska stosuje sie kwasy orga¬ niczne, takie jak na przyklad kwas szczawiowy lub octowy, a jako rozpuszczalniki obojetne, mieszajace sie z woda rozpuszczalniki organiczne, takie jak nizsze alkohole, jak na przyklad metanol, albo jesli stosowany kwas jest ciekly w warunkach reakcji, to jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar tego kwasu, Reakcje prowadzi sie korzystnie w tempe¬ raturze 0—iOO^C, zwlaszcza w temperaturze 15—50°C.Podana w punkcie 5) reakcje zwiazków o wzorze 13 prowadzi sie w zasadowym lub kwasnym sro¬ dowisku w obecnosci lub w nieobecnosci wody.Reakcje w zasadowym Srodowisku prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, takim jak na przyklad dioksan, metanol lub etanol i w temperaturze 20—120°C, korzystnie w temperaturze 2<*—BO^C lubi w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Czas trwania reakcji moze wynosic 1^4-—6 godzin. Srodowisko zasadowe otrzy¬ muje sie za pomoca wodnych roztworów wodoro¬ tlenku sodowego lub potasowego korzystnie o steze¬ niu 0,91—2 n. Niewodne srodowisko zasadowe otrzy¬ muje sie korzystnie stosujac alkoholan metalu alka¬ licznego, na przyklad metanolfcn sodowy.Przegrupowanie prowadzi sie korzystnie w silnie kwaSnym srodowisku, na przyklad przy wartosci pH"*3 lub nizszej, zwlaszcza 1-2, stosujac na przy¬ klad kwas szczawiowy, p-toluenosulfonówy lub kwas mineralny, taki jak na przyklad kwas chlorowodo¬ rowy. Reakcje mozna równiez korzystnie prowadzic "W srodowisku slabo kwasnym, co jest opisane w zwiazku z reakcja podana w punkcie 4).Sposoby wedlug punktów 4) i 5) mozna równiez polaczyc, co jednak nie jest korzystne, i zwiazki o wzorze 12 poddac lrydrolitycmemu przegrupowaniu w wodnym srodowisku kwasowym. -Reakcje te mozna prowadzic w silnie kwasnym .^srodowisku, co jest opisane w zwiazku z reakcja podana w ipkt. 5.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku ;zwiazki o wzorze 1 wykazuja szczególnie korzystne wlasci¬ wosci farmakodynamiczne i dlatego .modna je sto¬ sowac jako srodki lecznicze, wykazuja one .silne dzialanie progestacyjne, co mozna wywnioskowac z 'wyników testu Clauberga (opisanego w Bndo- crinology 63, 464, 1958}. Zwiazki z przykladu I maja nadto dzialanie estrogeime. Zwiazki o wzorae 1 dlatego mozna -zastosowac w kontroli plodnosci do regulowania menstruacji i regulacji rui na przyklad tt zwierzat domowych.Oprócz dzialania progestacyjnego zwiazki o wzo¬ rze 1 maja dzialanie przerywajace ciaze.Stosowana dawka dzienna zwiazków o wzorze 1 w przypadku kontroli plodnosci i regulacji men- 5 struacji i rui powinna wynosic 0,015—10 mg, przy czym ilosc te podaje sie w jednej dawce lub w kilku dawkach 0,007—5 mg 2 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu.Stosowana dawka dzienna zwiazków o wzorze 1 10 w przypadku przerywania ciazy powinna wynosic i—20 mg, zazywa sie ja pomiedzy 1 a 6 dniem fazy lutealnej cyklu menstruacyjnego.Do wyzej podanego zastosowania mozna mieszac zwiazki o wzorze 1 z odpowiednimi farmaoeutyez- 15 nie nosnikami lub dodatkami i podawac albo do¬ ustnie w postaci tabletek, kapsulek, eliksirów, za¬ wiesin lub roztworów lub pozajelitowo w postaci roztworów injekeyjnych lub zawiesin.Nizej podane przyklady Cprzyklad VIII opisuje 20 otrzymywanie zwiazku posredniego) ilustruja .spo¬ sób wedlug wynalazku. Wszystkie dane temperatu¬ rowe podane sa w stopniach Celsjusza, a tempera¬ tura pokojowa wynosi 20—30°C.Przyklad I. Oksym 17a-propadienyloestra-4- 25 -en-170-ol-3-onu. Roztwór. 5 g 17a-propadienylo- estra-4-en-170-ol-3-onu w 42 ml bezwodnego etanolu miesza sie z roztworem soli addycyjnej kwasu octo¬ wego i hydroksyloaminy (otrzymanym z 3,32 g chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy 1 11,3 g trójwodzianu 30 octanu sodowego w 42 ml bezwodnego etanolu, przy,czym otrzymany osad odsacza sie). Tak otrzy¬ mana mieszanine pozostawia sie na pól godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie woda i wytracony osad odsacza sie. Osad ten star 35 nowi oksym 17a^propadienyloes,tra-4-en-17P^ol-3- -onu o temperaturze 101—164°.Przyklad II. Oksym 17cHpropadienyloestra- -4,$AG/-dien-17f$-ol-3-onu. Roztwór 5 g 17a-pro- padienyloestra*4,«/10/-dien-17P-ol-3-onu w 42 ml 40 bezwodnego etanolu miesza sie z roztworem soli kwasu octowego i hydroksyloaminy, otrzymanym wedlug sposobu podanego w przykladzie I. Otrzy¬ mana mieszanine pozostawia sie na pól godziny w temperaturze pokojowej. Potem rozciencza sie wóda, 45 a utworzony osad odsacza sie. Stanowi on oksym l^-propaKiienyloestra-4^/10/--dien-17P-ol-3-onu o temperaturze topnienia $3^—119°.Przyklad HI. Oksym 13-etylo-17P-propadie- nylogona-4-en-170-ol-3-onu. Stosujac sposób opisa- co ny w przykladzie I, jednakze uzywajac zamiast stosowanego tem ;l£ai-propadienyloestra-4-en^i7P- -ol-3^onu równowazna ilosc 13^etylo--17a-propadie- nylogona-4-en~17£-ol-3-onu otrzymuje sie oksym 13-etylo-l7opropadienylogona-4-en-l?P-ol-onu.U5 Przysiad IV. Oksym llP-metylo-17a-propa- dienyloestra-4^en-17P-ol-3-onu. A. 3-metoksy-lip- -meiylo-17a-N,N^wumetyloaminopropinyloestra- ^2,5/10A-dien-a7P-ol. 1,8 -g litu dodaje sie: malymi porcjami mieszajac w atmosferze azotu do 120 ml so etylonodwuaminy w temperaturze 50-^50°. Po za¬ konczeniu dodawania otrzymany niebieski roztwór ogrzewa sie w ciagu ll/2 igodziny yr temperaturze 75—tflfr0, przy czym otrzymuje sie lekko iólta mie¬ szanine. Mieszanine ochladza sie ido temperatury 45 10° i wtaapite do niej w eiaga 5 minut 20 g N,N-SI 417 7 8 -dwumetyloaminopropinu-2. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a potem dodaje roztwór 2,6 g 3-metoksy-lip-metylo- estra-2,5/10/^dien-17-onu w 40 ml czterowodorofu- ranu. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej i po ochlodzeniu w mie¬ szaninie wody z lodem dodaje sie ,w atmosferze azotu 100 ml roztworu soli kuchennej, a potem 250 ml eteru etylowego. Obie fazy oddziela sie, faza wodna ekstrahuje sie 3 razy benzenem. Fazy organiczne laczy sie i przemywa roztworem soli kuchennej. Po osuszeniu nad siarczanem sodu od* parowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc krysta¬ lizuje sie z eteru etylowego. Tak otrzymany 3-me- toksy-1lp-metylo-17a-NyN^dwumetylloaminopropiny- loestra-2,5/10/-dien-17p-ól topi sie: w temperaturze - 170—175°.B. Metylojodek 3-metoksy-lip-metylo-17a-N,N- dwumetyloaminoprppinyloestra-2,5/10/^dien-17p-olu.Roztwór 2,5 g 3Hmetoksy-lip-metylo*17a-N,N-dwu- me1yioaminopropinyloestra-25/10/-*dien-17p-olu w 60 ml acetonu zadaje •sie 15 ml jodku metylu.Roztwór pozostawia sie w temperaturze 5° w ciagu 18 godzin, przy czym otrzymuje sie krystaliczny osad. Osad ten odsacza, sie i przekrystalizowuje z acetonu. Tak otrzymany metylojodek 3-metoksy- -llp-metylo-17a-N,N-dwumetyloaminopropinylo- estra-2,5/10/-dien-17P-olu topi sie z rozkladem w temperaturze 255—260°.C. 3-metoksy-llp-metylo-17a-propadienyloestra- -2,5/10/-dien-17P-ol. Do zawiesiny 34 g metylojodku 3-metoksy-llp-metylo-17a-N^-dwumetyloamino- propinyloestra-2,5/l(V-dien-17P-olu w 100 ml bez- .wodnego czterowodorofuranu dodaje sie chlodzac lodem 3 ml 70Vo roztworu wodorku sodowo-dwu- -/metoksyetoksy/-glinowego w benzenie, rozcienczo¬ nym 10 ml czterowodorofuranu. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej i miesza sie ja nastepnie w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie przy tym jednorodny roz¬ twór. Nastepnie dodaje sie wode, aby rozlozyc nad¬ miar wodorku, a czterowodorofuran usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wodna pozostalosc ekstra¬ huje sie chlorkiem metylenu, a faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym. Po usunieciu rozpuszczalnika przekrystalizowuje sie pozostalosc - z mieszaniny eteru etylowego i heksanu w sto¬ sunku 1:2, przy czym otrzymuje sie 3-metoksy-lip- -metylo-17a-propadienyloestra-2,5/10/-dien-17P-ol o temperaturze topnienia 135°.D. llp-metylo-17a-propadienyloestra-4-en-17P-ol- -3-on. Do roztworu 800 mg 3-metoksy-liP-metylo- 17a-propadienyloestra-2,5/10/-dien-17P-olu w 10 ml metanolu dodaje sie 5 kropli stezonego kwasu chlo¬ rowodorowego i pozostawia sie mieszanine w ciagu V* godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie mieszanine reakcyjna woda z lodem i dodaje sie ostroznie nasycony roztwór kwasnego weglanu sodowego do zaniku kwasnego odczynu.Nastepnie ekstrahuje sie roztwór eterem etylowym 1 po oddzieleniu fazy organicznej suszy sie ja nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika Otrzymuje sie pozostalosc, która przekrystali¬ zowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i heksanu w stosunku 1:2. Tak otrzymany llp-metylo-17a- -propadienyloestra-4-en-17P-ol-3-on topi sie w tem¬ peraturze 137—139°. * E. Oksym lip-metylo-17a-propadienyloestra-4-en- -17P-ol-3-onu. Stosujac sposób opisany w przykla- 5 dzie I uzywajac jednak zamiast stosowanego tam 17a-propadienyloestra-4-en-17P-ol-3-onu równowaz¬ na ilosc lip-metylo-17a^propadienyloestra-4-en-17P- -ol-3-onu otrzymuje sie oksym llp-metylo-17a-pro- padienyloestra-4-en-17P-ol-3-onu.Przyklad V. Oksym N-acetofcsy-17aHpropa- dienyloestra-4-en-17P-ol-3-onu.Roztwór 3 g oksymu 17a-propadienyloestra-4-en- -17P-ol-3-onu (otrzymanego tak jak w przykladzie I) w 30 ml pirydyny zadaje sie 10 ml bezwodnika kwasu octowego, a otrzymana mieszanine pozosta¬ wia sie na 1 godzine w temperaturze pokojowej.Nastepnie rozciencza sie mieszanina wody z lodem i wytworzony osad odsacza sie, otrzymujac oksym N^acetoksy-17a-propadienyloestra-4-en-17P-olu-3- -onu.Przyklad VI. Oksym N-acetoksy-17a-pro- padienyloestra-4,9/10/-dien-17P-ol-3^onu. Postepujac w sposób podany w przykladzie V, jednakze uzy¬ wajac zamiast stosowanego tam oksymu 17 padienyloestra-4-en-17P-ol-3-onu równowazna ilosc oksymu 17a-propadienyloestra-4,9/10/-dien-l7P-ol-3- -onu otrzymuje sie oksym N-acetoksy-17a-propa- dienyloestra-4,9/10/-dien-17P-ol-3-onu.Przyklad VII. Oksym 9a-metylo-17a-propa- dienyloestra-4-en-17P-ol-3-oriu. A. Eter 3-metylowy 9 eteru metylowego 9a-metyloestronu w 90 ml czte¬ rowodorofuranu i 90 ml butanolu-1 dodaje sie do 200 ml wrzacego cieklego amoniaku. Nastepnie do¬ daje sie w ciagu 10 minut w kilku porcjach 2,8 g litu, a otrzymany niebieski roztwór miesza sie w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. Nastepnie odparowuje sie przez noc amoniak i dodaje do po¬ zostalosci 50 ml metanolu, nastepnie 300 ml nasy¬ conego wodnego roztworu chlorku sodowego i 200 ml benzenu. Dwie fazy oddziela sie, a faze orga¬ niczna przemywa sie nasyconym wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego, i 200 ml benzenu. Nastep¬ nie faze organiczna suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc krys¬ talizuje sie z metanolu. Tak otrzymany eter 3-me¬ tylowy 9a-metyloestra-2,5/10/-dien-3,17p-diolu topi sie w temperaturze 116—120°.B. 3-metoksy-9a-metyloestra-2,5/10/-dien-17-on.Mieszanine skladajaca sie z 5 g eteru 3-metylowego 9a-metyloestra-2,5/10/-dien-3,17P-diolu i 4,5 g izo- propanolanu glinowego w 45 ml benzenu i 45 ml butanolu-2 mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 22 godzin, przy czym stosuje sie nasadke azectropowa. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna ochladza sie i dodaje do 100 ml 2 n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, a potem otrzy¬ mana mieszanine zadaje sie jeszcze 50 ml benzenu.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, a nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie osad, który krystalizuje sie z mieszaniny eteru 65 etylowego i heksanu w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 15 20 25 30 35 409 w ten sposób 3^metoksy-9a-metyloestra-2,5/10/-dien- -17-on o temperaturze topnienia 155—158°.C. Eter 3-metylowy 17a-N,N-dwumetyloaminopro- pmylo-9a-metyloestra-2,5/10/-dien-3,17P-diolu. 2,2 g litu dodaje sie w malych porcjach mieszajac w atmosferze azotu do 150 ml etylenodwuaminy w temperaturze 50—60°. Po zakonczeniu dodawania otrzymany niebieski roztwór ogrzewa sie w tempe¬ raturze 75—85° w ciagu 1—1!/2 godziny, otrzymuje sie lekko zólta mieszanine. Mieszanine te ochladza sie do temperatury 10° i dodaje 24 g N,N-dwumer tyloaminopropimi-2 w ciagu 5 minut. Nastepnie miesza sie w ciagu godziny w temperaturze poko¬ jowej i roztwór zadaje sie 3,2 g 3-metoksy-9a-me- tyloestra-2,5/10/-dien-17-onu w 40 iml czterowodoro- furanu. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie chlodzi sie w mieszaninie wody z lodem i zadaje sie w atmosferze azotu 200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a potem 300 ml benze¬ nu. Obie warstwy oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie 3 razy benzenem. Fazy organiczne laczy sie i przemywa nasyconym wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego. Po osuszaniu nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie.Jako. pozostalosc otrzymuje sie eter 3-metylowy 17a-N,N^wumetyloaminopropinylo-9a-metyloestra- -2,5/10/-dien^3,17fJ,-diolu w postaci oleju, który sto¬ suje sie w nastepnym etapie.D. Metylojodek eteru 3-metylowego 17a-N,N-dwu- metyloaminopropinylo-9a-metyloestra-2,5AO/-dien- -3,17p-diolu. Do roztworu 3,8 g eteru 3-metylowego 17a-N,N-dwumetyloaminopropinylo-9a-metyloestra- -2,5/10/-dien-3,17f3-diolu w 90 ml acetonu dodaje sie 30 ml jodku metylowego. Otrzymany roztwór po¬ zostawia sie w ciagu 18 godzin w temperaturze 5°, tworzy sie osad. Osad ten odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny metanolu i acetonu w stosunku 1:5.Otrzymany metylojodek eteru 3-metylowego 17a- -N,N-dwumetyloaminopropinylo-9a-metyloestra- -2,5/10/-dien-3,17|3-diolu topi sie z rozkladem w temperaturze 240-^243°.E. Eter 3-metylowy 9a-metylo-17a-propadienylo- estra-2,5/10/-dien-3,17P-diolu. Do zawiesiny 3,3 g metylojodku eteru 3-metylowego 17a-N,N-dwume- tyloaminopropinylo-9a-metyloestra-2,5/10/-dien- -3,17p-diolu w 100 ml bezwodnego czterowodoro- furanu dodaje sie 10 ml 70°/t-owego roztworu wo¬ dorku sodowo dwu-/metoksyetoksy/-gliinowego w benzenie rozcienczonym 25 ml czterowodorofuranu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej i miesza sie przez dwie go¬ dziny otrzymujac jednorodny roztwór. Nastepnie dodaje sie wode w celu rozlozenia nadmiaru wo¬ dorku, a czterowodorofuran * odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wodna pozostalosc ek¬ strahuje sie chlorkiem metylenu, a roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie eter 3-metylowy 9 padienyloestra-2,5/10/-dien-3,17P-diolu w postaci oleju, który jest wystarczajaco czysty do nastepnej reakcji.F. 9a-metylo-17a-propadienyloestra-4-en-17P-ol- 417 10 -3-on. Do roztworu 600 mg eteru 3-metylowego 9a-metylo-17anpropadiienyloestra-2,5/10/-dien-3,17P- -diolu w 10 ml metanolu dodaje sie 5 kropli stezo¬ nego kwasu solnego i pozostawia sie mieszanine 5 reakcyjna na xk godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie rozciencza sie ja mieszanina wody z lo¬ dem i dodaje powoli nasycony wodny roztwór kwasnego weglanu sodowego do zaniku odczynu kwasnego. Nastepnie ekstrahuje sie eterem etylo- 10 wym i roztwór eterowy suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym. Po usunieciu rozpuszczalników otrzymuje sie pozostalosc, która krystalizuje sie z eteru etylowego, otrzymujac 9a-metylo-17a-propa- dienyloestra-4-en-17|3-ol-3-on. 15 G. Oksym 9a-metylo-17a-propadienyloestra-4-en- -17p^ol-3-onu. Postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie I, jednakze stosujac zamiast 17a-propadie- nyloestra-4-en-17P*ol-3-onu równowazna ilosc 9a- -metylo-17a-propadienyloestra-4-en-17p-ol-3-onu ^ otrzymuje sie oksym 9a-metylo-17a-propadienylo- estra^4-en-17p-ol-3-onu.Przyklad VIII. 9 estra-4-en-17p-ol-3-on. A. 9 nyloestra-5/10/-en-17P-ol-3-on. Roztwór 12 g eteru 25 3-metylowego 9a-metylo-17a-propadienyloestra- -2,5i/10A ktu e/ przykladu VTI/ w 80 ml lodowatego kwasu octowego i 20 ml wody pozostawia sie na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine 30 reakcyjna wytrzasa sie z lodem i zobojetnia przez dodanie In wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, przy czym otrzymuje sie osad, który ekstra¬ huje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym 35 siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i " heksanu w stosunku 1:1 otrzymujac w' ten sposób 9a-metylo-17a-propadienyloestra-5/10/-en-17P-ol-3- 40 -on o temperaturze topnienia 129—131°.B. 9a-metylo-17a-propadienyloestra-4-en-17P-ol- -3-on. 17 g 9a-metylo-17 -en-17P-ol-3-onu wprowadza sie do roztworu 1,7 g metanolanu sodowego w 170 ml suchego metanolu. 45 Mieszanine miesza sie az do otrzymania klarow¬ nego roztworu i pozostawia sie na l!/2 godziny.Wytraca sie przy tym kilka krysztalów. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie czesciowo pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym wykrystalizo- M wuje 9a-metylo-17a-propadienyloestra-4-en-17p-ol- -3-on.Przyklad IX. Rozdzielanie izomerów. Oksym 9a-metylo-17aHpropadienyloestra-4-en-17P-ol-3-onu /otrzymany wedlug punktu g/ przykladu VII/ roz- 55 dziela sie na izomery na plytkach z zelem krze¬ mionkowym, stosujac jako ciecz rozwijajaca mie¬ szanine octanu etylu i benzenu (1:9). Izomery wy¬ odrebnia sie jako szybciej i wolniej posuwajace sie pasma, których widma w nadfiolecie (w metanolu) qq wynosza: X.max=242 m\i; E l°/o 1 cm=530 i Xmax=244 m\i; E ltyt 1 cm=443* gg Widmo w podczerwieni (w chloroformie) miesza-81 417 11 12 niny oraz poszczególnych izomerów wykazuje slaba absorpcje przy 1630 cm-1 i wykazuje tym samym obecnosc grupy 3-oksymowej. W przypadku obec¬ nosci grupy 3-keto absorpcja w tym zakresie byla¬ by wieksza.Przyklad X. Rozdzielanie izomerów 17a-pro- padieflyloestra-4-en-17|3-ol-3-onu. 320 mg oksymu 17a-propadienyloestra-4-en-17|3-ol-3-onu (otrzyma¬ nego w przykladzie I jako mieszanina izomerów) rozpuszcza sie w 9 ml acetonu. Roztwór nanosi sie na plytke o dlugosci 100 cm i szerokosci 20 cm, pokryta warstwa zelu krzemionkowego o grubosci 1 mm. Jako ciecz rozwijajaca stosuje sie mieszani¬ ne octanu etylu i benzenu (1:9), przy czym miesza¬ nine te przepuszcza sie trzykrotnie przez cala sze¬ rokosc plytki. Wystepowanie dwóch róznych zwiaz¬ ków wykazuje obecnosc dwóch róznych pasm ab¬ sorpcyjnych w nadfiolecie. Zwiazki te eluuje sie z plytki za pomoca octanu etylu, eluaty odparowuje sie do sucha, przy czym otrzymuje sie izomer sil¬ niej polarny (wolniej przesuwajacy sie) i izomer slabiej polarny (szybciej przesuwajacy sie) o naste¬ pujacych widmach w nadfiolecie (w etanolu): kmax=244 mu; E l°/o 1 cm=446 i Xmax=239 m^i; E 1% 1 cm=606 Przyklad XI. Rozdzielanie izomerów oksymu 17a-propadienyloestra-4,9/10/-dien-17(3-ol-3-onu. 316 mg oksymu 17a-propadienyloestra-4,9/10/-17|3-ol-3- -onu (otrzymanego w przykladzie II jako mieszani¬ na izomerów) rozdziela sie na izomery w sposób a- nalogiczriy do opisanego w przykladzie X, przy czym równiez otrzymuje sie izomer silniej polarny (wol¬ niej przesuwajacy sie) i izomer slabiej polarny (szybciej przesuwajacy sie), o nastepujacych wid¬ mach w nadfiolecie (w etanolu): Xmax=291 m^i; E l°/o 1 cm=772 kmax=284 mfji; E 1% 1 cm=862 Silniej polarny izomer po przekrystalizowaniu z acetonu/heksanu (1:1) topi sie w temperaturze 139—141°. PL PL