Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Bibera£h n/Riss, Re¬ publika Federalna Niemiec Sposób wytwarzania nowych a-L-talometylozydów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania *nowych a-L-talometylozydów.Zwiazkom tym odpowiada wzór 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, niskoczasteczkowe rodniki acylowe lub razem rodnik o wzorze 2, w 5 którym A oznacza atom wodoru lub niskoczastecz- kowa grupe alkilowa i B oznacza niskoczasteczko- wa grupe alkilowa, grupe fenylowa lub razem z A i z atomem wegla, lezacym miedzy nimi, grupe cykloheksylidenowa lub cykloheptylidenowa, R8 io oznacza atom wodoru, niskoczasteczkowa alifatycz¬ na grupe acylowa lub rodnik acylowy heterocy¬ klicznego kwasu karboksylowego, R4 oznacza grupe metylowa, formylowa lub hydroksymetylowa, R5 oznacza rodnik kardenolidowy, przy czym jezeli 15 R4 oznacza grupe formylowa lub hydroksymetylo¬ wa, przynajmniej jeden z rodników RL — R8 ma znaczenie inne niz atom wodoru, lub rodnik bufa- dienolidowy, R6 oznacza atom wodoru, a R7 ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub atom wodoru, jezeli 20 R5 oznacza rodnik kardenolidowy lub razem z R6 oznacza podwójne wiazanie.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, przedstawiaja wiec pochodne talometylozydu nastepujacych ge- nin: k-strofantydyny, k-strofantydolu, scilliglauko- 25 zydyny, scilliglaukozydolu, hellebrigeniny, hellebri- genolu, scillareniny A lub digitoksygeniny.Nowe zwiazki o dzialaniu nasercowym wytwa¬ rza sie wedlug wynalazku w nastepujacy sposób: 4,-keto-ramnozylo-glukozyd o wzorze ogólnym 3 30 w którym Ru R2, R5, Re, R7 posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i ewentualnie na¬ stepujacemu hydrolitycznemu odszczepieniu rod¬ ników acylowych i/lub o-alkilidenowych od wy¬ tworzonych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i/lub acylowaniu wytworzonego zwiazku z wolnymi gru¬ pami hydroksylowymi i/lub acetylowaniu lub keta- lizacji zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza rodnik acylowy, a Rx i Rg oznaczaja ato¬ my wodoru.Redukcje prowadzi sie korzystnie za pomoca ze¬ spolonych wodorków metali, takich jak wodorek litowo-trój-III-rzed. butoksyglinowy lub borowodo¬ rek sodowy, w temperaturach miedzy —5°C i +30°C w obecnosci bezwodnego rozpuszczalnika organicznego. Przy stosowaniu wodorku litowo- -trój-III-rzed. butoksyglinowego tetrahydrofuran jest korzystnym rozpuszczalnikiem, przy stosowaniu borowodorku sodowego-bezwodny metanol. Okres trwania reakcji zalezy od budowy produktów wyj¬ sciowych o wzorze ogólnym 3. Korzystny czas trwania reakcji mozna latwo ustalic sledzac za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej jej prze¬ bieg.Jezeli stosuje sie, na przyklad, zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R'4 oznacza grupe metylowa, wtedy do uzyskania zupelnej przemiany konieczny jest czas 3—4 godzin. Jezeli jednak R'4 oznacza grupe formylowa (pochodne scilliglaukozydyny, hellebrigeniny lub k-strofantyny), wtedy redukcja 8140581405 3 grupy ketonowej w polozeniu 4' rodnika ramnozo- wego z reguly jest zakonczona w ciagu kilku mi¬ nut. Jednak nawet przy tym krótkim czasie trwa¬ nia reakcji i przy stosowaniu obliczonej ilosci srod¬ ka redukujacego lub jego niewielkiego nadmiaru na mol zwiazku wyjsciowego, to znaczy 2—3 moli wodorku litowo-trój-III-rzed. butoksyglinowego lub 0,25—0,4 mola borowodorku sodowego, powstaje zawsze niewielka ilosc odpowiedniego zwiazku 19- -hydroksylowego o wzorze ogólnym 1. Ilosc ta jest zwykle tak mala, ze jej wyodrebnienie podczas dals2egó przerabiania za pomoca chromatografii nie jest oplacalne. Jedynie w przypadku scilliglaukozy- dyny powstaja w powyzszych warunkach reakcji odpl^iedjriie zwiSJzjfl. II-formylowe i 19-hydroksy- mewdowe1 o wzorze ogólnym 1 obok siebie w pra¬ wie jednakowych ilosciach. h^lft^h^njo^i^wy ° wzorze ogólnym 1, mojuia'^Jgdnalfr ^y* praktyce otrzymac wylacznie wtedy, gdjT zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R4' oznacza grupe formylowa redukuje sie znacz¬ nym nadmiarem srodka redukujacego (na mol zwiazku wyjsciowego 4 mole i wiecej wodorku li¬ towo-trój-III-rzed. butoksyglinowego lub 1 mol i wiecej borowodorku sodowego) i czas reakcji wy¬ nosi do 1 godziny.Celem wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Rt— Rg oznaczaja atomy wodoru lub rodniki acylowe: poddaje sie reakcji genine o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R'4 —R7 posiadaja wyzej podane znaczenie z halogenkiem trójacylo-a-L-talo- metylozylowym o wzorze ogólnym 5, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i Ac oznacza rod¬ nik acylowy i ewentualnie nastepnie odszczepia hydrolitycznie rodnik Ac od wytworzonego zwiaz¬ ku, jezeli rodniki Ac posiadaja inne znaczenie, niz wyzej podane dla rodników Rt — R8 i/lub acyluje wytworzony zwiazek, posiadajacy grupy hydroksy¬ lowe i/lub redukuje za pomoca zespolonych wodor¬ ków metali wytworzony zwiazek 19-formylowy do odpowiedniego zwiazku 19-formylowego o wzorze ogólnym 1.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalni¬ ku takim, jak chlorek etylenu lub benzen i w obecnosci soli lub tlenku metalu ciezkiego, na przy¬ klad tlenku srebra, weglanu srebra lub cyjanku rteciowego, w temperaturach do temperatury wrze¬ nia stosowanego rozpuszczalnika lub w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej jak pirydyna lub 2,6-lutydyna, zwlaszcza w temperaturach 0°C—50°C.Mozna stosowac równiez nadmiar uzytej zasady jako rozpuszczalnika. Ponadto moze okazac sie ko¬ rzystne, jezeli wkrapla sie roztwór zwiazku o wzo¬ rze 5 do mieszaniny reakcyjnej.Jezeli wytwarza sie jednym z wyzej podanych sposobów zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri — Rj oznaczaja rodniki acylowe, wtedy ewen¬ tualnie przeprowadza sie nastepnie odszczepienie tych rodników, zwlaszcza hydrolitycznie, na przyklad w obecnosci kwasu lub zasady w temperaturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, ha przyklad w temperaturze 100°C. Jezeli jednak wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R, oznacza rodnik acylowy i Ri i R2 razem ozna¬ czaja rodnik 0-alkilidenowy, wtedy mozna rodnik iC 15 35 40 45 50 55 60 alkilidenowy odszczepic za pomoca lagodnej kwa¬ snej hydrolizy, na przyklad za pomoca 0,1—1 n kwasu siarkowego w metanolu lub etanolu w temperaturze 25°C—5G°C, bez odszczepienia rodni¬ ka acylowego w polozeniu 4'.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rj — R8 oznaczaja atomy wodoru,lub R« oznacza rodnik acylowy, a Rj i Rj oznaczaja ato¬ my wodoru, mozna nastepnie ewentualnie ponow¬ nie acylowac. Acylowanie korzystnie prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub oziebiajac, za pomo¬ ca odpowiedniego bezwodnika lub halogenku kwa¬ sowego w pirydynie lub za pomoca odpowiedniego kwasu karboksylowego w obecnosci dwucyklo- heksylokarbodwuimidu, przy czym rodniki Rt — R5, jezeli oznaczaja atomy wodoru, zostaja prze¬ prowadzone w odpowiednie rodniki acylowe.Jezeli wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R, oznacza rodnik acylowy, a Rj i Rj oznaczaja atomy wodoru, wtedy mozna zwiazek ten poddac acetalizacji lub ketalizacji za pomoca zwiazku karbonylowego o wzorze ogólnym A—CO—B, w którym A i B posiadaja powyzej podane znaczenia, w obecnosci srodka odciagaja¬ cego wode, na przyklad bezwodnego siarczanu mie¬ dzi lub kwasu p-toluenosulfonowego, w tempera¬ turze otoczenia lub nieco podwyzszonej. Jako roz¬ puszczalnik stosuje sie korzystnie nadmiar stoso¬ wanego zwiazku karbonylowego o wzorze ogólnym A—CO—B. Reakcje mozna jednak równiez prowa¬ dzic za pomoca przekatalizowania, na przyklad za pomoca 2,2-dwumetoksypropanu w obecnosci ka¬ talitycznej ilosci kwasu, na przyklad kwasu p-to¬ luenosulfonowego lub chlorowodoru i korzystnie w obecnosci sladowej ilosci wody.Ponadto mozna zwiazki 19-formylowe, wytwo¬ rzone za pomoca powyzszych sposobów, o wzorze ogólnym 1 za pomoca redukcji zespolonym wodor¬ kiem metalu, na przyklad borowodorkiem so¬ dowym w bezwodnym metanolu lub wodorkiem li¬ towo-trój-III-rzed. butoksyglinowym w tetrahydro- furanie w temperaturach 0°C—50i°C, przeprowadzac w odpowiednie zwiazki 19-hydroksymetylowe o wzorze ogólnym 1.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 wytwa¬ rza sie w sposób nastepujacy. Acetalizowany lub ketalizowany w polozeniu 2'- i 3'- odpowiedni ram- nozyd otrzymuje sie za pomoca sulfotlenku dwu- metylu w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimi- du, kwasu trójfluorooctowego i pirydyny lub za po¬ moca utleniania sulfotlenkiem dwumetylu w o- becnosci kompleksu pirydyny i trójtlenku siarki w trójetyloaminie lub za pomoca utleniania trój¬ tlenkiem chromu, na przyklad kompleksu trójtlen¬ ku chromu i pirydyny.Geniny, stosowane jako produkty wyjsciowe, o wzorze ogólnym 4 sa znane z literatury.Stosowany jako produkt wyjsciowy halogenek trójacylo-2-a-L-talometylozylowy o wzorze ogól¬ nym 5, wytwarza sie z odpowiedniej czteroacylo-a- -L-talometylozy przez reakcje z chlorowodorem lub bromowodorem w kwasie octowym lodowatym.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, posiadaja cenne wlasciwosci kardiotoniczne i przewyzszaja,5 81405 6 . zwlaszcza pod wzgledem resorbowania sie, znane glikozydy nasercowe. Ich czynnosc nasercowa; moz¬ na, na przyklad, oznaczyc metoda Knaffl-Lenza (patrz Aren. sxp. Path. und Pharmacol. 135 259 (1928)) na swinkach morskich, metoda Hatchera (Amer, J. Pharmacy 82, 360 (1910)) na kotach i ich stopien resorpcji metoda K. Greefa (patrz Aren, exp. Path und Pharmacol. 233 468 (1958)) na szczu¬ rach.Nastepujace zwiazki wykazuja szczególnie ko¬ rzystne dzialanie nasercowe: 3P-a-L-talometylozylo-14|3-hydroksy-kard-20(22)- -enolid, 3P-(2',3'-0-izopropylideno-4/-acetylo-a-L- -talometylozylo)-14P-hydroksy-kard-20(22)-enolid, 3p-(2',3'-0-cykloheksylideno-a-L-talometylozylo)- -14P-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid, 3P-(2',3/,4'-trójacetylo-a-L-talometylozylo)-14P- -hydróksybufa-4,20,22-4rienolid, 3P-(2/,3'-0-izopropylideno-a-L-talometylozylo)-14P- -hydroksy-kard-20(22)-enolid, 3P-(2/,3/-0-izopropylideno-a-L-talometylozylo)- -5|3,14|3-dwuhydroksy-19-keto-kard-20(22)-enolid.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Przy wartosciach Rf podane skróty posiadaja nastepujace znaczenia: KGHF o- znacza zel krzemionkowy HF firmy Merck, Darm¬ stadt, KGG oznacza zel krzemionkowy G firmy Merck, Darmstadt i Lm oznacza srodek rozwijaja¬ cy, ksylen oznacza stale O-ksylen.Przyklad I. 3P-(2',3'-0-izopropylideno-ct-L- -talometylozylo)-5P,14p-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enólid. 1,8 g (3 mole) 3|3-(2',3'-0-izopropylideno-4'-keto- -a-L-ramnozylo)-5P,14P-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enolidu rozpuszczone w 50 ml tetrahydrofu- ranu, oziebia sie do temperatury 0°C i zadaje 1,5 g (6 momoli) wodorku litowo-troj-III-rzed. butoksy- -glinowego. Przebieg reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Reakcja przebie¬ ga praktycznie do konca w ciagu 3 minut. W tym czasie Osiaga równiez temperature otoczenia. Na¬ stepnie zobojetnia sie 10% kwasem octowym, ekstrahuje dwukrotnie chloroformem, polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, suszy siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 1,8 g substancji, która poza pozadanym zwiazkiem zawiera nieznaczne ilosci odpowiedniego 19-hydroksy-kard-20(22)-enolidu, tak, ze rozdzial na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym (0,2—0,5 mm) za pomoca chloroformu-acetonu (3:1) jest konieczny. Wydajnosc: 1,4 g (78°/o wydaj¬ nosci teoretycznej); zakres temperatur topnienia: 120°C—130°C (bezpostaciowa substancja) wartosc Rf: 0,5 (KGHF; LM; metyloetyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad II. 3P-(2',3'-0-izopropylideno-4'- -acetylo-a-L-talómetylozylo)-5p,14p-dwuhydroksy- -19-keto-kard-20(22)-enolid. 0,9 g (1,5 mola) 3fH2',3'-0-izopropylideno-a-L- -talometylozylo)-5P,14P-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enolidu, rozpuszczonych w 10 ml pirydyny, zadaje sie, po oziebieniu do temperatury 0°C, 2 ml bezwodnika kwasu octowego. Po zakonczeniu re¬ akcji, stwierdzonym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, temperatura podnosi sie do temperatury otoczenia. Roztwór reakeyjny wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje chloroformem dwukrotnie. Polaczone ekstrakty przemywa sie do 5 odczynu obojetnego i po wysuszeniu siarczanem sodowym, odparowuje do sucha pod umniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 0,79 £ (83*/t wydajnosci teoretycznej); zakres temperatur topnienia; 145°C— —15t2°C (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: io 0,6 (KGHF; LM; metyloetyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad III. 3P-(2/,3,-0-izopropylideno-4/- -izonikotynylo-a-L-telometylozylo)-5P,14p- -dwuhydroksy-19-keto-kard-20(22)-enolid. 0,5 g (0,86 mmola) 3P-(2',3'-0-izopropylideno-a- 15 -L-talometylozylo)-5P,14|3-dwuhydrqksy-19-keto- -kard-20(22)-enolidu poddaje sie reakcji z 1 g (4,3 mmola) bezwodnika kwasu izonikotynowego w pi¬ rydynie/dioksanie i przerabia analogicznie do przykladu Il. Wydajnosc: 0,32 g (55^/e wydajnosci 20 teoretycznej); zakres temperatur topnienia: 125°C— —130°C (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,4 (KGHF; LM; metyloetyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad IV. 30-(2',3'-O-izDpropylideno-4'- -benzofuroilo-a-L-talometylozylo)-5P,14p- 25 -dwuhydroksy-19-keto-kard-20(22)-enolidu. 0,5 g (0,85 mmola) substancji z przykladu I pod¬ daje sie reakcji z 1 g (3 mmole) bezwodnika kwa¬ su kumarylowego w i»rydynie/dioksanie i prze¬ rabia, analogicznie do przykladu II. Wydajnosc: 30 0,3 g (48% wydajnosci teoretycznej); zakres tempe¬ ratur topnienia: 120°C—130ioC (substancja bezposta¬ ciowa); wartosc Rf: 0,05 (KGHF; LM; metyloety¬ loketon-ksylen (5:2)).Przyklad V. .30-(2',3'-O-cykloheksylirieno-a- 35 -L-talometylozylo)-5P,14P-dwuhydroksy-19-keto- -kard-20(22)-enoiid. f 1,6 g (2,5 mmola) 3P-(2/,3A-0-cykloheksylideno-4'- -ketOra-L-ramnozylo)-5P,14^-dwuhydrok5y-19-keto^ -kard-20(22)-enolidu redukuje sie za pomoca 1,3 g 40 (5 mmoli) LiAlH (CHs/aCO)8 i przerabia analogicz¬ nie jak w przykladzie I.Wydajnosc: 1,1 g (69°/§ wydajnosci teoretycznej); zakres temperatur topnienia: 1I7°C—125»°C (sub¬ stancja bezpostaciowa): wartosc Rf: 0,45 (KGHF: 45 LM; metyloetyloketon-ksylen (5:2)). (a)^ = —1,1° (C = l; CHC18). .Przyklad VI. sp-ta'^'-©^^^!!©^^^^©^'- -acetylo-a-L-talometylozylo)-5P,14p-dwuhydroksy- -19-keto-kard-20(22)-enolid. 50 0,5 g (0,8 mmola) substancji z przykladu V pod¬ daje sie reakcji z 3 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 0,52 g (97*/o wydajnosci teoretycz¬ nej); zakres temperatur topnienia: 12Q°C—130°C 55 (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,65 (KGHF: LM; metyloetyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad VII. 3P-(2',3'-0-cykloheksylrdeno- -4'-benzofuroilo-a-L-talometylozyIoJ-50,14P- -dwuhydroksy-19-keto-kard-20(22)-enolid. 60 0,5 g (0,8 mmola) substancji z. przykladu. V pod¬ daje sie reakcji z 1 g (3 mmola) bezwodnika kwa¬ su kumarylowego w pirydynie/dioksanie i przera« bia analogicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 0,35 g (57°/o wydajnosci teoretycznej), zakres tem^ os peratur topnienia: 110PC—115°C (substancja bezpo-7 81405 8 staciowa); wartosc Rf: 0,6 (KGHF: LM; metylo¬ etyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad VIII. 30-(2',3'-O-cykloheptylideno- -a-L-talometylozylo)-5P,14P-dwuhydroksy-19-keto- -kard-20(22)-enolid. 1,3 g (2 mmole) 3P-(2',3'-0-cykloheptylideno-4'- -keto-a-L-ramnozylo)-5|3,14|3-dwuhydroksy-19-keto- -kard-20(22)-enolidu poddaje sie redukcji za pomo¬ ca 1 g (4 mmole) LiAlH/CH8/8CO/8 i przerabia ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 1,05 g (80% wydajnosci teoretycznej); zakres temperatur topnienia: llOPC—115°C (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,55 (KGHF; LM: metyloetyloketon- -ksylen (5:2)) (a)D£0^ —3,6° (C=0,5; CHC13).P r z y k l a d' IX. 3P-(2',3'-cykloheptylideno-4'- -acetylo-a-L-talometylozylo)-5p,14P-dwuhydroksy- -19-keto-kard-20(22)-enolid. 0,5 g (0,77 mmola) substancji z przykladu VIII poddaje sie reakcji z 3 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego i przerabia. Wydajnosc: 0,48 g (91% wydaj¬ nosci teoretycznej); zakres temperatur topnienia: 120°C—125°C (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,65 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (5:2)) (a)D2o = +0,3° (C = 1; CHC18).Przyklad X. 3|3-a-L-talometylozylo-5P,14|3- -dwuhydroksy-19-keto-kard-20(22)-enolid. 2,9 g (5 mmoli) substancji z przykladu I, roz¬ puszczonej w 50 ml etanol# i 30 ml H20, zadaje sie 12 ml 2 n H2S04 i pozostawia w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Po zobojetnieniu 2 n roztwo¬ rem NH8 zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przy czym substancja krystalizuje. Po prze- krystalizowaniu z etanolu/wody = 1:1 otrzymuje sie 2,3 g (85% wydajnosci teoretycznej) zadanej sub¬ stancji. Temperatura topnienia: 245°C—246°C; war¬ tosc Rf: 0,4 (KGHF: LM; metyloetyloketon).Przyklad XI. 3p-(2',3;,4/-trójacetylo-a-L- -talometylozylo)-5P,14P-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enolid. 1,0 g (1,82 mmola) substancji z przykladu X pod¬ daje sie reakcji z 10 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II.Wydajnosc 1,15 g (94% wydajnosci teoretycznej).Zakres temperatur topnienia: 142°C—145°C (sub¬ stancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,6 (KGHF: LM: metyloetyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad XII. 3p-(2/,3',4/-tr6jacetylo-a-L- -talometylozylo)-5P,14P,19-trójhydroksy-kard-20(22)- -enolid. 0,54 g (0,8 mmola) substancji z przykladu XI re¬ dukuje sie za. pomoca 0,4 g (1,6 mmola) LiAlH/ /(CH8)8CO/8 analogicznie jak w przykladzie I i przerabia bez rozdzialu na kolumnie. Po przekry- stalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 0,5 g (92% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku. Tem¬ peratura topnienia: 285°C—286°C; wartosc Rf: 0,45 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad XIII.% 3P-(2',3',4'-trójpropionylo-a- -L-talometylozylo)-5P,14P-dwuhydroksy-19-keto- -kard-20(22)-enolid. 0,75 g (1,3 mmola) substancji z przykladu X pod¬ daje sie reakcji z 2 ml bezwodnika kwasu propio- nowego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 0,91 g (94% wydajnosci teoretycz¬ nej); zakres temperatur topnienia: 120°C—130°C (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,7 (KGHF; LM; metyloetyloketon-ksylen (5:2)) (a)D20 = -29,90 (C = 1;CHC18).Przyklad XIV. 3P-(2/,3',4'-trójbutyrylo-a-L- 5 -talometylozylo)-5p,14p-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enolid. 0,75 g (1,3 mmola) substancji z przykladu X pod¬ daje sie reakcji z 2 ml bezwodnika kwasu maslo¬ wego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. io Wydajnosc: 0,9 g (87% wydajnosci teoretycznej); zakres temperatur topnienia: 115°C—120°C (sub¬ stancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,7 (KGHF: LM: metyloetyloketon-ksylen' (5:2)) (a)D20= —22,1° (C = 1; CHC18). 15 Przyklad XV. 3p-(2',3'-0-izopropylideno-a- -L-talometylozylo)-14|3-hydroksy-kard-20(22)-enolid. 1,6 g (2,85 mmola) sp-^^-O-izopropylideno-^- -keto-a-L-ramnozylo)-14|3-hydroksy-kard-20(22)- -enolidu, rozpuszczonych w 50 ml tetrahydrofuranu 20 oziebia sie do temperatury 0°C i zadaje 1,6 g (6,5 mmola) LiAlH/(CH8)8CO/8. Koniec reakcji ustala sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, przy czym podczas reakcji zostaje osiagnieta tem¬ peratura otoczenia. Po zakonczeniu reakcji zobojet- 25 nia sie za pomoca 10% kwasu octowego, ekstrahuje dwukrotnie chloroformem i polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa wodoroweglanem sodo¬ wym, suszy siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 30 1,4 g (87,5% wydajnosci teoretycznej); zakres tem¬ peratur topnienia: 105°C—110°C (substancja bez¬ postaciowa); wartosc Rf: 0,5 (KGHF; LM: mety¬ loetyloketon-ksylen '(1:1)) (a)20D 17,3° (C = l; CHClg). 35 Przyklad XVI. 3|3-a-L-talometylozylo-14|3- -hydroksy-kard-20(22)-enolid. 3,5 g (6,2 mmoli) substancji z przykladu XV zmydla sie za pomoca 2 n H2S04 i przerabia ana¬ logicznie jak w przykladzie X. Przekrystalizowu- 40 je sie z metanolu. Wydajnosc: 2,9 g (90% wydaj¬ nosci teoretycznej); temperatura topnienia: 238°C— —240°C; wartosc Rf: 0,25 (KGHF; LM: metyloetylo¬ keton-ksylen (5:2)) (a)D£0= —40,3° C=l; CHC18: :CH8OH = 1:1). 45 Przyklad XVII. 3P-(2',3'-0-izopropylideno- -4'-acetylo-a-L-talometylozylo)-14P-hydroksy-kard- -20(22)-enolid. 0,9 g (1,6 mmola) substancji z przykladu XV pod¬ daje sie reakcji z 3 ml bezwodnika kwasu octowe- 50 go i przerabia sie analogicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 0,8 g (83,5% wydajnosci teoretycz¬ nej); zakres temperatur topnienia: 105°C—110°C (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,6 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (1:1)) (a)D20 = -19,2° 55 (C = 1; CHC18).Przyklad XVIII. 3|3-(2',3'-0-izopropylideno- -4'-izonikotynylo-a-L-talometylozylo)-14p- -hydroksy-kard-20(22)-enolid. 0,56 g (1 mmol) substancji z przykladu XV pod¬ daje sie reakcji z 1 g (4 mmole) bezwodnika kwasu izonikotynowego w pirydynie/dioksanie i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 0,45 g (68% wydajnosci teoretycznej); zakres tem- 85 peratur topnienia: 130°C—140°C (substancja bezpo-81405 9 staciowa); wartosc Rf: 0,5 (KGHF; LM: metylo¬ etyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XIX. 3P-(2',3'-0-izopropylideno-4'- -benzofuroilo-a-L-talometylozylo)-14P-hydroksy- -kard-20(22)-enolid. 0,55 g (1 mmol) substancji z przyWadu XV pod¬ daje sie reakcji z 1 g (3 mmole) bezwodnika kwa¬ su kumarylowego w pirydynie/dioksanie i przera¬ bia analogicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 0,6 g (85% wydajnosci teoretycznej); zakres tempe¬ ratur topnienia: 136°C—143°C (substancja bezpo¬ staciowa); wartosc Rf: 0,6 (KGHF; LM: metylo¬ etyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XX. 3p-(2',3',4'-trójacetylo-a-L- -talometylozylo)-14p-hydroksy-kard-20(22)-enolid. 0,52 g (1,0 mmola) substancji z przykladu XVI poddaje sie reakcji z 8 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II i przekrystalizowuje z acetonu/eteru. Wydaj¬ nosc: 0,5 g (78% wydajnosci teoretycznej); zakres temperatur topnienia: 275°C—278°C; wartosc Rf: 0,4 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XXI. 3P-(2',3'-0-benzylideno-a-L- -talonietylozylo)-14P-hydroksy-kard-20(22)-enolid. 1,2 g (2 mmola) 3P-(2',3'-0-benzylideno-4'-keto- d-L-ramnozylo)-14p-hydroksy-kard-20(22)-enolidu redukuje sie za pomoca 1,2 g (4,8 mmoli/LiAlH) (CHt/|CO)j i przerabia analogicznie jak w przy¬ kladzie XV. Wydajnosc: 0,9 g (75% wydajnosci teo¬ retycznej); zakres temperatur topnienia: 120°C— ^130°C (substancja bezpostaciowa); wartosc Rf: 0,6 (KGHF; LM:« metyloetyloketon-ksylen (1:1)) (a)D^=—29,2° (C-l; CHC18).Przyklad XXII. 3p-(2',3'-0-benzylideno-4'- -acetylo-a-L-talometylozylo)-14p-hydroksy-kard- -2D(22)-enolld. 0,6 g (1 mmol) substancji z przykladu XXI pod¬ daje sie reakcji z 5 ml bezwodnika kwasu octowego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Prze- krystalizowuje sie z eteru/n-heksanu. Wydajnosc: 0,41 g (63% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 235°C—240°C, wartosc Rf: 0,65 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XXIII. 3P-(2',3'-0-cykloheksylideno- i-a-L-talometylozylo)Yl4P-hydroksy-kard-20(22)- -enolid. 1 g (1,67 mmola) 3p-(2',3'-cykloheksylideno-4'- -keto-a-L-ramnozylo)-14|3-hydroksy-kard- -20(22)-enolidu redukuje sie za pomoca 1 g (4 mmo- le/LiAlH) (CHj/sCO), i przerabia analogicznie jak w przykladzie XV. Wydajnosc: 0,9 g (90 % wydaj¬ nosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 105°C—110°C, wartosc Rf: 0,4 (KGHF; LM: me¬ tyloetyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XXIV. 3p-(2',3'-0-cykloheksylideno- -4'-acetyló-a-L-talometylozylo)-14p-hydroksy- -kard-20(22)-enolid. 0,4 g (0,67 mmola) substancji z przykladu XXIII poddaje sie reakcji z 2 ml bezwodnika kwasu octowego i przerabia analogicznie jak w przykla¬ dzie II. Wydajnosc: 0,3 g (81% wydajnosci teore¬ tycznej), zakres temperatur topnienia: 90°C—105°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf:0,5 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XXV. 3p-(2',3'-0-cykloheptylideno- 10 -a-t-talometylozylo)-14p-hydroksy-kard-20(22)- -enolid. 1,8 g (3 mmole) 3P-(2',3'-0-cykloheptyUdeno-4'- -keto-a-L-ramnozylo)-l4P-hydroksy-kardi20(22)- 5 -enolidu redukuje sie za pomoca 1,8 g (7,2 mmoli/ /LiAlH) (CHj/jCO), i przerabia analogicznie jak w przykladzie XV. Wydajnosc: 1,2 g (67% wydaj¬ nosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 85°C—90°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Jtf: io 0,65 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XXVI. 3P-^3'-cykloheptylideno-4'- -acetylo-a-L-talometylozylo)-14p-hydroksy-kard- -20(22)-enolid. 0,6 g (0,98 mmola) substancji z przykladu XXV 15 poddaje sie reakcji z 5 ml bezwodnika octowego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Wy¬ dajnosc: 0,6 g (94% wydajnosci teoretycznej), za¬ kres temperatur topnienia: 85°C—90°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf: 0,7 (KGHF; LM: me- 20 tyloetyloketon-ksylen (1:1)) ( CHC1,).Przyklad XXVII. 3P-(2',3'-cykloheptylidenó- -4'-izonikotynylo-a-L-talometylozylo)-14P- -hydroksy-kadr-20(22)-enolid. 25 0,9 g (1,45 mmola) substancji z przykladu XXV poddaje sie reakcji z 4 g (17 mmoli) bezwodnika kwasu izonikotynowego w pirydynie/dioksanie i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Wy¬ dajnosc: 0,9 g (86% wydajnosci teoretycznej), za- 30 kres temperatur topnienia: 120°C—130°C (substan¬ cja bezpostaciowa), wartosc Rf: 0,55 (KGHF; LM!: metyloetyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XXVIII. 3p-{2',3,,4/-tr6jpropionyio- -a-L-talometylozylo)-14p-hydroksy-kard-20(22)- 35 -enolid. 0,52 g (1 mmol) substancji z przykladu XVI pod¬ daje sie reakcji z 2 ml bezwodnika kwasu propio- nowego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Przekrystalizowuje sie z eteru/n-heksanuy Wy- 40 dajnosc: 0,49 g (71% wydajnosci teoretycznej), tem¬ peratura topnienia: 201°C—204°C, wartosc Rf: 0,7 /KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen /lrl//,7 =39,5° /C = l; CHCV.Przyklad XXIX. 3P-(2',3',4'-trójbutyrylo-a- 45 -L-talometylozyio)-14p-hydroksy-kard-20(22)- -enolid. 0,52 g (1 mmol) substancji z przykladu XVI pod¬ daje sie reakcji z 2 ml bezwodnika kwasu maslo¬ wego i przerabia analogicznie jak w przykladzie 50 II. Wydajnosc: 0,38 g (52% wydajnosci teoretycz¬ nej), zakres temperatur topnienia: 70°C—80°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf: 0,7 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (1:1)).Przyklad XXX. 3p-(2',3'-0-cykloheksylideno- 55 * -a-L-talometylozylo)-5p,14P-dwuhydroksy-19-keto- -bufa-20(22)-dienolid. 1 g (1,55 mmola) 3P-(2',3'-0-cykloheksylideno-4'- -keto-a-L-ramnozylo)-5P,14P-dwuhydroksy-19- g -keto-bufa-20,22-dienolidu redukuje sie za pomoca 0,85 g (3,3 mmola/LiALH) (CH8/8CO)8 w ciagu 3 minut w temperaturze 0°C i przerabia analogicz¬ nie jak w przykladzie XV. Wydajnosc: 0,95 g (95% wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur top¬ os nienia: 125°C—130°C (substancja bezpostaciowa),S1405 U 13 warto&c Rf: 0,25 (£GHF; LM: metyloetyloketon- -ksylen (1:1)).P r z y k l a d XXXI, 3g-(a',y-0-cyklohefe^ylideno- -4'-aqetylo-a-I4-tal9metyloz^lo)-5pl14p-dwuliydrQ- ksy- 19-^et9-bu|a-20?22-dienoHd, 0,5 a (0,78 mmola) substancji z przykladu XXX ppctdaje aic reak<#. z 2,5 ml bezwodnika, kwasu octowego i przerabia analogicznie jak w przykla¬ dzie p. Wydajnosc: 0?5 g (93M wydajnosci teore* tycznej), zakres teAperatur topnienia: 118°G^125°C (substancja be^ppataciowaj, warto4<5 Rf: Q,3 (KQHF; LM: metyloetyjoketon-ksylen (^:1)).Przyklad XXXII. 3|3-(2',3'-O-izoprppyliden0- -o^L-talpmetylozylo)-14{5-hydroksy-19-keta (i' hydro- ksy)-bijii-4,^C?^2-trie4oUd. ? g (5,6 miedli) ap^^^O-ozpprpyliderio-^-ketp- -d-L-ramnoz^lo)-14p-.liy(Jrpksy-iaT^eto-buta- -4,20,22-trienqlidU redukuje sie za pomoca 4,§ g (18,9 mrnol^UAlS) (CHafaCO)^ i przerabia analo¬ gicznie jak w przykladzie L Powstaja zwiazki 19- -ketonowe i 19-hydroksylowe obok siebie w mniaj wiecej jednakowych ilosciach. Rozdziela sie je za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu Krze¬ mionkowym (Woelm, obojetny, Q,?^-0*5 min) za po- X&c.cA chloroformu/etanolu = A(\:\ dp 304, a) 3P—(2'»3*-0-izoprppylidenp-a-lUTtalonietylpzy- Io),14|5-hydrolcsy-19-keto-bufa-4,20,23-trienplidl Wydajnosc: 1,9 g (30% wydajnosci tepretycznej)1 zakres temperatur topnienia; IffiC—14&°C (sub¬ stancja bezpostaciowa), wartosc Rf: (£65 (KGRF; t$tx rnetylpetylpjteton-ksylen (5:2)). b) 3fl-(2',3'-O-izopropylideno-a-L-talometylozylo)- -14p%19-dwuhydrpk§y-t?uA-4,2<^ Wydaj¬ nosc: l g (?1 Vo wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 125°C—145°C (substancja bezpostaciowa)* wartosc Rf: 0,45 (&GHF; LM: me- tylpetyloketon-ksylen (5:5)).Przyklad XXXIII. 3p-(2^'-0-benzylideno- -a-li-1alómetylozylo)-14|3-hydroksy-19-ketp-bufa- -4,2Ó,2Z-trienplid. lfi$ g &9 mmoli) 3p-(2'5'-Q-benzyttp;eno-4/-ketp- -a-t-rarnno?ylo)-14fi-hydrpksy-19-feetp-byfa- -4,20,22-trienolidu redukuje sie za pomoca 1,7 g (6,5 mmpli/LiAl?) (CJJ^CQ)8 i przerabia analo¬ gicznie jak w przykladzie I, Rozdzial na kolumnie przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie XXXIJ% Wydajnosc: 0,35 g. (19°/o wydajnosci teore¬ tycznej), zakres temperatur topnienia - 124°C— —l^6°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf: 0,62 (KGPF; LM; metyloetyloketon-ksylen (&:2», Przysiad XXXIV. ^-^y-O-cykloheksylide- nc-^-L-tajpnaetyip^ylol- 14ft-hydroksy- IB-keto-bula- -4,20,22-trienolid. 5,4 g (8,7 ninipli) ^H^^^O-oyWoneksylideno^- -ketp-^-^-ram^Qzjlpl4ft-j^drQksy-19-ketQ-bufa- -4,20,22-trienolidu redukuje si^ za pomoca 5 g (;9,7 mmpli/^iAlHJ (CJtyaCO.^ i przerabia analo¬ gicznie jak w przykladzie I, Rozdzial na kolumnie przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie XXXII. Wydajnosc: 0,9 g U7°/a wydajnosci teore- tycznej}, zakees temperatur topnienia; 210°C— ^aQ°C (substancja b^zpps.tacipwa), wartosc Rf; 0,7 (KGEEF; LM: metylpetyloketon-ksylan (5;2X|.PrzykUd XXXV, ^(2^cyklofceptylideno- -a^3U-talometylpzylo)-14P-hydroksyrl9-keto-byfa- -4,20,22-trienolid.M g (2,04 mmola) 3p~(2',3'-0-cykloheptyUdeno- -4'-keto-tt^L-ramnpzylQ)-HP-hydroksy-19-keto- 5 -bufa-4,20,22-trienolidu redukuje sie za pomoca 1,2 g (4,7 mmgii/UAUJ) (CjtyaCO), i przerabia ana¬ logicznie jak w przykladzie L Rozdzial na kolum¬ nie przeprowadz sie analogicznie jak w przykla¬ dzie XXXII. Wydajnosc; Q,45 2 (34,5% wydajnosci iq teoretycznej), zakres temperatur topnienia; 140°C^ —15§°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf; 0,72 (KOHF; IM: metyloetyloketoo-ksylen (5:2)), Przyklad XXXVI. 3|3-(^L-talQmetylQzylO-140- --hydroksy-l9-ketQTbufa-4^0,22-trienolidl 15 0,9 g (1,4 mmoia) substancji z przykladu XXXIV zmydla sie za pompca 2n H2SQ4 i przerabia ana¬ logicznie jak w przyKladzie X, Wydajnosc: 0,45 g <56fy, wydajnosci tepretycznej), zakres temperatur topnienia: i20oC—133°C (substancja bezpostaciowa), *q wartosc Rf; 0,15 (KGHF; IM: matyloetyioketon- -k*yien (5;«J).PrzykUd XXXV^ 3^(2\3/4^tr6jacetylo^-L^ -talometylpzylo)-14P'hydroksy-19-keto-bufa- -4,20,22-triencaid, & 0^43 g (0J9 mmola) substancji z przykladu XXXVI poddaj* sie reakcji z 2 ml bezwodnika kw^su octowego i przerabia analogicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc; 0,42 g (79% wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 230UQ— •a . —245°C wartosc Rf: Q,55 (KGHF- LM: metyloety- lofeeton-ksylen (5;2), P r z y kU d XXXV«L 3?-(4'-acetylo-a^-talome, tylozylo)-5P,14p-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enoUd, # o,i g (Qxi5 mmola) substancji z przykladu vi zmydla sie za pomoca 2n H2S04 i przerabia ana¬ logicznie jak w przykladzie X, Wydajnosc: 0,Q7 g ($Q°/q wydajnosci teor^tycznej)» zakres temperatur tppnienia: il5°C—I25°c (substancja bezpostacio- w wa), wartosc Rf; 0,351 (KGHF; LM: metyloetyloke- ton-ksylen (5:2)).Przyklad XXXIX, SP-tt^-O^opropylidenp^ -4/-acetylo-a-L-talometylOzylo)-56,l4P- -dwu^droksy-19-ke.to-kard-2ft(22i*^noj;d, tt 0,0075 g (0,13 mmola) substancji z przykladu XXXVIII poddaje sie reakcji znanym sposobem z 2 ml acetonu 0,5 ml 2't2'-dwumetoksypropanu i katalitycznymi ilosciami kwasu p-toluenpsuifono- wego przez i gpdzine w temperaturze otpczenia. w Mozna wykazac za pomoca mieszanej chromatogra¬ fii cienkowarstwowej^ ze produkt reakcji j?st iden¬ tyczny z zwiazkiem z przykladu IIA Przyklad XL. SP-^-acetyip-a-L^talometylo- zylo)-14p-hydroksy-kard-2A(22)-enolid. ^ l g (U67 mmola substancji z przykladu XVII zmydla sie za pomoca zxk H£Q\ i przerabia aAa- logicznie jak w przykladzie X. Wydajno&c; 0*90 g ($5?h wydajnosci teoretycznej)^ temperatura top¬ nienia; 2i0°C--2l3oC. Wartosc Rf; 0,4* (KGHF; ^ lm; metyloetyloketon^ksylen (lU)), PrzykUd XLI- ^(^'-c-benzyUdeno-^-ace- tylo^-L-talometylpzylo)-l4ft-hydroksy-kar -enoU4 0,25 g (0,45 mmola) substancji z przykladu XL a& poddaja sie reakcji z 2Q mi bwzaWeioydu i i£ g81405 13 14 siarczanu miedzi przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszana chromatografia cienkowar¬ stwowa wykazuje, ze produkt reakcji jest iden¬ tyczny z zwiazkiem z przykladu XXII.Przyklad XWI. 3P-(ar,3A-0-izQfro|)yiideno-.a- TL-talometylozylo)-HP'hydrok5y-lufa'4,ao,a2- -trienolid, 0& g (0,88 mmola) ^(r^-O-izopropylideno-^- -keto-a-L-ramnozyloH^-hydroksy-bufa-4,20,22- .-trienolidu rozpuszcza sie w 8 ml metanolu, zadaje 85 mg (2,2 mmola) NaBH* w temperaturze 0°C i miesza przez 45 minut, oziebiajac lodem. Rozkla¬ da sie nadmiar srodka redukujacego przez doda¬ nie 2n kwasu octowego, rozciencza octanem etylu i przemywa dokladnie roztwór reakcyjny kolejno nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na tlenku glinu (aktywnosc JJI, obojetny) za pomoca benzenu/octanu etylu=7/3. Wydajnosc; 0,45 g 9 wydajnosci teoretycznej)* zakres temperatur topnie¬ nia; 134°C—H2°C (chlorek metylenu/heksan), («PD^—§3,6° (O0,95, CHCW, wartosc Rf: 0,65 (KGUF; LM: octan etylu — etanol (98;2)).Przyklad XUIJ. 3M2',3'-0-izopropylideno-4'- -acetylo-«-L-talometylozylo)-140-hydroksy'bufa- -4,20,22-trienolid. 0,4 g (0,702 mmola) 3M2',3'-0-izopropylideno-<*- -L-talometylozylo)-14|3-hydroksy-bufa-4,20,22- -trienolidu rozpuszcza sie w 4 ml pirydyny, zadaje 4 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa przez 3 godziny na Jafcni parowej, Po oziebieniu wylewa sie roztwór reakcyjny do 500 ml wody z lodem.Wytracony osad odsacza sie, przemywa kilkakrotnie woda i suszy. Wydajnosc: 0,3 g (70°/e wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 123QC— ~133°C (eter/eter naftowy), = 0,90, CHC13) wartosc Rf: 0,70 (KGHF; LM: octan etylu-etanol (98:2)), Przyklad XLIV. 30-(2',3'-O-cykloheksylideno- -a-L-talometylozylo)-14|3-hydroksy-bufa-4,20,22- -trienolid. 1,4 g (2,3 mmoli) 30-(2',3'-O-cykloheksylideno-4'- -keto-a-L-ramnozylo)-14|3-hydroksy-bufa-4,20,22- -trienolidu rozpuszcza sie w 15 ml metanolu, zadaje 90 mg (2,3 mmoli) borowodorku sodowego i miesza przez 30 minut, oziebiajac lodem. Rozklada sie nadmiar srodka redukujacego przez dodanie 2n kwasu octowego, rozciencza octanem etylu i prze¬ mywa roztwór kolejno nasyconym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na tlenku glinu (ak¬ tywnosc III, obojetny) za pomoca benzenu, do któ¬ rego dodaje sie zwiekszajace sie ilosci octanu ety¬ lu. Wydajnosc: 1,32 g <94f/o wydajnosci teoretycz¬ nej), zakres temperatur topnienia: 133°C—143°C (chlorek metylenu/heksan), (a)*°D =—46,9° (C = 0,94, chloroform), wartosc Rf: 0,65 (KGHF; LM: octan etylu).Przyklad XLV. 3p-<2',3'-0-cykloheksylideno- -^-acetylo-a-L-talometylozyloJ-l^-hydroksy-bufa- -4,20,22-trienolid. 0,77 g (1,26 mmola) 30-(2',3#-O-cykloheksyUdeno- -a-talometylozylo)-14P-hydrok5y-bufa-4,20,22- trienolidu rozpuszcza sie w 8 ml pirydyny, zadaje 7 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa przez 5 trzy godziny na lazni parowej. Po oziebieniu wy¬ lewa sie roztwór do 400 ml wody z lodem. Odsa¬ cza sie wytracony osad, przemywa na saczku do¬ kladnie woda i. rozpuszcza w chlorku metylenu.Suszy sie przez noc nad siarczanem sodowym i od- lt parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Wydajnosc: 0,82 g (99,5% wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 132.°C—145°C (chlo¬ rek metylenu/heksan), (a)*°D~—43,3° (C*=l,29, chlo¬ roform), wartosc Rf: 0,90 (KGHF; LM: octan ety- u lu — benzen (4:1)).Przyklad XLVI. 3M2',3'-0-benzylideno-a-L- -talometylozylo)-HP-hydroksy-bufa-4,20,22- -triendid, IM g (2,7 mmola) 30-(2',3'-O-benzylideno-4'-keto- M -a-L*talQmetylozylQ)-H0-hydroksy-bufa-4,2O,22- -trienolidu rozpuszcza sie w 15 ml metanolu, zada¬ je w temperaturze 0QC 100 mg (2,4 mmola) boro¬ wodorku sodowego i miesza przez 45 minut, ozie¬ biajac lodem. Rozklada sie nadmiar srodka redu- u kujacego za pomoca dodatku 2n kwasu octowego, rozciencza octanem etylu i przemywa roztwór reakcyjny kolejno nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i woda. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem sodowym, odparowuje sie rozpuszczalnik 3* pod zmniejszonym cisnieniem i chromatografuje surowy produkt na tlenku glinu (aktywnosc III, obojetny) za pomoca benzenu/octanu etylu«8/2.Wydajnosc: 1,45 g (88°/t wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 135°C—150°C as metylenu (heksan), (ot)20D ~—6.1,5° roform), wartosc Rf: 0,60 (KGHF; LM: octanem etylu — benzen (4:1)).Przyklad XLVII. 3|3-(2',S'-0-benzylidenG-4- -acetylo-a-L-talometylozylo)- 14fl-hydroksy-bufa- 4ft -4,20,22-trienolid. 0,9 g (1,45 mmola) 3P-(2',3'-0-benzylideno-a-L- -talometylozylo)-14p-hydr6ksy-bufa-4,20,22- -trienolidu rozpuszcza sie w 9 ml pirydyny, zadaje 9 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa przez 45 trzy godziny na laznd parowej. Po oziebieniu wylewa sie roztwór reakcyjny do 500 ml wody z lodem.Odsacza sie wytracony osad, przemywa kilkakrot¬ nie woda i suszy. Wydajnosc: 0,9 g (96*/» wydajnosci teoretycznej), («)%=—57,2° (C=0,63, chloroform), sn wartosc Rf: 0,65 (KGH; LM: octanu etylu-benzen (4:1)).Przyklad XLVIII, a) 3P-a-L-talometylozylo- -14(3-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid.Roztwór 1,9 g (3,33 mmola) 3|3-(2',3'-0-izopropy- 55 lideno-a-L-talometylozylo)-14|3-hydroksy-bufa- -4,20,22-trienolidu w 85 ml etanolu rozciencza sie taka sama objetoscia wody i zakwasza 2,3 ml 10*/o kwasu siarkowego. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze otoczenia, rozciencza sie woda i ao ekstrahuje roztwór reakcyjny kilkakrotnie octanem etylu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt su- fl5 rowy oczyszcza sie za pomoca chromatografii na81405 15 suchej kolumnie (tlenek glinu, firma Woelm), sto¬ sujac jako rozpuszczalnik rozwijajacy octan etylu.Eluuje sie za pomoca etanolu. Roztwór alkoholowy saczy sie przez twardy saczek 1 zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 1,5 g (85°/« wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur top¬ nienia: 200°C—210°C (aceton/heksan), (a)D"= —96,2° (C = 0,76, metanol), wartosc Rf: 0,50 (KGHF; LM: octan etylu (etanol (95:5)). b) 3|3-a-L-talometylozylo-14|3-hydroksy-bufa- -4,20,22-trienolid.Roztwór 1,0 g (1,61 mmola) 30-(2',3'-O-benzyli- deno-a-L-talometylozylo)-14p-hydroksy-bufa- -4,20,22-trienolidu w 50 ml etanolu rozciencza sie taka sama objetoscia wody i zakwasza 1,0 ml 10Vo kwasu siarkowego. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze otoczenia, rozciencza sie woda i ekstrahuje roztwór kilkakrotnie octanem etylu. Po¬ laczone warstwy organiczne przemywa sie nasyco¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Zanieczyszczenia oddziela sie za pomeca chromatografii na suchej kolumnie (tlenek glinu, firma Woelm), stosujac jako rozwijacz octan ety¬ lu. Wydajnosc: 0,73 g (85§/o wydajnosci teoretycz¬ nej). Powyzsza substancja jest identyczna z zwiaz¬ kiem, wytworzonym wedlug przykladu XLVIIIa.Przyklad XLIX. 3P-(4'-acetylo-a-L-talomety- lozylo)-14(J-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid. 2,3 g (3,75 mmoli) 3|3-(2',3'-0-izopropylideno-4'- -acetylo-a-L-talometylozylo)-14|3-hydroksy-bufa- 4,20,22-trienolidu w 115 ml etanolu, rozciencza sie jednakowa objetoscia wody i zadaje 2,62 ml 10°/e kwasu siarkowego. Pb pozostawieniu przez 5 dni w temperaturze otoczenia rozciencza sie woda i ekstrahuje roztwór kilkakrotnie octanem etylu. Po¬ laczone warstwy organiczne przemywa sie nasyco¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Wytworzony surowy produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym.Jako eluent stosuje sie chloroform, do którego do¬ daje sie wzrastajace ilosci, acetonu. Wydajnosc: 1,25 g (55,8°/o wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 220°C—226°C, wartosc Rf: 0,3 (KGHF; LM: octan etylu).PrzykladL. 3(3-(4'-acetylo-a-L^talometylozylo)- -14p-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid* 1,5 g {2fil mmoli) 3|3-(2'3'-0-benzylideno-4'- ^acetyld-a-Ii^talometylozylo)?-14(fc-hydroksy-bufa- -4,20,22-trienolidu w 75 ml etanolu rozciencza sie jednakowa objetoscia wody i zadaje 1,45' ml 10% kwasu siarkowego. Po pozostawieniu przez 5 dni w temperaturze otoczenia, rozciencza sie woda i eks¬ trahuje roztwór kilkakrotnie octanem etylu. Pola¬ czone warstwy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Wytworzony surowy produkt oczyszcza sie za po¬ moca chromatografii na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym, stosujac jako eluent chloroform/aceton.Wydajnosc: 0,59 g (45,0°/o wydajnosci teoretycznej).Zwiazek jest identyczny z wytworzonym wedlug przykladu XLIX 4'-óctanem scillarenino-talomety- lozylowym. 16 Przyklad LI. 3p-(2',3',4'-trójacetylo-a-L-talo- metylozylo)-14p-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid. 0,7 g (1,32 mmola) 3P-(a-L-talometylozylo)-14(3- -hydroksy-bufa-4,20,22-trienQlidu rozpuszcza sie w 5 7 ml pirydyny, zadaje 7 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego i ogrzewa przez 3 godziny na lazni paro¬ wej. Po oziebieniu wylewa sie roztwór do 500 ml wody z lodem. Wytracony psad zbiera sie na sacz¬ ku, przemywa woda i rozpuszcza w chlorku mety- io lenu. Suszy sie przez noc siarczanem sodowym i otrzymuje, po zageszczeniu, trójoctan. Wydajnosc: 0,83 g (96f/# wydajnosci teoretycznej), zakres tem¬ peratur topnienia: 135°C—139°C, (a)*«D^—72° (C- = 0,99, chloroform), wartosc Rf: 0,6 15 octan etylu).Przyklad LII. 3|3-(2',3'-0-izopropylideno-a-L- -talometylozylo)-5p,14|3,19-trójhydroksy-kard- -20(22Kenolid. 0,59 g (1 mmol) 3|3-(2',3'-0-izQpropylideno-4'-ketó- 20 -ramnozylo)-5|3,14p-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enolidu redukuje sie analogicznie jak w przykladzie I, stosujac jednak wiekszy nadmiar 1,1 g (4 mmole/LiAlH) (CHa/,CO)s, przez 45 minut i przerabia. Wydajnosc: 0,4 g {68°/o wydajnosci teo- 25 retycznej), zakres temperatur topnienia 117°C— —125°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf: 0,3 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen (5:2)).Przyklad LIII. 3|3-(2',3'-0-izopropylideno-a-L- -talometylozylo)-14p,19P-dwuhydroksy-bufa-4,20,22- so -trienolid. 1,2 g (2 mmole) 3p-(2',3'-0-izopropylideno-4'- . -keto-ramnozylo)-14|3-hydroksy-19-keto-bufa- -4,20,22-trienolidu redukuje sie, analogicznie jak w przykladzie XLII za pomoca 0,11 g (3,0 mmole) 35 NaBH4 w ciagu 1 godziny i przerabia. Wydajnosc: 0,66 g (55°/o wydajnosci teoretycznej), zakres tem¬ peratur topnienia: 130°C—140°C (substancja bez¬ postaciowa), wartosc Rf: 0,45 (KGHF; LM: metylo¬ etyloketon-ksylen (5:2)). 40 Na mieszanym chromatogramie cienkowarstwo¬ wym zwiazek ten jest identyczny z substancja z przykladu XXXIIb.Przyklad LIV. 3p-a-L-talometylozylo-5pi,14/?- -dwuhydroksy-19-keto-kard-20(22)-enolid. 45 a) 0,202 g (0,5 mmola) k-strofantydyny rozpu¬ szczone w 20 ml chlorku etylenu, 0,54 g (1 mmol) bromku trójbenzoilo-a-L-talometylozylu, rozpusz¬ czonego w 2 ml chlorku etylenu i 0,26 g (1 mmol) cyjanku rteciowego miesza sie w atmosferze azotu go przez, 3 godziny w temperaturze otoczenia. Po u- konczeniu reakcji, co stwierdza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, przemywa sie mieszanine 3°/o roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego, suszy warstwe organiczna nad siarczanem so- 55 dowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Wytworzona pochodna trójbenzoilowa 3P-a-L-talometylozylo-5p,14(3-dwuhydroksy-19-keto- -kard-20(22)-enolidu wykazuje wartosc Rf: 0,5 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen = 1/1). 6o b) Wytworzona pochodna trójbenzoilowa rozpu¬ szcza sie w 50 ml metanolu, zadaje 5 ml 10% wod¬ nego roztworu weglanu potasowego i zmydla w temperaturze otoczenia. Po zobojetnieniu za po¬ moca 2n kwasu octowego odparowuje sie miesza- 65 nine reakcyjna do sucha pod zmniejszonym cisnie-81405 17 1S niem i pozostalosc oczyszcza za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym (0,2— —0,5 mm) za pomoca chloroformu/metanolu = 9/1.Wydajnosc: 0,14 g (51% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 247°C—249°C. Wartosc Rf: 0,4 (KGHF; LM: metyloetyloketon).Przyklad LV. 3P-a-L-talometylozylo-14|3- -hydroksy-kard-20(22)-enolid.Wytwarza sie z 0,19 g (0,5 mmola) digitoksyge- niny^ 0,54 g (1 mmol) bromku trójbenzoilo-a-L- -talometylozylu i 0,26 g (1 mmol) cyjanku rtecio¬ wego, analogicznie do przykladu LIV. Wydajnosc: 0,12 g (46% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 235°C—237°C, wartosc Rf: 0,25 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen == 5/2).Przyklad LVI. 3|3-a-L-talometylozylo-14|3- -hydroksy-19-keto-bufa-4,20,22-trienolid.Wytwarza sie z 0,2 g (0,5 mmola) scilliglaukozy- dyny, 0,54 g (1 mmol) bromku trójbenzoilo-a-L- -talometylozylu i 0,26 g (1 mmol) cyjanku rtecio¬ wego analogicznie do przykladu LIV. Wydajnosc: 0,14 g (52% wydajnosci teoretycznej), zakres tem¬ peratur topnienia: 120°C—130°C (substancja bezpo¬ staciowa), wartosc Rf: 0,15 (KGHF; LM: metyloety- loketon-ksylen = 5/2).Przyklad LVII. 3|3-a-L-talometylozylo-14|3- -hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid.Wytwarza sie z 0,19 g (0,5 mmola) scillareniny A, 0,54 g (1 mmol) bromku trójbenzoilo-a-L-talo- metylozylu i 0,26 g (1 mmol) cyjanku rteciowego analogicznie jak w przykladzie LIV. Wydajnosc: 0,13 g (49% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 200°C—205°C, wartosc Rf: 0,5 (KGHF; octan etylu-etanol = 95/5).Przyklad LVIII. 3P-(2',3',4'-trójacetylo-a-L- -talometylozylo)-5p,14|3-dwuhydroksy-19-keto- -kard—20(22)-enolid.Wytwarza sie z k-strofantydyny i bromku trój- acetylo-a-L-talometylozylu analogicznie jak w przy¬ kladzie LIVa. Zakres temperatur topnienia: 142°C— —145°C (substancja bezpostaciowa). Wartosc Rf: 0,6 (KGHF; LM: metyloetyloketon = 5/2).Przyklad LIX. 3(3-(2',3',4'-trójacetylo-a-L- -talometylozylo)-5p,14|3,19-trójhydroksy-kard- -20(22)-enolid. 0,54 g (0,8 mmola) 3p-(2',3',4'-trójacetylo-a-L- -talometylozylo)-5P,14p-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22) enolidu rozpuszcza sie w 50 ml tetrahydro- furanu, oziebia do temperatury 0°C i zadaje 0,4 g (1,6 mmola) wodorku lixtowo-trój-III-rzed.- -butoksy-glinowego. Przebieg reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Nastep¬ nie zobojetnia sie 10% kwasem octowym, dwu¬ krotnie ekstrahuje chloroformem, polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy siarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Celem dalszego oczyszczenia przekry- stalizowuje sie wytworzony surowy produkt z ace¬ tonu. Wydajnosc: 0,5 g (92% wydajnosci teoretycz¬ nej), temperatura topnienia: 285°C—286°C, wartosc Rf: 0,45 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen = = 5/2).Przyklad LX. 9fM2',3',4'-trójpropionylo-a-L- talometylozylo)-5|3,14|3-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enolid. 0,75 g (1,3 mmola) 3|3-a-L-talometylozylo-5P,14|3- -dwuhydroksy-19-keto-kard-20(22)-enolidu rozpu- 5 szcza sie w 10 ml pirydyny, oziebia do temperatury 0°C i zadaje 2 ml bezwodnika kwasu propionowe- go. Po zakonczeniu reakcji, sledzonej za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, temperatura reakcji podnosi sie do temperatury otoczenia. Roz- io twór reakcyjny wylewa sie do wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje chloroformem. •¦ Polaczone ekstrakty przemywa sie do odczynu obojetnego i po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 15 0,91 g (94% wydajnosci teoretycznej), zakres tem¬ peratur topnienia; 120°C—130°C, wartosc Rf: 0,7 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen = 5/2), (a)20D=—29,9° Przyklad LXI. 3p-(2',3',4'-trójbutyrylo-a-L- 20 -talometylozylo)-5|3,14|3-dwuhydroksy-19-keto- -kard-20(22)-enolid.Wytwarza sie z 0,75 g (1,3 mmola) 30-a-L- -talometylozylo-5p,14|3-dwuhydroksy-19-keto-kard- -20(22)-enolidu i 2 ml bezwodnika kwasu maslo- 25 wego, analogicznie jak w przykladzie LX. Wydaj¬ nosc^ 0,9 g (87% wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 115°C—120°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf: 0,7 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen=5/2) ( 30 =1, chloroform).Przyklad LXII. 3p-(2',3/,4^-trójacetylo-a-L- talómetylozylo)-14|3-hydroksy-kard-20(22)-enolid.Wytwarza sie z 0,52 g (1,0 mmola) 30-a-L-talo- metylozylo-14p-hydroksy-kard-20(22)-enolidu i 8 ml 35 bezwodnika kwasu octowego, analogicznie jak w przykladzie LX. Wydajnosc: 0,5 g (78% wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 275°C— —278°C (aceton/eter), wartosc Rf: 0,4 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen = 1/1). 40 Przyklad LXIII. 3|3-(2',3',4'-trójpropionylo-(x- -L-talometylozylo)-14p-hydroksy-kard-20(22)-enolid.Wytwarza sie z 0,52 g (1 mmol) 3|3-a-L-talomety- lozylo-14|3-hydroksy-kard-20(22)-enoiidu i 2 ml bez¬ wodnika kwasu propionowego, analogicznie jak w przykladzie LX. Wydajnosc: 0,49 g (71% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 201°C—204»°C (eter/heksan), wartosc Rf: 0,7 (KGHF; LM: mety¬ loetyloketon-ksylen =1/1) ( roform).Przyklad LXIV. 3|3-(2',3',4'-trójbutyrylo-a-L- -talometylozylo)-14p-hydroksy-kard-20(22)-enolid.Wytwarza sie z 0,52 g (1 mmol) 3|3-a-L-talomety- lozylo-14p-hydroksy-kard-20(22)-enolidu i 2 ml bez¬ wodnika kwasu maslowego, analogicznie jak w przykladzie LX. Wydajnosc 0,38 g (52% wydajnosci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 70°C^- —80°C (substancja bezpostaciowa), wartosc Rf: 0,7 (KGHF; LM: metyloetyloketon-ksylen = 1/1).Przyklad LXV. 3p-(2/,3',4'-trójacetylo-a-L- -talometylozylo)-14p-hydroksy-19-keto-bufa-4,20,22- -trienolid.Wytwarza sie z 0,43 g (0,79 mmola) 3|3-a-L- -talometylozylo-14P-hydroksy-19-keto-bufa-4,20,22- 65 -trienolidu i 2 ml bezwodnika kwasu octowego, 45 50 li 55 6081405 19 analogicznie jak w przykladzie LX. Wydajnosc: 0,42 g (79°/o wydajnosci teoretycznej), zakres tem¬ peratur topnienia: 230°C—245°C, wartosc Rf: 0,55 (KCrHF; LM; metyloetyloketon-ksylen = 5/2).Przyklad LXVI. 3p-(2/,3/,4'-trójacetylo-a-L- -talometylozylo)-14p-hydroksy-bufa-4,20,22- -trienolid. .-•¦.' Wytwarza sie z 0,7 g (1,32 mmola) 30-a-L-talome- tylozylo-14|3-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolidu i 7 ml bezwodnika kwasu octowego, analogicznie jak w przykladzie L3C Wydajnosc: 0,83 g (96f/o wydajno¬ sci teoretycznej), zakres temperatur topnienia: 135.°C—139°C, ( wartosc Rf: 0,6 (KGHF; LM: octan etylu).Dla celów farmaceutycznych mozna substancje wytworzone sposobem wedlug wynalazku przera¬ biac na zwykle stosowane postaci leku. Minimalne lub maksymalne pojedyncze dawki wynosza 0,125 mg—2,00 mg. PL