PL80952B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL80952B1 PL80952B1 PL70142517A PL14251770A PL80952B1 PL 80952 B1 PL80952 B1 PL 80952B1 PL 70142517 A PL70142517 A PL 70142517A PL 14251770 A PL14251770 A PL 14251770A PL 80952 B1 PL80952 B1 PL 80952B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxazepine
- dibenzo
- trifluoromethylsulfonyl
- piperazinyl
- addition salts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 77
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 51
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N cr gas Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- TZXJJSAQSRHKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 TZXJJSAQSRHKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 16
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)C)=CN=C21 ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Inorganic materials F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych dwubenzo (b, f) (1, 4) oksazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwubenzo [b,f] [l,4]oksazepin o ogól¬ nym wzorze 1, w którym A oznacza atom siarki lub grupe sulfonylowa, a Rt oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, grupe hy- droksyalkilowa o 1—3 atomach wegla ewentualnie acetylowana albo grupe alkoksyalkilowa zawiera¬ jaca lacznie najwyzej 6 atomów wegla, jak rów¬ niez addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, w którym A ma wyzej .podane znaczenie, a X oznacza grupe dajaca sie odszczepiac za po¬ moca wodoru z amin, taka jak atom chlorowca, grupa alkoksylowa lub alkilotio o 1—5 atomach wegla, grupa sulfhydrylowa, ewentualnie aktywo¬ wana grupa aralkilotio lub grupa tozylowa., pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, ewentualnie alkiluje sie, hydroksy- alkiluje lub alkoksyaikiluje, a zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe hydroksy- alkilowa, • ewentualnie acetyluje sie i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza na¬ stepnie w addycyjne sole z kwasami.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzac tak, ze zwiazki o wzorze 2, w którym zdolna do reak¬ cji grupa jest kowalencyjnie lub jonowo zwiaza¬ na z aitomem wegla i oznacza atom chlorowca, 10 15 20 25 30 zwlaszcza chloru, grupe sulfhydrylowa, grupe al¬ koksylowa lub alkilotio o 1—5 atomach wegla, np. grupe metoksylowa lub metylotio, gnupe aralkilo¬ tio, ewentualnie aktywowana za pomoca podstaw¬ ników np. grupe p-nitrobenzylotio lub grupe tozy¬ lowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, korzystnie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, np. ksylenie, dioksanie dtp. w temperaturze 50t-^ll godzin, a korzystnie prowadzi sie ja przez (utrzy¬ mywanie mieszaniny reakcyjnej w stanie wrzenia w ciagu 4—6 godzin. Nie jest przy tym konieczne stosowanie zwiazków o wzonze 2 w postaci zwiaz¬ ków wyosobnionych.Alkilowanie zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru mozna prowa¬ dzic na drodze reakcji ze zdolnymi do reakcji estrami odpowiednich alkanoli albo na drodze .tak zwanego redukcyjnego ^lWikowamia, to jest przez reakcje z odpowiednimi aldehydami w obecnosci katalitycznie pobudzonego wodoru lub w obecnosci srodka redukujacego, np. kwasu mrówkowego.W celu przeprowadzenia reakcji ze zdolnymi do reakcji estrami odpowiednich alkanoli, zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, roz¬ puszcza sie korzystanie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, otrzymany roztwór traktuje srodkiem wiazacym kwas, np. weglanem potaso¬ wym i zdolnymi do reakcji estrami alkanoli, po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 809523 80952 4 1—4 godzin w temperaturze od temperatury po¬ kojowej (okolo 25°C) do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej. W procesie tym jako zdolne do reakcji estry mozna stosowac estry alkanoli z kwa¬ sami organicznymi lub nieorganicznymi, nip. z kwa¬ sem toluenosulfonowym lub kwasami chlorowco- wodorowymi. Zamiast srodków wiazacych kwas mozna uzyc nadmiar stosowanych zwiazków o wzorze 1. Jako obojetny organiczny rozpuszczal¬ nik stosuje sie np. aceton lub dzopropanol.Redukcyjne alkilowanie zwiazków o wzorze 1, w któryim Rt oznacza atom wodoru, mozna pro¬ wadzic np. w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 1 rozpuszcza sie w 90tyo kwasie mrówkowym, do otrzymanego roztworu dodaje odpowiedni aldehyd i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa w cia¬ gu 5—20 godzin w temperaturze 50—150°C, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej.Hyclroksyalkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodonu, mozna prowa¬ dzic metoda opisana dla alkilowania, na drodze reakcji zwiazków o wzorze 1 z monoestrami ^"odpo¬ wiednich glikoli Inna metoda polega na tym, ze w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego np. toluenu, zwiazki o wzorze 1 traktuje sie odpowiednimi tlenkami alkilenowymi, przy czym reakcje te prowadzi sie korzystnie w rurze cisnie¬ niowej, ogrzewajac do temperatury S0—120°C w ciagu 3—7 godzin.Alkoksyalkilowanie zwiazków o wzorze 1, w» którym Rt oznacza atom wodoru, mozna prowa¬ dzic metoda opisana dla alkilowania, przez reak¬ cje zwiazków o wzorze 1 ze zdolnymi do reakcji estrami alkanoli o wzorze HO-alkoksyalkil.Otrzymane w wyzej opisany sposób zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe hydroksy- alkilowa, mozna acetylowac przez traktowanie zdolnymi do reakcji pochodnymi kwasu octowego, np. bezwodnikiem octowym w srodowisku zasado¬ wego rozpuszczalnika organicznego, np. pirydyny.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku mozna wyosabniac w znany spo¬ sób, np. przez wytracanie z mieszanin reakcyjnych, odparowywanie tych mieszanin, wytwarzanie soli itp., a takze oczyszczac w znany sposób, np. przez przekry&talizowanie. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza chlorowiec grupe alkoksylowa, sulfhydrylowa lub alkilomerkapto, mozna wytwarzac w ten sposób, ze zwiazki o wzo¬ rze 9, w którym A ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie w znany sposób srodkiem chlorowcu¬ jacym, np. srodkiem chlorujacym, takim jak tle¬ nochlorek fosforu lub pieciochlorek fosforu, ko¬ rzystnie w obecnosci katalitycznych ilosci dwume- tyloaniliny lub dwumetyloformamidu, lub tez zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza chloro¬ wiec, traktuje sie alkoholanem metalu alkaliczne¬ go, albo zwiazki o wzorze 9 przeprowadza w zna¬ ny sposób w tiolaktamy, to jest w zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym X ozncza grupe sulfhydrolowa, po czym zwiazki te alkiluje w znany sposób.Zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza pod¬ stawniki inne niz chlorowiec, grupa alkoksylowa, grupa sulfhydirylowa lub alkilotio, mozna wytwa¬ rzac znanymi sposobami.Stosowany w powyzszej .metodzie jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze 4, w którym A ozna¬ cza siarke, mozna otrzymac np. w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji zja-mkniecia pierscienia w znany sposób, w obecnosci tleno¬ chlorku fosforu i pieciotlenku fosforu. Zwiazek o wzorze 4, w -którym A oznacza gnupe sulfomyio- wa, mozna otrzymac w ten sposób ze zwiazek o wzorze 4, w którym A oznacza siarke, utlenia sie w znany sposób, np. za pomoca nadtlenku wodo¬ ru.Stosowany w powyzszej metodzie jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze 5 mozna otrzymac np. przez traktowanie zwiazku o wzorze 6 w zna¬ ny sposób fosgenem, zas zwiazek o wzorze 6 otrzy¬ muje sie przez redukcje odpowiedniego zwiazku nitrowego o wzorze 7. Zwiazek o wzorze 7 nato¬ miast otrzymuje sie przez dzialanie chlorkiem na zwiazek o wzorze B i traktowanie otrzymanego zwiazku o wzorze 9 trójfluorkiem antymonu.» Sposojby stosowane do wytwarzania wyzej opi¬ sanych produktów wyjsciowych sa znane i moga byc odpowiednio stosowane, ewentualnie z wyko¬ rzystaniem nizej podanych przykladów.L Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania 2-trój- fluorometylotio-ll-(4-metylo-l-piperazynylo) - dwu- bemzo[b,f] [1,4] oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylotio-ll-chloro-dwu- benzo [b,f] [1,4] oksazepine, poddaje sie reakcji z N-metylo-piperazyna i otrzymana 2-trójfluorome- tylotio-11 -/4-metylo-1-piperaizynylo/-dwubenzo [b,f] [1,4] 'Oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylotio-ll-/4-p-hydroksyetylo- 1 -pi- perazynylo/-dwubenzo [b,f] [1,4] oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluoromeitylotio- -11-chloro-dwubenzo [b,f] [1,4] oksazepine poddaje sie ireakcji z N-/fl-hydroksyetylo/-piperazyna i o- trzymana 2-trójfluorometylotio-1l-/4-p-hydroksy- etylo-l-piperazynyHo/-dwubenzo [b,f] [1,4] oksaze¬ pine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2-trójfluo- rometylotio-ll-/l-piperazynylo/-dwubenzo [b,f] [1,4] oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2- trójfluorometylotro-ll-chlorodwubenzo f/bf} [1,4] oksazepine poddaje sie reakcji z piperazyna i o- trzymana 2-trójfluorometylotio-1l-/l-piperazynylo/- -dwubenzo [b,f] [1,4] oksazepine ewentualnie prze¬ prowadza w sole addycyjne z kwasami, w przy¬ padku wytwarzania 2-4rójfluorometyloBulfonylo-H- -M-metyto-l-piperazynyW-dwubenzo [b,f] [1,4] oksa¬ zepiny d jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trój- fluorometylosulfonylo-11-chlorodwubenzo fbj] [1,4] oksazepine poddaje sie reakcji z N-metylopipera- zyna i otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-11- -/4-metykM-ptfperazynylo/-dwubenzo fb,f] [1,*] oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole ad¬ dycyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 555 80952 6 -trójfluoirametylosulfonylo-11-/l-pllperazyinylo/-dwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepiny d jej sold addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-chloro- dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reak¬ cji z piperazyna i otrzymana 2-trójfluorometylosul- 5 fonylo-1l-/l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) ok¬ sazepine ewentualnie przeprowadza w sole addy¬ cyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2- -trójfluororrietylosulfonyilo - ll-/4^3-hydroksyetylo- -l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (-,4) oksazepiny i 10 jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluoromety- lo-sulfonylo-11-chlorodwubenzo (b,f) (1,4) oksaze¬ pine poddaje sie reakcji z N-/j3-hydroksyetylo/-pi- perazyna i otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo- -ll-/4-|3-hydroksyetylo-l-piperazynylo/ - dwubenzo 15 (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, w przypadku wytwa¬ rzania 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-Y-hydro- ksypropylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2- 20- trójfluorometylosiilfonylo-11-chlorodwubenzo (b,f) <1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z N-Zy-hydro- ksypropyloZ-piperazyna i otrzymana 2-itrójfluoro- metylosuiifonylo- 11 -/4-Y-hydnokisypropyio-l-pipera- zynyilo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentual- ffi nie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2-1trójfluorometylO!Sulfony- lo-ll-/4-p-hydroksypr-opylo- 1 -piperazynylo/- dwu¬ benzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-chloro- 30 dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reak¬ cji z N-/0-hydroksypropylo/-piperazyna i otrzyma¬ na 2-trójfluorometylosulfonylo-11-/4-|3-hydroksy- propylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (:b,f) <1,4) oksa¬ zepine ewentualnie przeprowadza' w sole addycyjne ffi z kwasami , w .przypadku wytwarzania 2-trójifluo- rometylosulfonylo-11 -/4r-etylo-1-piperazynylo/-dwu- benizo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-11 -chloro- dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reak- *o cji z N-etylopiperazyna i otrzymana 2-trójfluoro¬ metylosulfonylo-11-/4-etylo-l-piperazynylo/ - dwu¬ benzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowa¬ dza w sole addycyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosulfonylo-11-/4-0- « metoksyetylo-l-piperazynylo/-dwuibenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej sold addycyjnych z kwasami, 2- -/trójfluorometyiosiilifonylo-11-chlorodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z N-/p-meto- ksyetylo/-piperazyna i otrzymana 2-trójfluoromety- 50 losulfonylo- 11 -/4-0-metoksyetylo-l-piperazynylo)- dwubenizo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie prze¬ prowadza' w sole addycyjne z kwasami, w przy¬ padku wytwarzania 2-itrójfluorometylosulfonylo- -ll-/4-etylo-l-piperazynyW-dwubenzo (b,f) (1,4) 55 oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2- -trójflaiorometylosiulfonylo-11-/1-piperazynylo/-dwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z jodkiem etylu i otrzymana 2-trójfluorometylosul- fonylo-1l-/4-etylo-1-piperazynylo/-dwubenzo (bfl) w (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-metylo- 1 -pipe¬ razynylo/-dwubenzo(b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfo- 65 nylo-ll-/l-piperazyinylo/-dwubenzo(b,f) (1,4) oksa¬ zepine poddaje sie reakcji z formaldehydem w 9 (P/o kwasie mrówkowym i otrzymana 2-trójfluoro- metylosulfonylo-11 -/4-metylo-lHpiperazynylo/-dwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przepro¬ wadza w sole addycyjne z kwasami, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosiulfonylo-11-/4-Y- -hydroksypropylo-l-pdiperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonyilo- 11 -/a-piperazymylo/- dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reak¬ cji z 3-chloropropanolem i otrzymana 2-trójfluoro- metylosulfionylo- 11 -/4-Y-hydrotosypropylo- 1 -piipe- razynylo/-dwubenizo (b,f) (1,4) oksazepline ewentual¬ nie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami', w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylo5ulfa- nylo-ll-/4-p-hydiroksyetyIo- 1 -piperazynylo/-dwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/l-pipe- razynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z tlenkiem etylenu i otrzymana 2-trój- fluorometylosiulfonylo-ll-/4-p-hydroifcsyetylo^ 1 -pi- perazynyllo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepline ewen¬ tualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasa¬ mi, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometyilo- sulfonylo-11-/4-0 - metoksyetylo- 1 -piperazynylo/- -dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyj¬ nych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-11- /1-piperazynylo/ndwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z estrem 0-metoksyetylowym kwasiu p-toluenosulfonowego i otrzymana 2-rtr6j- fluorometylc«'Ulfonylo-ll-/4-p-metoksyetyio- 1 -pi¬ perazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewen¬ tualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasa¬ mi, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylo- sulfonylo-ll-/4-0Hacetoksyetylo- 1 -piperazynylo/- -dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyj¬ nych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-11- -/4-p-hydroksyetylo^l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z bezwodni- kdam kwasu octowego i otrzymana 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-p-acetoksyetylo- 1 -piperazyny- lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.Wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1 sa zwiazkami zasadowymi, stalymi w temperaturze pokojowej, niekiedy krystalicznymi, które przez reakcje z odpowiednimi nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami moga tworzyc sole addycyjne. Jako kwasy organiczne nadaja sie do tego celu kwasy takie, jak kwas- toluenosulfo- nowy, malonowy, bursztynowy, jablkowy, malei¬ nowy, winowy itp., a jako kwasy nieorganiczne na¬ daja sie kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarko¬ wy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.Zwiazki o wzorze 1, wykazuja wyjatkowo ko¬ rzystne wlasciwosci farmakodynamiczne, co wska¬ zuje na mozliwosc ich stosowania jako srodków leczniczych. Dzieki ich aktywnosci psychotropowej moga byc zwlaszcza stosowane jako srodki neuro- leptyozne i/lufo srodki przecdw wymiotom. Na moz¬ liwosc te wskazuja badania farmakologiczne prze¬ prowadzone na szczurach, wykazujace dzialanie antagonistyczne do apomorfiny (Janssen i in Arzneimittelforschung 10, 1003/1960/). Zwiazki o7 80952 8 wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane same lub w postaci odpowiednich le¬ ków do podawania doustnego, np, w postaci table¬ tek lub drazetek, lub do podawania pozaijelitowego np. w postaci roztworów do iniekcji. 5 Przykladowy sklad tabletki jest nastepujacy: 10 mag 2-trójfluorometyiosiulfonylo-ll-/4-j3-hydro- ksyetylo-1-piperazynylo/-dwuibenzo (b,f) (1,4) oksa¬ zepiny, 70 mg laktozy, 5 mg skrobi kukurydzianej, 5 mg takiu i 0,1 mg stearynianu magnezowego. 10 Dzienna dawka zwiazków o wzorze 1 powinna wynosic 5—60 mg.Z belgijskiego opisu patentowego nr 72218,7 zna¬ ne sa zwiazki dzialajace neuroleptycznie, rózniace sie od zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug 15 wynalazku tym, ze odpowiadaja wprawdzie wzo¬ rowi 1, ale symbol A w tym wzorze oznacza tlen.Nieoczekiwanie wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza siarke lub grupe sulfonylowa, okazaly sie znacznie sku- 20 teczniejsze.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 2-trójfluorometylotio-ll-/4-mety- lo-l-p9perazy.nylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepina. *5 10 g 2-trójfluorometylotio-10i,ll-dwuwodoro-ll-ke- todwubenzo (lb,f) (1,4) oksazepiny i 100i ml tleno- chlorku fosforu oraz 3 ml N^N-dwumetyloaniliny utrzymuje sia w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po oddestylowaniu nad- 30 miaru tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w ksylenie i' wytrzasa z 2 n kwasem solnym i woda. Faze organiczna zawierajaca 2-trójfluorometylotio-11- dhlonodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepime suszy sne 36 nad siarczanem sodowym, dodaije ia ml N-metylo- piperazyny i w ciagu 6 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine plucze sie woda i wytrzasa^ wyczerpu¬ jaco z 2 n kwasem solnym. Kwasny wyciagu alka- *° lizuje sie stezonym roztworem amoniaku i wy¬ dzielona zasade wytrzasa z eterem. Wyciag ete¬ rowy plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przeksrysta&owuje sie z eteru nafto- # wego, otrzymujac 2-itrójfluorometyloftJio-ll-/4-mety- lo-l-piperazynylo/^dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine w postaci graniastoslupów o barwie jasnozólitej o temperaturze topnienia 121—122QC.Stosowana w tym przykladzie jako produkt wyj- 50 sciowy 2-trójfluorometylotio-10,ll-dWuwodoro-ll- ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 52,2 g tlenku 2-nifcro-4'-me- tylotiodwufenylu rozpuszcza sie w 1,5 litra chloro¬ formu i naswietlajac chloruje w temperaturze 55 20°C, wprowadzajac 43 g gazowego chloru. Miesza¬ nine poreakcyjna odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc iprzekrystaliizowuje z mieszaniny eteru z eterem naftowym, otrzymu¬ jac tlenek 2-nitro-4/-trójchlorometylotiodwofenylu «o o temperaturze topniemia 76—79°C. 61,3 g tlenku 2-nitro-4'-trójchlorometylotiodwu- fenylu rozpuszcza sie w 280 ml sulfonu czterome- tylenu, dodaje 41 g trójfluorku antymonu i w cia¬ gu 30 minut ogrzewa do temperatury 150°C, po «5 czym utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, a nastepnie .traktuje woda i stezonym kwasem solnym az do chwili, gdy powstaly osad ponownie rozpusci sie. Otrzymany roztwór wytrza¬ sa sie z eterem, faze organiczna plucze 5 n kwa¬ sem solnym i 2 n roztworem wodnym wodoro¬ tlenku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod izmnliejszonym cisnie¬ niem. Jako pozostalosc otrzymuje sie tlenek 2-ni- tro-4'-trójfluorometyloitdodwufenylu o temperatu¬ rze wrzenia 125—130°C (0,1 tor, który z miesza¬ niny eteru z eterem naftowym wykrystalizowuje w postaci krysztalów o barwiie zótlawej i o tempe¬ raturze topnienia 40—42°C. 27,8 g tlenku 2-nitro-4'-trójfluorometylotiofenylu uwodornia sie w srodowisku octanu etylu w obec¬ nosci niklu Raney'a pod normalnym cisnieniem w temperaturze 20aC. Otrzymuje sie tlenek 2-amino- 4'-trójfluorometylotiodwufenylu w postaci bez¬ barwnego oleju o temperaturze wrzenia 110—114°C /0i,05 tor.Do 150 ml w przyblizeniu 20*/o roztworu fosge- nu w absolutnym -toluenie wkrapla sie mieszajac, 26 g tlenku 2-amino-4/-trójfluorometylotiodwufe- nylu, po czym wprowadzajac do mieszaniny fosgen ogrzewa sie w ciagu 15 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu toluenu po¬ zostalosc frakcjonuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac tlenek 2-izocyjaniano-4'-trójfluo- rometylotiodwufenylu w postaci bezbarwnego ole¬ ju o temperaturze wrzenia 110^—115°C /0,07 tor/. 3 g tlenku 2-izocyjaniaino-4,-trójfluorometylotio- dwufenylu i 40' ml tlenochlorku fosforu oraz 4 g pieciotlenku fosforu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc w postaci gestej cieczy chlodzi, traktuje lodem, dodaje ste¬ zonego lugu sodowego az prawie do zobojetnienia /wartosc pH okolo 6/ i pozostawia na okres 24 go^- dzin. Mieszanine wytrzasa sie nastepnie z eterem, wyciag eterowy plucze woda i wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem so¬ dowym i silnie zateza. Do pozostalosci dodaje sie eteru naftowego, otrzymujac 2-trójfluorometylotio- 10,11-dwuwodoro-11 -ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksa¬ zepine w postaci krysztalów o temperaturze top¬ nienia ai5^2L60C.i Przyklad II. 2-trójfluorometylotio-1l-/4-|3-hy- droksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepina, 4 g 2-trójfluorometylotio-10,11-dwu- wodoro-11-ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i 100 ml tlenochlorku fosforu oraz 0,5 ml N,N-dwu^ metylcaniiJMny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym od- destylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml ksylenu i wlewa na lód. Faze ksylenowa zawierajaca 2-itrójfluorometylotio-11 -chloro-dwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepine plucze sie 2 n kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do ob¬ jetosci okolo 80 ml. Nastepnie dodaje sie 10 ml N-/p-hydroksyetylo/-piperazyny i mieszanine u^ trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna60952 10 w ciagu 5 godzin. Mieszanine poreakcyjna wytrza¬ sa sie z 2 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i nastepnie ekstrahuje wyczerpujaco 2 n kwasem solnym. Kwasne wyciagi alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i wydzielona zasada 5 ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy plucze sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i przesacza.Przesacz odjpairowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru naftowego, otrzymujac 2-trójfluorometylotio-11-/4- 10 -P-hydroksyetylo-1-piperazynyloZ-dwubezno (b,f) (1,4) oksazepine w postaci krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 121—123°C.Przyklad III. 2-trójfluorometylotio-11-/1 -pipe- razynyloZ-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepima. Poste- 1B pujac w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie II, lecz stosujac zamiast 10 ml N-/p-hydro- ksyetylo/-piperazyny 15 ml piperazyny, po prze- krystalizowaniu z mieszaniny eteru i eteru nafto¬ wego otrzymuje sie 2-trójfluorometylotio-ll-/l-pi- ** perazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine w po¬ staci graniastoslupów o slabym zabarwieniu zól¬ tym i o temperaturze topnienia 105—107°C.P -r z y k l ai d IV. 2-trójfluorometylosulfonylo-11- -/4-metylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) 25 oksazepina. 2,3 g 2-trójftuorometylosulfonylo-10i,l 1- dwuwodoro-11-ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepdiny, 40 ml tlenochlorku fosforu i 1 ml N^-dwumetylo- aniliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4,5 godziny, po czym odpa- 30 rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml ksylenu i wlewa do wody z lodem. Faze organiczna zawierajaca 2-trójfl-uoro- metylosulfonylo- 11 -chloro - dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine plucze sie 2 n kwasem solnym i woda, M suszy nad siarczanem sodowym i po zatezeniu przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem dodaje 4 ml N-metylopiperazyny, a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine plucze sie 2 *• n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i woda, a nastepnie wytrzasa z 2 n kwasem solnym.Kwasne wyciagi alkaliziuje sie stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym * i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w aceto¬ nie i traktuje 0,9 g kwasu szczawiowego. Po do¬ daniu eteru krystalizuje szczawian 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-metylo -1 -piperazynylo/-dwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepiny w postaci graniasftoslu- M pów o barwie slabo zóltej i o temperaturze top¬ nienia 223—226°C. Otrzymany szczawian zawiesza sie w wodzie, powstala zawiesine alkalizuje 2 n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wy¬ dzielona zasade ekstrahuje eterem. Wyciag etero- M wy odparowuje sie, a pozostalosc przekrystalizo- wuje z mieszaniny eteru z eterem naftowym, o- trzymujac 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/-4-me- tylo-il^perazynyloZ-dwuibenzo (b^) (1,4) oksaze¬ pine w postaci krysztalów o barwie zóltej i tern- w peraturze topnienia 120—121°C.Stosowana w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy 2-trójfluorometylosiulfonylo-10,11-dwuwo- doro-11-ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze 2,5 g 2-trójfluorometylo- « tio-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny .miesza sie z 50 ml lodowatego kwasu octowego, do otrzymanej zawiesimy dodaje 4 ml 30^/t roztworu nadtlenku wodoru i ogrzewa mie¬ szanine w ciagu 1 godziny w temperaturze 70°C, a nastepnie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 100—<110°C, po czyni dodaje sie wody i zageszcza mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mana papke odsacza sie, osad traktuje eterem, faze eterowa plucze 2 n roztworem wodnym wodoro¬ tlenku sodowego (i wodnym roztworem chlorku so¬ dowego, suszy nad siarczanem sodowym, traktuje weglem aktywowanym i przesacza przez niewielka ilosc tlenku glinowego. Przesacz odparowuje sie, pozostalosc traktuje eterem naftowym, oddziela otrzymane krysztaly i przekrystalizowuje je z mie¬ szaniny acetonu z eterem naftowym. Otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfanylo^lO,! 1-dwuwodoro- -11-ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine o tempe¬ raturze topnienia 193—.1980C.Przyklad V. 2-trójflruorometylosuilfonylo-ll-/l- -piperazynylo/-dwuibenzo (b,f) (1,4) oksazepina. 4,5 g 2-trójfluorometylosulfonylo-10,11-dwuwodoro-l 1- ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny, 70 ml tleno¬ chlorku fosforu i 1,3 ml N,N-dwumetyloaniliny u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica wzrotna w ciagu 4,5 godzin, po czyim oddestylo- wuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 120 ml ksylenu i wlewa do wody z lodem. Faze ksyle- nowa zawierajaca 2-trójfluorometylosulfonylo-11- chloro-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine plucze sie 2 n kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem ós objetosci 100 ml. Do pozostalosci dodaje sie 20 ml bezwodnej piperazyny i mieszanine utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, a nastepnie plucze 2 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i woda i ekstra¬ huje wyczerpujaco 2 n kwasem solnym. Kwasne wyciagi alkalizuje sde stezonym lugiem sodowym, wydzielona zasade ekstrahuje eterem, roztwór ete¬ rowy plucze woda, suszy nad siarczanem sodowym i przesacza. Przesacz odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w acetonie i traktuje 1,15 g kwasu ma¬ leinowego. Po dodaniu eteru otrzymuje sde malei- ndan 2--trójfluorometylosulronylo-11-/l-piperazyny- lo-dwubemzo (b,f) (1,4) oksazepiny w postaci bez¬ barwnych graniastoslupów o temperaturze topnie¬ nia 183—186°C.Przyklad VI. 2-trójfluorometylosiulfonylo-11- -/4-p-hydroksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepina. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, lecz stosujac 2 ml N,N-dwuimetyloaniliny i 100 ml. tlenochlorku fos¬ foru oraz 12 g N-/0-hydroksyetylo/-pdperazyny za¬ miast 20 nil piperazyny, po przekrystalizowaniu z eteru z eterem naftowym otrzymuje sie 2-trójfluo- rometyilosulfonylo-ll-/4-p-hydroksyetylo- 1 -pipe- razynyloZ-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine w po¬ staci graniastoslupów o temperaturze topnienia 12il—123°C.Przyklad VII. 2-trójiluorometylosulfonylo-11- -/4-Y - hydroksypropylo- 1 -piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepina. 3,4 g 2-trójfluorometylosiul-80952 11 fonylo-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwubenzo (b,fj (1,4) oksazepiny, 50 ml tlenochlorku fosforu i 1 ml N,N- dwumetyloaniliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem nad¬ miar tlenochlorku fosforu, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml ksylenu i wlewa na lód. Faze ksyleno- wa zawierajaca 2-trójfluorometylosulfonylo-lll- chloro-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine plucze sie 2 n kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 80 ml. Nastepnie dodaje sie 2,9 g N-/Y-hydroksypropylo/-piperazyny i miesza¬ nine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym dodaje sie wo¬ dy i stezonego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Faze organiczna plucze sie wo¬ da, ekstrahuje wyczerpujaco 2 n kwasem solnym, kwasne wyciagi alkalizuje stezonym lugiem sodo¬ wym i wydzielona zasade ekstrahuje eterem. Wy¬ ciag eterowy plucze sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po dodaniu eteru naftowego powstaja krysz¬ taly, które odsacza sie i przekrystalizowuje naj¬ pierw z acetonu, a nastepnie z mieszaniny eteru z eterem naftowym. Otrzymuje sie 2-trójfluoromety- losulfonylo-11-/-4-Y-hydróksypropy lo-1-piperazyny- lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine w postaci krysz¬ talów o slabym zabarwieniu zóltym i o tempera¬ turze topnienia 150^15(1°C.Przyklad VIII. 2-trójfluorometylosulfonylo- - zo (b,f) (1,4) oksazepina. 3,4 g 2-trójfluorometylo- sulfonylo-l^ll-dwuwodoro-11-iketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny, 50 ml tlenochlorku fosforu i 0,5 ml N^N-dwumeityloaniliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml ksylenu i wlewa na lód.Faze ksylenowa zawierajaca 2-trójfIuorometylosul- fonylo-llHchiorodwubenBo (b,f) (1,4) oksazepine plucze sie 2 n kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 80 ml. Nastepnie do¬ daje sie 2,9 g N-/p-hydroksypropylo/-piperazyny i otrzymana mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym dodaje sie wody i stezonego lugu sodowego i eks¬ trahuje eterem. Roztwór ksylenowo-eterowy plu¬ cze sie woda i ekstrahuje wyczerpujaco 2 n kwa¬ sem solnym. Kwasne wyciagi alkalizuje sie ste¬ zonym lugiem sodowym, ekstrahuje eterem wy¬ dzielona zasade, wyciag eterowy plucze woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i zateza. Po doda¬ niu eteru naftowego powstaja krysztaly, które od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny eteru z eterem naftowym, otrzymajac 2-trójfluoromety- losulfonylo-ll-!/4-p-hydroksypropylo- 1 -piperazy- nyloZ-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine, w postaci krysztalów^o^ ksztalcie graniastoslupów o barwie zóltej, topniejacych w temperaturze 132—134°C.P rz yk l a d IX. 2-trójfluiorometylósulfonylo-11- -/4-etylo-l-piperazynylo/-diWubenzo (b,f) (1,4) oksa¬ zepina. 2 g 2-trójfluordmetylosulfloihylo-lO^ll-dwu- 12 10 16 25 wodóro-11-ketodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny, 25 ml tlenochlorku fosforu i 0,5 ml N,N,-dwumetylo- aniliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym odde¬ stylowuje nadmiar tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml ksylenu i wlewa na lód. Faze ksyleno¬ wa zawierajaca 2-trójfluorometylosulfonylo-11- chlorodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine plucze sie 2 n kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 80 ml. Nastepnie dodaje sie 1,71 g N-etylopiperazyny i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym dodaje sie wody i stezonego lugu sodowego i ekstrahuje eterem. Organiczna fa¬ ze plucze sie woda i ekstrahuje wyczerpujaco 2 n kwasem solnym. Kwasne wyciagi alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i wydzielona zasade ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy plucze sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i przesacza.Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru natftowe- we, otrzymujac 2-trójfluorometylosuilfonylo-ll-/4- -etylo-l-piperazynylo/-dwuibenzo (b,f) (1,4) oksaze¬ pine w postaci krysztalów topniejacych w tempe¬ raturze 102^105°C.Przyklad X. 2-trójfluorometylosulfonylo-11- -/4-p-metoksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) 30 (1,4) oksazepina. 2 g 2-trójfluorometylosulfonyiLo- -ilO,ll-dwuwodoro-ll-ketodwubenzó (b,f) (1,4) oksa¬ zepiny, 25 ml tlenochlorku fosforu i 0,5 ml N*N- dwumetyloaniliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym 35 oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz¬ cza W 100 ml ksylenu i wlewa na lód. Faze ksy¬ lenowa zawierajaca 2-trójfluorometylosulfonylo-ill- chloro-dwubenzo (fo,f) (1,4) oksazepine plucze sde 40 2 n kwasem solnym i woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem do objetosci okolo 80 ml. Nastepnie dodaje sie 2,16 g N-/p-metoksyetyilo/-piperazyny i miesza¬ nine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica ** zwrotna w ciagu 4,5 godzin. Po dodaniu wody i stezonego lugu sodowego mieszanine ekstrahuje sie eterem, faze organiczna plucze woda i ekstrahuje wyczerpujaco 2 n kwasem solnym. Kwasne wy¬ ciagi alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i Só wydzielona zasade ekstrahuje eterem. Faze etero¬ wa plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z eteru naftowego, otrzymujac 2-trójfluo- 65 rometylosulfonylo-11-/4-p-metoksyetylo-1-piperazy- nylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 80—83°C.P r z y k l ad XI. 2-trójfluorometylosulfonylo-11- -'/4-etylo-l-piperazynylo/-dwulbenzo (b,f) (1,4) oksa- w zepina. 5,2 g 2-trójfluorometyilosulfionylo-11-/1-pi- perazynylo/-dwu'benzo (b,f) (1,4) oksazepiny, otrzy¬ manej w zwykly sposób z maleinianu wytworzo¬ nego w sposób opisany w przykladzie V, rozpusz¬ cza sie w 50 ml acetonu, dodaje 1 g bezwodnego tó weglanu potasowego i roztwór 2 g jodku etylu w13 80952 14 20 ml acetonu i w ciagu 3 godzin, mieszajac, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastep¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wy¬ trzasa z 2 n roztworem wodnym wodorotlenku so¬ dowego i eterem, wyciagi eterowe plucze woda i wyczerpujaco ekstrahuje 2 n kwasem solnym.Kwasne wyciagi alkalizuje sie stezonym lugiem so¬ dowym i wytrzaca z chloroformem. Wyciagi chlo¬ roformowe (plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym dsrueniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac 2-trójfluoromety¬ losulfonylo-11-/4-etylo- 1 -piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine o temperaturze topnienia 102^1O6°C. Produkt ten jest identyczny z produk¬ tem otrzymanym w sposób opisany w przykladzie IX.Przyklad XII. 2-trójfliiorometylosulfonylo-11- -/4-metylo-l-piperazynylo/^dwubenzo (b,f) 1,4) oksa¬ zepina. 5 g 2-trójfluoriometylosulfonylo-11-/1-plipe- razynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) olcsazepiny, 15 ml 90*/o kwasu mrówkowego i 10 ml 30Vo aldehydu mrówkowego utrzymuje sie w ciagu 15 godzin w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnaca zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkali- lizujac stezonym roztworem lugu sodowego i wy¬ trzasa z eterem. Wyciag eterowy oczyszcza sie we¬ glem aktywowanym, plucze woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny eteru z eterem naftowym, otrzymujac 2-trójfluorometylosulfonylo- ll-/4-metylo-l^piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine o temperaturze .topnienia lid—120t°C.Przyklad XIII. 2-trójfluorometylosulfonylo- -11-/4-y -hydroksypropylo-1-ipdperazynylio/-dwubenzio (b,f) (1,4) oksazepina. 3,4 g 2-trójfluoromety- sullfonylo-ll-/l-piperazynylo/-dwubeinzo (b,f) (1,4) oksazepiny traktuje sie 4 g weglanu potasowego i roztworem 0,8 g 3-chloropropanolu w 80 ml acetonu i ogrzewa w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna do wrzenia, po czym mieszani¬ ne odparowuje sie pod zimniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc traktuje woda i stezonym roztworem lugu sodowego i wyczerpujaco ekstra¬ huje eterem.' Wyciagi eterowe plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, oczyszcza weglem aktywowanym i zateza. Po dodaniu eteru nafto¬ wego powstaja krysztaly, które odsacza sie i prze- krysitalizowuje z mieszaniny acetonu z eterem naf¬ towym, otrzymujac 2-tró(jfluorametylQSulfonylo-ll- -/4-Y-hydroksypropylo- 1 -piperazynylo/-dwubeiizo (b,f) (1,4) oksazepine o temperaturze topnienia 147— ,149°C. Produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym w sposób opisany w przykladzie VII.Przyklad XIV. 2-trójfluorometylosulfonylo- -11 -/4-p-nydrofcsyetylo- 1 -piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepina. 8,23 g 2-trójfluorometylosul- fonylo-ll-/l-piperazynylo/-dwubenzo * (b,f) (1,4) oksazepiny, 0,9 g cieklego tlenku etylenu i 15 ml toluenu ogrzewa sie w rurze cisnieniowej w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 5 godzin, po czym za¬ wartosc rury wyplukuje sie acetonem i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie octowym, oczyszcza weglem aktywowanym i prze¬ sacza. Przesacz alkalizuje sie 2 n roztworem wod- 5 nym wodorotlenku sodowego i wytrzasa z eterem.Wyciag eterowy plucze sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru z eterem naftowym, otrzymujac 2-trójfluorometylo- 10 suilfonyló-ll-/4-p-hydroksyetylo- 1 -piperazynyio/- dwubenzo nienia 100—aa2°C. Produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym w sposób opisany w przy¬ kladzie VI. 15 Przyklad XV. 2-trójfluorometylosufonylo-11- /4-p-jmetoksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepina. 6 g 2-tr6jfluorometylosulfonylo- -ill-/l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) <1,4) oksazepi- ^ ny rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu, traktuje 1,6 g bezwodnego weglanu potasowego, po czym mieszanine ogrzewa sie i mieszajac wfcrapla do niej roztwór 3 g estru j3-metoksyetylowego kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml izopropanolu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc wytrzasa sie z 2 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i ete- j0 rem, i wyciagi eterowe ekstrahuje wyczerpujaco 2 n kwasem solnym. Kwasne wyciagi alkalizuje sie stezonym roztworem wodorotlenku sodowego i wy¬ trzasa z eterem. Wyciagi eterowe plucze sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu eteru naf¬ towego powstaja krysztaly, które odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny eteru z eterem naftowym, otrzymujac 2-trójfluorometylosulfony¬ lo-ll-/4-0-metoksyetylo- 1 -piperazynylo/-dwuiben- zo (b,f) (1,4) oksazepine o temperaturze topnienia 80—82°C. Produkt ten jest identyczny z produk¬ tem otrzymanym w sposób opisany w przykla¬ dzie X.Przyklad XVI. 2-trójfluorometylosulfonylo- 45 -1l-/4-0-acetoksyetylo- 1 -piperazynylo/ndwubenizo (b,f) (1,4) oksazepina. 2g 2-trójfluorometylosulfony¬ lo- 1l-/4-0-hydroksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepliny rozpuszcza filie w 20 ml abso¬ lutnej pirydyny, do roztworu dodaje sie 5 ml bez- 50 wodnika kwasu octowego i pozostawia na okres 24 igodzin. Nastepnie (mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie sdlnie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc poddaje destylacji z absolutnym ksyle¬ nem. Do pozostalosci dodaje sie wody, alkalizuje 55 2 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i wytrzasa z eterem. Wyciag eterowy plucze sde woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfo- 80 nylo-11-/4-p-acetoksyetylo- l-piperazynylo/-dwuben¬ zo i(b,f) (1,4) oksazepine w postaci gestego oleju o barwie zóltej. Olej krzepnie, tworzac cialo sta¬ le o temperaturze topnienia 66—84°C.Z izasady mozna w znany sposób otrzymac ma¬ to Winian o temperaturze topnienia 155—157°C.15 PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepin o wzorze 1, w którym A oznacza atom siarki lub grupe sulfonylowa, Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, ewentualnie acetylowana grupe hydroksyalkiilo- wa o 1—3 atomach wegla lub gru^pe alkoksyalki¬ lowa zawierajaca lacznie najwyzej 6 atomów weg¬ la oraz ich; soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym A ma znaczenie wyzej podane, a X oznacza grupe da^ jaca sie pdszczepiac z wodorem aimin, taka jak atom chlorowca, grupa alkoksylowa lub alkilotio o 1—6 atomach wegla, grupa sulfhydrylowa, ewen¬ tualnie aktywowana grupa araikilotio lub grupa tozylowa, poddaje sie reakcji z zwiazkami o wzo¬ rze 3, w którym Rj ma znaczenie wyzej podane, i wytworzone zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, ewentualnie alkiluje sie, hydroksyalkiluje lub alkoksyalkiluje, a zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza grupe hydroksyaikilowa, ewentualnie acetyluje i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—170i°C w ciagu 2—20 godzin.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, alkiluje sie droga reakcji z reaktywny¬ mi estrami alkanoli albo przez traktowanie alde¬ hydem w 90°/o kwasie mrówkowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 1, w którym Rj loznacza altom wodoru, hydroksyalkiluje sie droga reakcji z tlen¬ kami alkilenowymi luib przez reakcje z monoestra- mi odpowiednich glikoli.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, alkoksyalkiiuje sie droga reakcji z reak¬ tywnymi estrami alkoholi o wzorze HO-alkoksyal- kil. (k Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe hydroksyaikilowa, acetyluje sie droga reakcji z reaktywna pochodna kwasu octowego, na przyklad z bezwodnikiem kwasu octowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tykutio-Ul-/4-metylo-1 ^piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1*4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2^trójfluorometylotiio-ll^chlorodwuibenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z N-metylopipera- zyna i otrzymana 2-trójfluorometylotio-ll-/4-imety- lo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. & Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- itylotio-ll^M^P-hydroksy - etylo- 1 -piperazynyio/- dwubenzo foT) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyj¬ nych z kwasami, 2-trójfluorometylotio-l1-chloro- dwuibenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reak¬ cji z N-/|3-hydroksyetylo/-piperazyna i otrzymana 80952 16 2-trójfluorometylotio- 11 -/4-p-hydroksyetylo- 1 -pi- perazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewen¬ tualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. 9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 5 tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome¬ tylotio-11-/1-piperazynyloZ-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2- trójfluorometylotio-11-chlorodwubeinzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z piperazyna i o- 10 trzymana 2-trójfluorometylotio-ll-/l-piperazyny- lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. 10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- 15 tylosulfonylo-ll-/4-metylo-l-piperazynylo/-dwuben- zo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluiorometyloisulfonyilo-ll-chloro- dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reak¬ cji z N-metylopiperazyna i otrzymana 2-trójfluoro- 20 metylosulfonylo-11-(4-metylo-1 -piperazynylo)-dwu¬ benzo (b,f) (1,4) joksazepine ewentualnie przepro¬ wadza w sole addycyjne z kwasami 11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- 25 tylosulfonylo-11-/l-pliperazynylo/^dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2- -trójfluorometylosulfonylo - 11 - chlorodwubenzo (b,f) (1,4) oksaziepdne poddaje siie reakcji z pipera¬ zyna i otrzymana 2-trójfl'Uiorometylosulfonylo-ll- 30 -/l-piperazynylo/-dwulbenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwa¬ sami. 12. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- 35 tylosulfonylo- l,l-/4-|3-hydroksyetyio- 1 -pi/perazyny- lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addy¬ cyjnych z 'kwasami, 2-ltrójfluorometylosulfonylo- -11-chlorodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z N-/p-hydrokisyetylo/^piperazyna i 40 otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ill-/4-p-hy- droksyetylo-1-ipiperazynyio/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole ad¬ dycyjne z kwasami. 13. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 45 tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo- 11 -/4-|3-hydroksypropylo-l-piperazy- zynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepdny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfiluorometylosulfo^ nylo-11-chloro-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine pod- 50 daje sie reakcji z N-/Y-hydroksypropylo/-paiperazy- na i otrzymana 2-trójfluorometylo9ulfonyilo-ll-/4- -Y-hydroksypropylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. 55 14. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo- 11 -/4-(}-hydroksypropylo- 1 -pliperazy- nylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli ad¬ dycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo- 60 -11-chlorodwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcja z N-/p-hydroksypropyilo/-piperazyna i otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-1l-/4-0-hy- droksypropylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza sie w sole « addycyjne z kwasami.17 80952 18 15. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-etylo-l-piperazynylo/-dwubenzo- (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwa¬ sami, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-chlorodwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z N-etylopiperazyna i otrzymana 2-trójfluorometylo- sulfonylo-ll-/4-etylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. 16. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-0-metoksyetylo- 1 -piperazyny- I"o/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addy¬ cyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo- -11-chlorodwubenzo sie reakcji z N-/p-«meitoksyetylo/-piperazyna i o- . trzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-p-meto- ksyetylo-l-piperazynylo-/dwubenzo (b,f) (1,4) oksa¬ zepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyj¬ ne z kwasami. 17. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-etylo* 1 ,-piperazynylo/-dwu- benzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-11-/1-pipe- razynyló/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepina podda¬ je sie reakcji 2 jodkiem etylu i otrzymana 2-trój- fluoraraetylosulfonylo-ll-/4-etylo- 1 -piperazyny- lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. 18. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-metylo- 1 -piperazynylo/-dwu- benzo z kwasami, 2-itrójfluorometylosuIfonylo-ll-/l-pipe- razynyk/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z formaldehydem w 90°/o kwasie mrów¬ kowym i otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo- -ll-/4-metylo-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole ad¬ dycyjne z kwasami. 19. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- i tylosulfonylo-ll-/4-Y-hydrok?iypropylo- 1 -piperazy- nylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli ad¬ dycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo- -ll-/l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepdine 5 poddaje sie reakcji z 3-chloropropanolem i otrzy¬ mana 2-trójfluorometyios'Ulfonylo-1 l-/4-y-hydco- ksypropylo-l-piperazynylo/-dwuibenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne % kwasami. 10 f 20. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-p-hydroksyetylo- 1 -piperazyny- lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addy¬ cyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll- 15 -/l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z tlenkiem etylenu i otrzyma¬ na g-trójfluorometylosiulfonylo-l l-/4-0-hydroksy- etyló-l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksaze¬ pine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne 20 z kwasami. 21. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-tró}fluorome- tylosulfonylo-ll-/4-|3-metoksyetylo- 1 -phperazyny- lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli addy- 25 cyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo- -ll-/l-piperazynylo/-dwubenzo (b,f) 1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z estrem 0-metoksyetylowym kwasu p-toluenosulfonowego i otrzymana 2-trój- fluorometylosulfonylo- 11 -/4-0-metoksyetylo-l-pi- so perazynylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewen¬ tualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. 22. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4-p-acetoksyetylo- 1 -piperazyny- 35 lo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepiny i jej soli ad¬ dycyjnych z kwasami, 2-trójfluorometylosulfonylo- -ll-/4-p-hydToksyetylo- 1 -piperazynylo/-dwubenxo (b.f) (1,4) oksazepine poddaje sie reakcji z bezwod¬ nikiem kwasu octowego i otrzymana 2-trójfluoro- 40 metylosulfonylo-ll-/4-p-acetoksyetyio- 1 -piperazy- nylo/-dwubenzo (b,f) (1,4) oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.80952 CM tO 11 N=C XT*5 0 WZ0R2 HNN-R WZ0R3 1 ¦ACF, WZ0R4 NCO WZÓR 5 NH2 j^ySCF, WZÓR 6 N02 ^^/SCE WZÓR 7 WZÓR 8 SCH. SCCL Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 2887/75 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1192569A CH518304A (de) | 1969-08-06 | 1969-08-06 | Verfahren zur Herstellung neuer Dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-Derivate |
| CH1259569 | 1969-08-20 | ||
| CH1503969 | 1969-10-11 | ||
| CH867970A CH531534A (de) | 1969-08-06 | 1970-06-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Dibenz(b,f)(1,4) oxazepin-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80952B1 true PL80952B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=27429169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL70142517A PL80952B1 (pl) | 1969-08-06 | 1970-08-04 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4940236B1 (pl) |
| CS (1) | CS168536B2 (pl) |
| IL (1) | IL35048A (pl) |
| NO (1) | NO130589C (pl) |
| PL (1) | PL80952B1 (pl) |
| SE (1) | SE373851B (pl) |
-
1970
- 1970-08-04 JP JP7067810A patent/JPS4940236B1/ja active Pending
- 1970-08-04 IL IL7035048A patent/IL35048A/xx unknown
- 1970-08-04 SE SE7010667A patent/SE373851B/xx unknown
- 1970-08-04 CS CS5438A patent/CS168536B2/cs unknown
- 1970-08-04 PL PL70142517A patent/PL80952B1/pl unknown
- 1970-08-05 NO NO703019A patent/NO130589C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS168536B2 (pl) | 1976-06-29 |
| IL35048A0 (en) | 1970-10-30 |
| SE373851B (pl) | 1975-02-17 |
| NO130589C (pl) | 1975-01-08 |
| IL35048A (en) | 1972-08-30 |
| JPS4940236B1 (pl) | 1974-10-31 |
| NO130589B (pl) | 1974-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3505350A (en) | Certain substituted 2-mercaptoimidazole derivatives | |
| US4083980A (en) | Derivatives of quinazolone | |
| US3310553A (en) | Alkylated thioxathenesulfonamides | |
| PL69767B1 (en) | 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a] | |
| US3725403A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| PL133712B1 (en) | Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles | |
| DE1910302A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen,ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
| US4010267A (en) | Benzodioxole compounds | |
| Shetty et al. | Synthesis and activity of some 3-aryl-and 3-aralkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-4-oxo-6-quinazolinesulfonamides | |
| NO151348B (no) | Trikot stroempebukse og fremgangsmaate for fremstilling av samme | |
| US2694705A (en) | Nx c c ox a a | |
| PL80952B1 (pl) | ||
| PL113803B1 (en) | Process for preparing novel 6-aryl-s-triazolo-/4,3-a/-pyrido-/2,3-f/-1,4-diazepines | |
| Singh et al. | A practical approach for spiro‐and 5‐monoalkylated barbituric acids | |
| US3341528A (en) | Substituted benzoquinolines | |
| PL124031B1 (en) | Process for preparing 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/-cyclohepten-5,10-imines | |
| US3407198A (en) | 2h-1, 2, 3-benzothiadiazine-1, 1-dioxides | |
| US3321483A (en) | Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman | |
| DE69007196T2 (de) | 2-Imino-3 heterocyclylamino-benzothiazoline, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. | |
| US3321474A (en) | Disubstituted isoxazole compounds and non-toxic salts thereof | |
| US5773437A (en) | Alkylenediamine derivatives | |
| EP0003360B1 (de) | Neue Azathianaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
| US3828073A (en) | 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxamides and their corresponding s-oxides | |
| DE2758613C2 (de) | Sulfoximide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2912445A1 (de) | 2-methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4h-1,4- benzothiazin-1,1-dioxid-verbindungen, ihre herstellung und verwendung |