PL80889B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL80889B1 PL80889B1 PL1969131273A PL13127369A PL80889B1 PL 80889 B1 PL80889 B1 PL 80889B1 PL 1969131273 A PL1969131273 A PL 1969131273A PL 13127369 A PL13127369 A PL 13127369A PL 80889 B1 PL80889 B1 PL 80889B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tetramizole
- acid
- acetone
- salt
- solution
- Prior art date
Links
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical class C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- -1 naphthalene-1-sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- HLFSDGLLUJUHTE-JTQLQIEISA-N dexamisole Chemical compound C1([C@@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- ZVZRSYRJNCFXSL-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZVZRSYRJNCFXSL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób rozdzielania racemicznego tetramizolu Wynalazek dotyczy sposobu rozdzielania racemicznego tetramizolu, to jest (—)-6-fenylo-2,3,5,6-czterowo*, dorimidazo(2,1-b)tiazolu na (+)-tetramizol i znany w lecznictwie jako srodek przeciw robakom (-)-tetramizol.Wiadomo, ze racemiczny tetramizol mozna rozdzielic na (+)-tetramizol i (-)-tetramizol przez dzialanie na chloroformowy roztwór racematu kwasem (+)- lub (-)-IO-kamforosulfonowym, jednak wydzielajaca sie pierwsza sól z mieszaniny poreakcyjnej tworzy solwat, wskutek czego wymaga dalszej obróbki w celu usuniecia obecnego chloroformu. Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania racemicznego tetramizolu umozliwiajacy bezpos¬ rednia krystalizacje (+)- lub (-)-tetramizolowej soli rozdzielajacego kwasu przez bezposrednia krystalizacje rozpuszczalnika organicznego ze srodowiska reakcyjnego.Zgodnie z wynalazkiem sposób rozdzielania racemicznego tetramizolu polega na zadaniu racemicznego tetramizolu w roztworze rozpuszczalnika organicznego arylosulfonylowa pochodna kwasu L-piroglutaminowego lub dwuaroilo\A/a pochodna kwasu (+)-winowego o odpowiednim stezeniu reagentów w organicznym rozpuszczal¬ niku powodujac krystalizacje wytworzonej odpowiedniej soli (+)- lub (-)-tetramizolu bezposrednio ze srodowiska rozpuszczalnika organicznego. Odpowiednimi arylosulfonylowymi pochodnymi kwasu L-piroglutaminowego sa zwiazki, w których rodnik arylowy zawiera wiecej niz 10 atomów wegla, np. kwas N-p-toluenosulfonylo-L—piro- glutaminowy kwas N-benzenosulfonylo-L-piroglutaminowy i kwas N-(naftaleno-1-sulfonylo)-L-piroglutamino- wy. Do szczególnie korzystnych dwuaroilowych pochodnych kwasu (+)-winowego naleza zwiazki, w których rodnik aroilowy ma wiecej niz 11 atomów wegla i ewentualnie zawiera jeden lub dwa podstawniki, takie jak atomy chlorowca, grupy alkilowe lub al koksylowe o 1—3 atomach wegla, np. atomy chloru, grupy metylowe lub metoksylowe. Jako przyklady korzystnych dwuaroilowych pochodnych kwasu (+)-winowego wymienia sie pochodne dwubenzoilowa, dwu-p-toluoilowa dwu-o-eh lorobenzoil owa, dwu-p-chlorobenzoilowa, dwu-p-metoksy- benzoilowa i dwu-0-naftoilowa, kwasu (+)-winowego, a z posród tych zwiazków najbardziej korzystnymi sa kwas dwubenzoilo-(+)-winowy [kwas dwu-p-toluoilo-(+)-winowy. Nalezy rozumiec, ze przez okreslenie dwuaroilowa pochodna kwasu ( +(-winowego okresla sie produkt uzyskany przez acylowanie kwasu ( + )-winowego, a nomenklatura „kwas dwu-aroilo-( + )-winowy" oznacza taki produkt. Jasnym jest równiez, ze taki produkt niekoniecznie musi byc prawoskretny i w rzeczywistosci kwas dwubenzoilo-( + )-winowy i kwas dwu-p-toluoilo-( + )-winowy sa lewoskretnymi i moga byc równiez okreslane2 80 889 ; V odpowiednio jako kwas (-)-0,0-dwubenzoilowinowy i kwas (-)-0,0-dwu-p-toluoilowinowy.Racemiczny tetramizol, w sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci wolnej zasady, lub w po¬ staci soli kwasowej, np. chlorowodorku, który jest rozpuszczalny w rozpuszczalniku organicznym, a wskutek czego moze równiez reagowac do wytworzenia soli z rozdzielajacym kwasem. Racemiczny tetramizol i kwas rozdzielajacy mozna stosowac w ilosciach równowaznikowych, zwykle jednak daje sie niewielki nadmiar race- matu, w celu polepszenia jakosci soli, która pierwsza krystalizuje ze srodowiska reakcji. W pewnych przypadkach korzystnie jest stosowac racemat tetramizolu i rozdzielajacy kwas, np. kwas N-benzenosulfonylo L—piroglutami- nowy w stosunku molowym odpowiednio 2:1, natomiast kiedy czynnikiem rozdzielajacym jest kwas dwuza- sadowy, np. kwas dwubenzoilo-(+)-winowy, korzystnie jest stosowac reagenty w stosunku molowym racematu do kwasu odpowiednio 4 : 1. W niektórych przypadkach przez dobór stosunku molowego racematu do kwasu rozdzielajacego mozna spowodowac, która sól wydzieli sie z mieszaniny reakcyjnej, czy najpierw wydzieli sie sól ( + ) czy tez sól (-). Uzycie racemicznego tetramizolu i kwasu dwu-p-toluoilo-(+)-winowego w stosunku molowym , 4:1 powoduje wytracenie sie najpierw soli (-)-tetramizolu, natomiast przy zastosowaniu tych samych reagentów w stosunku molowym 2 :1 najpierw wytraca sie sól (+)-tetramizolu.Dobór odpowiednich rozpuszczalników lub mieszaniny rozpuszczalników zalezy od rozpuszczalnosci racemicznego tetramizolu, rozdzielajacego kwasu i rozpuszczalnosci (+) lub (-) soli tetramizolu, która ma wykrystalizowac bezposrednio ze srodowiska reakcyjnego. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa np. ketony, alkohole, amidy, estry, etery i weglowodory, pod warunkiem, ze sa one obojetne w stosunku do racemicznego tetramizolu i rozdzielajacego kwasu. Szczególne korzystnymi organicznymi rozpuszczalnikami sa aceton, izopropanol i etanol. W przypadku kiedy organiczne rozpuszczalniki mieszaja sie z woda, moga one zawierac niewielka ilosc wody, przy czym korzystnym srodowiskiem reakcji jest np. izopropanol zawierajacy do 5% wody.Zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia, to jest w temperaturze okolo 15—30° i sól (+)- lub (-)-tetramizolowa kwasu rozdzielajacego wydziela sie bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej, która mozna oziebic w celu lepszego wydzielenia nierozpuszczalnej soli. W ten sposób mozna uzyskac N-p-toluenosulfonylo-L-pirog!u- taminian-(+)-tetramizolu, N-p-toluenosulfonylo-L-piroglutaminian (-)-tetramizolu, N-benzenosulfonylo-L-piroglu- taminian (+)-tetramizolu, N-(1-naftaleno-1-sulfonylo)-L-piroglutaminian (-)-tetramizolu, dwubenzoilo-(+)-winian (-)-tetramizolu,dwu-p-toluoilo-(+)-winian (-)tetramizolu i dwu-p-toluoilo-(+)-winian (+)-tetramizolu.Wymienione sole (+)- i (-)-tetramizolu dotychczas nie zostaly opisane w literaturze.Nieropuszczalna sól, która pierwsza wydziela sie w mieszaniny reakcyjnej, oddziela sie a nastepnie przeprowadza sie w znany sposób w odpowiednia wolna zasade {+)- lub (-)-tetramizolu lub w odpowiednia wolna zasade (+)- lub (-) -tetramizolu lub w odpowiednia sól kwasowa, taka jak chlorowodorek (+)- lub (-)-tetramizol u.Zawiesza sie np. dwubenzoilo-(+(-winian (-)-tetramizolu w mieszaninie wody z chlorkiem metylenu i w celu uwolnienia (-)-tetramizolu jako zasady dodaje sie wodorotlenku sodu i ewentualnie przeprowadza sie w chloro¬ wodorek. Po usunieciu ze srodowiska reakcji wydzielonej soli, przesacz zawiera bardziej rozpuszczalna sól ( +)- lub (-)-tetramizolu kwasu uzytego w sposobie wedlug wynalazku jako czynnika rozdzielajacego. Na przyklad, jezeli z mieszaniny reakcyjnej zostal usuniety N-p-toluenosulfonylo-L-piroglutaminian (+(-tetramizolu, w przesa¬ czu pozostaje N-p-toluenosulfonylo-L—piroglutaminian (-)-tetramizolu, który mozna wyodrebnic przez wykrysta¬ lizowanie lub przez usuniecie uzytego w reakcji rozpuszczalnika. Mozna równiez z przesaczu wydzielic wolna zasade (-)-tetramizolu albo wyodrebnic chlorowodorek (-)-tetramizolu przez zadanie przesaczu chlorowodorem lub roztworem chlorowodru w acetonie albo izopropanolu.Poniewaz produktem docelowym jest (-)-tetramizol, korzystnie jest prowadzic rozdzial w taki sposób, aby sól (-)-tetramizolu i kwasu rozdzielajacego byla jak najmniej rozpuszczalna i w konsekwencji pierwsza krystalizo¬ wala ze srodowiska reakcyjnego. Takimi korzystnymi rozdzielajacymi kwasami sa np. kwas N-(naftaleno-1-sulfo- nylo)-L-piroglutaminowy, kwas dwubenzoilo-(+)-winowy i kwas dwu-p-toluoilo-(+)-winowy.Reasumujac, korzystny sposób rozdzielania racemicznego tetramizolu polega na poddaniu racematu w roztworze rozpuszczania organicznego np. scetonu lub etanolu, reakcji z kwasem rozdzielajacym, stanowiacym kwas dwubenzoilo-(+(-winowy lub kwas dwu-p-toluoilo-(+)-winowy w stosunku molowym odpowiednio 4: 1 stosujac stezenie reagentów w rozpuszczalniku organicznym, powodujac wydzielenie soli (-)-tetramizolowej kwasu rozdzielajacego bezposrednio z organicznego rozpuszczalnika, (-)-tetramizol moze byc wyodrebniony konwencjonalnymi sposobami w postaci wolnej zasady lub odpowiedniej soli, np. chlorowodorku.Podane przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 10,2 (0,05 mola) racemicznego tetramizolu w 80 ml acetonu, dodaje sie w temperaturze otoczenia 12,6 (0,045) mola kwasu N-p-toluenosulfonylo-L-piroglutaminowego. Kwas szybko rozpuszcza sie i po kilku minutach rozpoczyna sie krystalizacja. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 4 godzin w temperaturze otoczenia, a nastepnie w ciagu 12 godzin w temperaturze 5°C. Mieszanine przesacza sie,4 80 889 12 godzin, po czym dodaje 20 ml eteru, a nastepnie wprowadza sie eter naftowy o temperaturze wrzenia 60—80°C do zapoczatkowania krystalizacji. Wykrystalizowany produkt odsacza sie frekrystalizuje z mieszaniny eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C, uzyskujac kwas N-(naftaleno 1-sulfonylo)-L-pirogluta- minowy o temperaturze topnienia 144°C.Przyklad VII. Do roztworu 4,0 g (0,0196 mola) racemicznego tetramizolu w 15 ml etanolu dodaje sie w temperaturze otoczenia roztwór 1,9 g (0,005 mola) jednowodnego kwasu dwubenzoilo-(+)-winowego w 5 ml etanolu. Po krystalizacji wciagu 30 minut osad odsacza sie i przemywa alkoholem. Otrzymuje sie sól (-)-tetramizolowa kwasu dwubenzoilo-( + )-winowego o temperaturze topnienia 152°C. W soli tej stosunek molo¬ wy (¦)-tetramizolu do kwasu dwubenzoilo-( + )-winowego wynosi 2:1. Przez rozpuszczanie otrzymanej soli w chlorku metylenu i zadanie 2 n wodnym roztworem wodorotlenku sodu w sposób jak podano w przykladzie I, uzyskuje sie (-)-tetramizol o temperaturze topnienia 60°C. Otrzymany (-)-tetramizol rozpuszcza sie w 10 ml acetonu i wytraca chlorowodorek przez zadanie eterowym roztworem chlorowodoru. Uzyskany chlorowodorek (-)-tetramizolu ma skrecalnosc (a)^ =-119° (5%, woda).Przyklad VIII. Chlorowodorek"'(-) -tetramizolu otrzymuje sie bezposrednio z soli (-)-tetramizolowej kwasu dwubenzoilo-(+)-winowego, otrzymanej w sposób jak podano w przykladzie VII, w nastepujacy sposób: 2.g dwubenzoilo-(+)-winianu (-)-tetramizolu zawiesza sie w 15 ml izopropanolu, po czym dodaje sie 4 ml 10% roztworu chlorowodoru w izopropanolu. Dwubenzoilo-(+)-winian (-)-tetramizolu szybko sie rozpuszcza i po kilku minutach wytraca sie chlorowodorek. Osad odsacza sie i przemywa izopropanolem, otrzymujac chlorowo¬ dorek (-)-tetramizolu o skrecalnosci (a)2D5 = -119°C (5%, woda).Przyklad IX. Do roztworu 4,0 g (p,0l96 mola) racemicznego tetramizolu w 10 ml acetonu dodaje sie w temperaturze otoczenia roztwór 1,94 (0,005 mola) kwasu dwu-p-toluilo-(+)-winowego w 10 ml acetonu. Po 2 godzinach mieszanine reakcyjna filtruje sie i osad przemywa acetonem. Uzyskano sól (-)-tetramizolowa kwasu dwu-p-toluoilo-(+)-winowego o temperaturze topnienia 118°C, w której stosunek molowy (-)-tetramizolu do kwasu dwu-p-toluoilo-(+)-winowego wynosi 2 : 1,. Otrzymana sól przeprowadza sie w chlorowodorek (-)-tetramh zolu, o skrecalnos'ci (a)2D5 = -119° (5%, woda), w sposób jak podano w przykladzie VII.Przyklad X. Do roztworu 10 g racemicznego tetramizolu (0,0196 mola) w 10 ml etanolu dodaje sie roztwór 3,86 g kwasu dwu-p-toluoilo-( + )-winowego (0,01 mola) w 10 ml etanolu. Po 1 godzinie mieszanine reakcyjna filtruje sie i osad przemywa etanolem. Otrzymano sól (+)-tetramizolowa kwasu dwu-p-toluoilo-(+)-wi- nowego o temperaturze topnienia 116°C, w której stosunek molowy (+)-tetramizolu do kwasu dwu-p-toluoilo- -( + )-winowego wynosi 1:1. Otrzymana sól przeprowadza sie w chlorowodorek (+)-tetramizolu o skrecalnosci (a)2D5= +112° (5%, woda), w sposób jak podano w przykladzie VII. PL PL
Claims (15)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania racemicznego tetramizolu, z n a m i e n n y tym, ze roztwór racemicznego tetramizolu w rozpuszczalniku organicznym zadaje sie arylosu Ifonowa pochodna kwasu L-piroglutaminowego lub dwuaroilowa pochodna kwasu ( + )-winowego, stosujac dobór stezenia reagentów w rozpuszczalniku organicznym powodujacy krystalizacje odpowiednich soli ( + )- lub (-)-tetramizolu bezposrednio z rozpuszczalnika organiczne¬ go.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako arylosulfonylowa pochodna kwasu L-piroglu¬ taminowego stosuje sie zwiazek, w którym rodnik arylowy zawiera nie wiecej niz 10 atomów wegla.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako arylosulfonylowa pochodna kwasu L-piroglu¬ taminowego stosuje sie kwas N-p-toluenosulfonylo-L-piroglutaminowy, kwas N-benzenosulfonylo-L-piroglutamino- wy lub kwas N-(naftaleno-1-sulfonylo)-L-piroglutaminowy. 4. ,
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako pochodna dwuaroilowa kwasu (+)-winowego stosuje sie zwiazek, w którym rodnik aroilowy zawiera nie wiecej niz 11 atomów wegla i ewentualnie zawiera 1 lub 2 podstawniki, takie jak atomy chlorowca lub grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1-3 atomach wegla.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny t y m, ze jako pochodna dwuaroilowa kwasu (+)-winowego stosuje sie pochodna dwubenzoilowa lub dwu-p-toluoilowa kwasu ( +(-winowego.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znanaienny tym, ze jako pochodna dwuaroilowa kwasu (+)-winowego stosuje sie pochodna dwu-o-chlorobenzoilowa, dwu-p-chlorobenzoilowa, dwu-p-metoksybenzol Iowa lub dwu-be - ta-naftoilowa kwasu (+)-winowego.
7. Sposób wedlug zastrz. 1-6, znamienny tym, ze tetramizol stosuje sie w postaci soli rozpusz¬ czalnej w rozpuszczalniku organicznym.
8. Sposób wedlug zastrz. 1-7, znamienny tym, ze stosuje sie tetramizol i kwas rozdzielajacy w stosunku molowym odpowiednio okolo 2:1.80 889 3 osad przemywa dwukrotnie, stosujac kazdorazowo 15 ml acetonu. Uzyskuje sie N-p-toluenosulfonylo-L-piroglu- taminian (+)-tetramiz©lu, o temperaturze topnienia 132°C. Otrzymana sól zawiesza sie w mieszaninie 10 ml wody i 50 ml chlorku metylenu, po czym wprowadza sie 30 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje sie do sucha uzyskujac (+)-tetramizol o temperaturze topnienia 59-60°C i skrecalnosci (d)2D5 (5%, CHCI3)+77°. Otrzymany (+)-tetramizol rozpuszcza sie w acetonie, po czym przez wprowadzenie roztworu chlorowodoru wizopropanolu, wytraca sie chlorowodorek (+)-tetramizolu, który po wydzieleniu i dalszej obróbce w znany sposób ma wspólczynnik skrecalnosci (a)2D5 (5%, woda) +112°. Polaczone przesacze acetonowe z reakcji pierwszego wytracania odparowuje sie do sucha pod-zmniejszo¬ nym cenieniem, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml chlorku metylenu i dodaje sie 30 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po oddzieleniu ekstraktu chlorku metylenu i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie surowy (-)-tetramizol o skrecalnosci wlasciwej mierzonej w 5% roztworze chloroformowym (a) ^ -61°. Przyklad II. Postepuje sie jak w przykladzie I, z ta róznica ze polaczony przesacz z popluczynami z wydzielenia soli kwasowej (+)-tetramizolu zadaje sie 10 ml 10% roztworu chlorowodoru wizopropanolu. Mieszanine saczy sie i osad przemywa acetonem, otrzymujac surowy chlorowodorek (-)-tetramizolu o skrecalnos¬ ci (a)2D5 (5%, woda)-87°. Produkt zawiera w przyblizeniu 15% chlorowodorku (+)-tetramizolu i moze byc oczyszczony przez zmieszanie z 20 ml 9% wodnego roztworu etanolowego, przesaczenie i przemycie osadu 5 ml bezwodnego etanolu. Otrzymany w ilosci 1,9 g staly produkt stanowi racemiczny tetramizol o skrecalnosci (a)25-4,8° (5%, woda). Polaczony przesacz etanolowy i poluczyny odparowuje sie do sucha uzyskujac chlorowodorek (-)-tetramizolu o skrecalnosci (a)25 = -119,6° (5%, woda)* Przyklad III. Do roztworu 8,2 (0,04 mola) racemicznego tetramizolu w 50 ml acetonu dodaje sie w temperaturze otoczenia 11,4 g (0,04 mola) kwasu N-p-tolueno-sulfonylo-L-piroglutaminowego i proces krystali¬ zacji prowadzi sie sposobem podanym w przykladzie I. Mieszanine przesacza sie, osad przemywa 30 ml acetonu i poddaje dalszej obróbce jak w przykladzie I. Otrzymuje sie chlorowodorek (+)-tetramizolu o skrecalnosci (a)2D5 = +112° (5%, woda). Polaczony roztwór acetonowy razem z acetonem z przemycia pozostawia sie w ciagu 4 godzin do wykrystalizowania soli (-)-tetramizolowej kwasu N-p-toluenosulfonylo-L-piroglutaminowego. Po odsaczeniu krysztalów i przemyciu acetonem otrzymuje sie sól (-)-tetramizolowa kwasu N-p-toluenosulfonylo-L- -piroglutaminowego, o temperaturze topnienia 155°C. Po rozpuszczeniu otrzymanej soli w chlorku metylenu, a nastepnie zalkalizowaniu 2 n roztworem wodorotlenku sodu w sposób opisany w przykladzie I, uzyskuje sie (-)-tetramizol o temperaturze topnienia 59—60°C. Otrzymany (-)-tetramizol rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i zadaje 10% roztworem chlorowodoru w izopropanolu, wytracajac chlorowodorek (-)-tetramizolu o skrecalnosci (a)2D5=-1190(5%/woda). Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast 80 ml acetonu dodaje sie 80 ml izopropanolu i 4 ml wody. Uzyskuje sie (+)-tetramizol i (-)-tetramizol w sposób identyczny jak w przykla¬ dzie I. Przyklad V. Do roztworu 0,8 g (0,0039 mola) racemicznego tetramizolu w 10 ml acetonu, dodaje sie w temperaturze otoczenia 0,52 g (0,0019 mola) kwasu N-benzenosulfonylo-L-piroglutaminowego. Wciagu 3 go¬ dzin, w temperaturze otoczenia, nastepuje rozpuszczenie kwasu i krystalizacja soli ( + )-tetramizolowej kwasu N-benzenosulfonylo-L-piroglutaminowego. Mieszanine saczy sie i osad przemywa acetonem, otrzymujac sól (+)-tetramizolowa kwasu N-benzenosulfonylo-L-piroglutaminowego, o temperaturze topnienia 184°C. Sól zadaje sie chlorkiem metylenu i wodnym roztworem wodorotlenku sodu oraz roztworem chlorowodoru w izopropanolu w sposób jak podano w przykladzie I, uzyskujac chlorowodorek (+)-tetramizolu o skrecalnosci (a)2D5 = +112° (5%,. woda). Polaczony przesacz acetonowy z acetonem z przemycia poddaje sie obróbce jak podano w przykla¬ dzie II. Uzyskuje sie chlorowodorek (-)-tetramizolu o skrecalnosci (a)2D5 = -119° (5%, woda). Przyklad VI. Do roztworu 0,8 g (0,0039 mola) racemicznego tetramizolu w 3 ml acetonu dodaje sie w temperaturze otoczenia 1,1 g (0,0033 mola) kwasu N-(naftaleno-1-sulfonylo)-L-piroglutaminowego i pozosta¬ wia wciagu 12 godzin do krystalizacji w temperaturze otoczenia. Mieszanine odsacza sie i osad przemywa^ acetonem, otrzymujac sól (-)tetramizolowa kwasu N-(naftaleno-1-sulfonylo)-L-piroglutaminowego, o tempera¬ turze topnienia 152°C. Sól poddaje sie dalszej obróbce jak w przykladzie I, uzyskujac chlorowodorek (-(-tetra¬ mizolu o skrecalnosci (a)2p =-103° (5%, woda). Kwas N-(naftaleno-1-sulfonylo)-L-piroglutaminowy uzyty do reakcji wytwarza sie w sposób nastepujacy: Roztwór 5,8 g chlorku naftalenosuflonylu-1 w 25 ml acetonu wkrapla sie mieszajac i utrzymujac temperature 45°C, do roztworu 9,0 g glutaminianu dwusodowego w 25 ml oraz utrzymujac wartosc pH srodowiska reakcji 10—11 przez dodawanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakonczeniu dozowania reagenta, ace¬ ton usuwa sie przez oddestylowanie i pozostalosc zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH =2. Wytracony olej, po pewnym czasie zestala sie. Po przesaczeniu osad krystalizuje sie zwody Uzyskany przez krystalizacje kwas N-(naftaleno-1-sulfonylo)-L-glutaminowy ma temperature topnienia 88°C. Otrzymany kwas N-(naftale- • no-1-sulfonylo)-L-glutaminowy w ilosci 10 g i 15 ml chlorku tionylu miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu a80 889 5
9. Sposób wedlug zastrz. 4-6, znamienny tym, zd stosuje sie tetramlzol I kwas rozdzielajacy w stosunku molowym odpowiednio 4 ; 1,
10. Sposób wedlug zastrz. 1-9, znamienny tym, ze Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie keton, alkohol, amid, ester, eter, albo weglowodór obojetny w stosunku do tetramizolu i kwasu rozdzielajacego.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie aceton, izopropanol lub etanol ewentualnie zawierajacy do 5% wody,
12. Sposób wedlug zastrz. 1-11, znamienny t y m, ze proces prowadzi sie w temperaturze otocze* nia. .
13. Sposób wedlug zastrz. 1-12, znamienny tym, ze (-)-tetramizol lub jego sól odzyskuje sie w sposób konwencjonalny z soli tetramizolowej krystalizujacej bezposrednio z rozpuszczalnika organicznego lub z pozostalego roztworu po reakcji rozdzielania racematu.
14. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny t y m, ze roztwór racemicznego tetramizolu w rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak aceton lub etanol zadaje sie kwasem rozdzielajacym, takim jak kwas dwubenzoilo- {+)-winowym lub dwu-p-toluoilo-(+)-winowym w stosunku molowym odpowiednio 4:1, stosujac stezenie reagentów powodujace krystalizacje soli (-)-tetramizolowej kwasu rozdzielajacego bezposrednio z rozpuszczalnika organicznego.
15. Sposób wedlug zastrz. 14, z n a m i e n n y t y m, ze (-Metramizol lub jego sól odzyskuje sie w sposób konwencjonalny z soli (-)-tetramizolowej, która bezposrednio wykrystalizowala z rozpuszczalnika organicznego. PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7321/68A GB1183781A (en) | 1968-02-14 | 1968-02-14 | Resolution Process. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80889B1 true PL80889B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=9830899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1969131273A PL80889B1 (pl) | 1968-02-14 | 1969-01-20 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3580923A (pl) |
| AT (1) | AT283355B (pl) |
| BE (1) | BE728371A (pl) |
| BG (1) | BG19790A3 (pl) |
| BR (1) | BR6906377D0 (pl) |
| CH (1) | CH508657A (pl) |
| DE (1) | DE1907609C3 (pl) |
| DK (1) | DK134673B (pl) |
| ES (1) | ES363602A1 (pl) |
| FR (1) | FR2001916A1 (pl) |
| GB (1) | GB1183781A (pl) |
| IE (1) | IE32941B1 (pl) |
| IL (1) | IL31556A (pl) |
| IT (1) | IT1044177B (pl) |
| NL (1) | NL6901620A (pl) |
| PL (1) | PL80889B1 (pl) |
| RO (1) | RO56601A (pl) |
| SE (1) | SE371444B (pl) |
| YU (1) | YU32397B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735753B (en) * | 1972-09-14 | 1974-07-31 | American Cyanamid Co | Resolution of 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro(2,1-b)thiadiazoles |
| DE2854010A1 (de) * | 1977-12-21 | 1979-07-05 | Letraset International Ltd | Verfahren zur herstellung von schildern |
| FI800005A7 (fi) * | 1979-01-05 | 1981-01-01 | Ciba Geigy Ag | Menetelmä uuden vasemmalle kiertävän bisyklisen tiadiatsayhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi. |
| US4672126A (en) * | 1983-11-10 | 1987-06-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for isolating levamisole from tetramisole |
| US20050261341A1 (en) * | 1998-03-13 | 2005-11-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US6713627B2 (en) | 1998-03-13 | 2004-03-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| CA2637542A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Improved process for the preparation of an optically active 5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine derivative |
| WO2008132128A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Solvay (Société Anonyme) | Synthesis of a pharmaceutically active compound |
| WO2009080708A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Solvay (Société Anonyme) | Use of enantiopure n-sulphonyl pyroglutamic acid as resolving agent |
| CN104557979A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 | 盐酸左旋咪唑的制备方法 |
-
1968
- 1968-02-14 GB GB7321/68A patent/GB1183781A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-01-17 IE IE67/69A patent/IE32941B1/xx unknown
- 1969-01-20 PL PL1969131273A patent/PL80889B1/pl unknown
- 1969-01-22 US US793157*A patent/US3580923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-01-24 IT IT11977/69A patent/IT1044177B/it active
- 1969-01-31 YU YU0235/69A patent/YU32397B/xx unknown
- 1969-01-31 NL NL6901620A patent/NL6901620A/xx unknown
- 1969-02-04 IL IL31556A patent/IL31556A/en unknown
- 1969-02-10 DK DK70369AA patent/DK134673B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-02-13 BG BG011661A patent/BG19790A3/xx unknown
- 1969-02-13 BE BE728371D patent/BE728371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-02-13 SE SE6901994A patent/SE371444B/xx unknown
- 1969-02-13 BR BR206377/69A patent/BR6906377D0/pt unknown
- 1969-02-13 ES ES363602A patent/ES363602A1/es not_active Expired
- 1969-02-14 CH CH227169A patent/CH508657A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-02-14 FR FR6903748A patent/FR2001916A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-02-14 DE DE1907609A patent/DE1907609C3/de not_active Expired
- 1969-02-14 RO RO59096A patent/RO56601A/ro unknown
- 1969-02-14 AT AT151469A patent/AT283355B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3580923A (en) | 1971-05-25 |
| AT283355B (de) | 1970-08-10 |
| DE1907609C3 (de) | 1980-09-04 |
| BR6906377D0 (pt) | 1973-01-16 |
| CH508657A (de) | 1971-06-15 |
| IE32941B1 (en) | 1974-01-23 |
| DE1907609A1 (de) | 1970-09-03 |
| YU32397B (en) | 1974-10-31 |
| RO56601A (pl) | 1974-04-29 |
| DK134673B (da) | 1976-12-20 |
| YU23569A (en) | 1974-04-30 |
| IL31556A (en) | 1972-07-26 |
| ES363602A1 (es) | 1971-01-01 |
| NL6901620A (pl) | 1969-08-18 |
| DK134673C (pl) | 1977-05-23 |
| IL31556A0 (en) | 1969-11-12 |
| BE728371A (pl) | 1969-08-13 |
| GB1183781A (en) | 1970-03-11 |
| BG19790A3 (bg) | 1975-10-10 |
| DE1907609B2 (de) | 1980-01-03 |
| FR2001916A1 (pl) | 1969-10-03 |
| IT1044177B (it) | 1980-03-20 |
| SE371444B (pl) | 1974-11-18 |
| IE32941L (en) | 1969-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2172315C1 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| US3976680A (en) | Production of an ester of one enantiomer of an α-amino acid in the form of a salt with an optically active acid | |
| EP0981524B1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| PL80889B1 (pl) | ||
| BR112017008500B1 (pt) | Métodos para produção de praziquantel, seus sais diastereoméricos, e seu uso | |
| RS58799B1 (sr) | Klizni zatvarač na odvodu kontejnera koji sadrži rastopljeni metal kao i postupak postavljanja zatvornih ploča u klizni zatvarač | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| Ingersoll et al. | Solubility Relationships among Optically Isomeric Salts. IV. Salts of 6, 6'-Dinitrodiphenic Acid, a New Type of Resolving Agent | |
| US3682925A (en) | ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates | |
| US3579530A (en) | Process for the resolution of racemic tetramisole | |
| US4621152A (en) | Process for the enantiomeric resolution of mixtures of D and L-6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid and resolving agent for said process | |
| EA007907B1 (ru) | Способ приготовления клопидогрела | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US3275619A (en) | Process for the preparation of l-alpha-amino-eplison-caprolactam and intermediate therefor | |
| US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
| US3904632A (en) | (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates | |
| JP4392661B2 (ja) | 光学活性ジアシル酒石酸の回収方法 | |
| US2794025A (en) | Process of resolving amino acids of the proline type | |
| US3960940A (en) | Process for the preparation of D(-)-penicillamine and salts thereof | |
| Ward et al. | Synthesis and structure-activity relationships of 2-sulfonamido-1, 3, 4, 6, 7, 11b. alpha.-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizines as. alpha. 2-adrenoceptor antagonists | |
| RU2144026C1 (ru) | Способ получения r(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пирид ина или его фармацевтически приемлемых солей, промежуточные вещества и способы их получения | |
| US4798895A (en) | Process for preparing levomepromazine hydrogen maleate | |
| WO1995000502A1 (en) | Novel intermediate for synthetic use and process for producing aminopiperazine derivative | |
| KR20010079913A (ko) | (-)-α-(디플루오로메틸)오르니틴-모노히드로클로라이드일수화물의 제조 방법 |