PL80767B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: G.D. Searle and Co., Chicago (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowego dwupeptydowego zwiazku slodzacego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego dwupeptydowego zwiazku slodzacego o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa za¬ wierajaca 1—7 atomów wegla, grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—7 atomów wegla, przy czym zwiazek ma konfiguracje stereochemiczna DL-DL, L-L, DL-L lub L-DL, Przykladami grup alkilowych, wystepujacych w zwiazku o ogólnym wzorze 1, sa grupy: metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksy- lowa, heptylowa i ich izomery o rozgalezionych lancuchach.Pochodne dwupeptydowe odznaczaja sie wyjat¬ kowo slodkim smakiem. Ze wzgledu na te wlasci¬ wosc, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc wykorzystane do slodzenia arty¬ kulów jadalnych. Zastosowany tu termin artykuly jadalne oznacza w calym opisie wszystkie nieto¬ ksyczne substancje w postaci cieklej lub stalej, na- dajace sie do konsumpcji przez ludzi i zwierzeta.Przykladami takich substancji sa: pokarmy, w tym artykuly zywnosciowe, skladniki pozywienia goto¬ wego, guma do zucia i napoje, dodatki do pozy¬ wienia, w tym przyprawy i srodki barwiace jak równiez srodki wzmagajace smak i preparaty far¬ maceutyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez redukcje wodorem 10 15 20 25 90 zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R i grupa alkilowa maja to samo, wyzej podane znaczenie w obecnosci katalizatora uwodornienia na przy¬ klad 5*/o rodu na weglu w lagodnych warunkach, to jest w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 2^4 atmosfer.Sposób ten przedstawia scisle reakcja estru me¬ tylowego L-a-aspartylo-L-fenyloalaniny lub estru metylowego L-a-aspartylo-L-tyrozyny z wodorem wobec katalizatora, 5V« rodu na weglu, w tempe¬ raturze pokojowej pod cisnieniem 3 atmosfer z wy¬ tworzeniem estru metylowego L-a-aspartylo-L-sze- sciowodorofenyloalaniny lub estru metylowego L-a- aspartylo-L-szesciowodorotyrozyny, lub analogicz¬ nych estrów etylowego lub butylowegp wywodza^ cych sie od L-a-aspartylo-O-metylo- lub O-butylo- tyrozyny.Stwierdzono, ze wlasnosci slodzace substancji dwupeptydowych, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zaleza od budowy stereochemicznej po¬ szczególnych aminokwasów od których te peptydy pochodza, to jest od budowy na przyklad z kwasu asparginowego, fenyloalaniny, tyrozyny i estrów O-alkilowych tyrozyny. Kazdy z aminokwasów mo¬ ze wystepowac w odmianie L lub D, ale stwierdzo¬ no, ze izomery L-L, takie jak na przyklad pochod¬ ne estrowe L-a-aspartylo-L-szesciowodorofenyloala- niny sa szczególnie slokie podczas gdy odpowiada¬ jace im izomery D-D, D-L i L-b nie sa slodkie.Ponadto mieszaniny zawierajace izomery L-L, na 80 78780 767 przyklad izomery DL-DL, L-DL, i DL-L równiez wykazuja wlasnosci slodzace.Ze wzgledu na swoja postac fizyczna i duza trwalosc, zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa dobry¬ mi srodkami slodzacymi. Stwierdzono, ze typowy sposród zwiazków o wzorze 1, ester metylowy L-a- -aspartylo-L-szesciowodorofenyloalaniny, wystepuje w postaci krystalicznej i jest niehigroskopijny. Po¬ nadto, silne wlasnosci slodzace tych zwiazków oraz fakt ich pochodzenia ze zródel naturalnych, jak na przyklad wystepujacych naturalnie aminokwasów, powoduje brak wlasnosci toksycznych oraz wyste¬ powanie niskokalorycznego skladnika w takich ilo¬ sciach, ze zwiazki te sa odpowiednie do bezposred¬ niego zastosowania jako srodki slodzace. Ze wzgle¬ du na takie wlasnosci, jak wystepowanie w formie krystalicznej, rozpuszczalnosc w wodzie i trwalosc, zwiazki o ogólnym wzorze 1 przygotowuje sie w róznych postaciach, odpowiednich do zastosowania jako srodki slodzace. Typowymi formami, w któ¬ rych mozna te srodki uzywac sa: w postaci stalej — proszki, tabletki, granulki i drazetki, a w po¬ staci cieklej — roztwory, zawiesiny, syropy, emul¬ sje jak równiez inne powszechnie stosowane od¬ miany, szczególnie odpowiednio w polaczeniu z artykulami jadalnymi. Powyzsze preparaty moga zawierac jedynie zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub zwiazki o ogólnym wzorze 1 lacznie z nietoksycz¬ nymi nosnikami srodków slodzacych, na przyklad z nietoksycznymi substancjami stosowanymi pow¬ szechnie w polaczeniu ze srodkami slodzacymi. Do takich odpowiednich nosników zalicza sie ciecze, jak woda, etanol, sorbit, gliceryna, kwas cytrynowy, olej kukurydziany, olej arachidowy, olej sojowy, olej sezamowy, glikol propylenowy, syrop kukury¬ dziany, syrop z klonu cukrowego i ciekle parafiny oraz ciala stale, jak laktoza, celuloza, skrobia, dek¬ stryna i inne pochodne skrobi, fosforan wapnia oraz dwu- i trójsiarczan wapnia. Niedopuszczalne jest oczywiscie stosowanie ze zwiazkami slodzacy¬ mi o wzorze 1, nosników toksycznych, takich jak metanol czy sulfotlenek dwumetylu.Srodki slodzace zawierajace jako substancje czyn¬ na zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa szczególnie uzyteczne zamiast cukru dla diabetyków. Zwiazki te pozbawione sa poza tym nieprzyjemnego smaku wykazywanego przez syn¬ tetyczne srodki slodzace, takie jak sacharyna i cy- klaminian.Mozliwe i korzystne jest równiez polaczenie srod¬ ków slodzacych zawierajacych dwupeptyd o ogól¬ nym wzorze 1 z innymi znanymi srodkami slodza¬ cymi, takimi jak sacharyna lub ^cyklaminian. W wyniku zaobserwowanego efektu wspóldzialania, takie srodki mieszane odznaczaja sie wzmozonym dzialaniem slodzacym.Ponizej podano przyklady specyficznych artyku¬ lów jadalnych, które mozna slodzic przez dodanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub nowych mie¬ szanek zawierajacych jako substancje czynna zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1, które mozna polaczyc ze znanymi srodkami slodzacymi, takimi jak sacha¬ roza, sacharyna lub cyklaminian, przy czym te ostatnie dodaje sie oddzielnie lub w polaczeniu z nietoksycznymi nosnikami srodków slodzacych. Sa to nastepujace artykuly: owoce, jarzyny, soki, pro¬ dukty miesne, takie jak szynka, bekon i wedlina, produkty jajeczne, koncentraty owocowej zelatyny i im podobne produkty, takie, jak dzemy, galarety, 5 konfitury itp., produkty mleczne, takie, jak lody, smietana, sorbet, lukier, syropy, w tym melasa, zbo¬ ze, pszenica, zyto, soja, owies i produkty ryzowe, takie, jak chleb, kasza, pasta i ciasto, ryby, sery i wyroby serowe, orzechy i produkty orzechowe, 10 napoje, takie, jak kawa, herbata, nasycone dwu¬ tlenkiem wegla i nie zawierajace dwutlenku wegla napoje bezalkoholowe, a ponadto piwo, wina i in¬ ne napoje alkoholowe, slodycze, takie, jak cukierki i dropsy owocowe, przyprawy, takie, jak ziola, ko- 15 rzenie itp., srodki smakowe jak glutaminian jed- nosodowy, i guma do zucia. Produktami handlowy-, mi, które moga zawierac srodek slodzacy o ogól¬ nym wzorze 1, sam lub w polaczeniu ze znanymi srodkami slodzacymi sa: gotowe produkty paczko- 20 wane, takie, jak cukier dietetyczny, srodki slodzace do napoi alkoholowych, granulowane mieszanki smakowe, które po rozpuszczeniu w wodzie tworza napoje bez dwutlenku wegla, przyrzadzane na po¬ czekaniu puddingi, kawa i herbata, slodowane mie- 25 szanki mleczne, pozywienie zwierzat domowych i hodowlanych, tyton, srodki kosmetyczne, takie, jak wody do ust i pasty do zebów, jak równiez prepa¬ raty farmaceutyczne i inne produkty przemyslu spozywczego, farmaceutycznego i innych. 30 Nizej podany przyklad ilustruje wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. W przykladzie, tempe¬ rature podano w stopniach Celsjusza a ilosc sub¬ stancji, o ile nie zaznaczono tego inaczej, w cze¬ sciach wagowych. Skrecalnosc optyczna oznaczono 35 w roztworze wodnym.P r z y k l a d. c Do roztworu 7,9 czesci estru me¬ tylowego L-a-aspartylo-L-fenyloalaniny w 250 cze¬ sciach 0,1 n kwasu octowego dodaje sie 3 czesci katalizatora, stanowiacego 5°/t rod na weglu, i mie- 40 szanine poddaje sie hydrogenolizie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 3 atmosfer. Reakcje pro¬ wadzi sie do chwili az zostana zaabsorbowane 3 równowazniki czasteczkowe wodoru. Katalizator od. sacza sie a przesacz zateza pod zmniejszonym cis- 45 nieniem na lazni wodnej w temperaturze 40°C.Uzyskany olej rozpuszcza sie dwukrotnie w bez¬ wodnym etanolu i etanol usuwa przez destylacje.Pozostaly olej miesza sie z estrem dwuetylowym z wytworzeniem osadu, który suszy sie pod próz- so nia. Otrzymuje sie krystaliczny osad estru mety¬ lowego L-a-aspartylo-L-szesciowodorofenyloalani- ny, który topi sie w temperaturze 130—137°C ze zmiana skrecalnosci. Skrecalnosc optyczna zwiazku wynosi —13,5°.* 55 Jesli zamiast stosowanej pochodnej fenyloalani- ny uzyje sie 4 czesci estru metylowego L-a-aspar- tylo-L-tyrozyny, po hydrogenolizie przeprowadzo¬ nej w indentyczny sposób otrzymuje sie ester me¬ tylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodorotyrozyny, 60 który „topi sie w temperaturze 101—135°C ze zmia¬ na skrecalnosci i wykazuje skrecalnosc optyczna —12,5°.Podobnie, stosujac zamiast estru metylowego L-a- -aspartylo-L-fenyloalaniny odpowiedni zwiazek 65 wyjsciowy o ogólnym, wzorze 2, stosowany w po-5 WOT • wyzszym przykladzie, otrzymuje sie po wodorolizie nastepujace produkty o ogólnym wzorze 1: ester etylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodorofenylo- alaniny, ester metylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodoro-O- -metylotyrozyny, ester propylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodorofe- nyloalaniny, ester etylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodoro-O-bu- tylotyrozyny i ester etylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodoroty- rozyny.Ponizej podano przyklady zastosowania zwiazku o wzorze ogólnym 1 do slodzenia produktów spo¬ zywczych.Kawa. Do goracej, zaparzonej w wodzie kawy dodaje sie próbke estru metylowego L-a-asparty- lo-L-szesciowodorofenyloalaniny az do chwili gdy zawartosc dwupeptydu w 'roztworze osiagnie steze¬ nie 0,033^/t. Porównanie podobnie przygotowanego roztworu kawy oslodzonej sacharoza wykazalo, ze do osiagniecia tego samego stopnia oslodzenia ko¬ nieczne jest zastosowanie 4*/«-owego roztworu sa¬ charozy. Dzialanie slodzace dwupeptydu o ogólnym wzorze 1, w kawie, jest zatem 150 razy silniejsze niz dzialanie sacharozy.Sproszkowane koncentraty do przygotowywania napojów. Proszek otrzymuje sie przez wymieszanie 0,05^/t czesci kwasu cytrynowego, 0,04 czesci prosz¬ ku imitujacego smak truskawkowy, 0,09 czesci estru metylowego L-a-aspartylo-L-szesciowodorofenylo- alaniny i 0,609 czesci laktozy. Nastepnie proszek rozpuszcza sie w 100 czesciach swiezej wody a uzy¬ skany napój poddaje sie ocenie w temperaturze po¬ kojowej. Jego próbke porównuje sie z podobna próbka, uzyskana we wskazany powyzej sposób, z tym, ze zamiast dwupeptydu wprowadza sie 9 cze¬ sci sacharozy i 0,87 czesci dekstrozy. Próby smako¬ we wykazaly, ze obie te próbki odznaczaja sie ta¬ kim samym stopniem oslodzenia z czego wynika, ze w sproszkowanych koncentratach tego rodzaju, zwiazek o ogólnym wzorze 1 ma 125 razy silniejsze dzialanie slodzace niz sacharoza.Oranzada (woda sodowa o smaku pomaranczo¬ wym). Przez zmieszanie 5,5 ml SC^/t-owego roztwo¬ ru kwasu cytrynowego i 150 ml wody, rozpuszcze¬ nie w tym roztworze 2 g estru metylowego L-a- -aspartylo-L-szesciowodorotyrozyny, dodanie kolej¬ no 7,02 ml zasady o smaku pomaranczowym i 2,7 g benzoesanu sodowego oraz rozcienczenie tej mie¬ szaniny 200 ml wody, otrzymuje sie zapas syropu butelkowego. 28,35 gramowo próbki tego syropu umieszcza sie w 170 gramowych butelkach i do kazdej z nich dodaje sie 100 ml zimnej wody z kra¬ nu. Nastepnie w celu nasycenia plynu dwutlenkiem wegla, do kazdej butelki wprowadza sie 42 ml zimnej nasyconej dwutlenkiem wegla (5 objetosci) B wody). Putelki zamyka sie i miesza ich zawartosc.Porównanie próbek tego napoju z oranzada zawie¬ rajaca 50 razy wiecej sacharozy niz podanej po¬ chodnej dwupeptydowej nie wykazalo mozliwych do wkrycia róznic w stopniu oslodzenia. 10 Roztwór slodzacy. 4,55 1 destylowanej lub zdejo- nizowanej wody ogrzewa sie do temperatury 71— —82°C oraz dodaje sie 10 g kwasu benzoesowego i 4,9 g p-hydroksybenzoesanu metylu. Po rozpu¬ szczeniu tych srodków konserwujacych dodaje sie 15 jeszcze 4,5 1 wody destylowanej lub zdejonizowa¬ nej i roztwór chlodzi sie do temperatury pokojo¬ wej. Nastepnie wprowadza sie 130,6 g estru mety¬ lowego L-a-aspartylo-L-szesciowodorofenyloalaniny i dodaje tyle wody destylowanej lub zdejonizowa- 20 nej aby objetosc roztworu wyniosla 11,4 1. Lyzecz¬ ka do herbaty tego roztworu slodzacego jest równo¬ wazona okolo 1,6 takiej samej lyzeczki cukru. PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania nowego dwupeptydowego zwiazku slodzacego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, a alkil oznacza 80 grupe alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla przy czym zwiazek ma konfiguracje stereochemicz¬ na DL—DL, L—L, DL—L lub L—DL, znamienny tym, ze nienasycony zwiazek o ogólnym wzorze 2 w którym R i alkil maja wyzej podane znaczenie, 85 redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora uwodornienia.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator uwodornienia stosuje sie 5*/t rod na weglu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze ester metylowy L-a-aspartylo-L-tyrozyny poddaje sie katalitycznej redukcji otrzymujac ester metylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodotyrozyny.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze ester metylowy L-a-aspartylo-L-O-metylo- tyrozyny poddaje sie katalitycznej redukcji otrzy¬ mujac ester metylowy L-a-aspartylo-L-szesciowo- doro-O-metylotyrozyny.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze ester etylowy L-a-aspartylo-L-O-butylo- tyrozyny poddaje sie katalitycznej redukcji otrzy¬ mujac ester etylowy L-a-aspartylo-L-szesciowodo- ro-O-butylotyrozyny.80 767 0 0 Hz N~CH-C-NH-CH-C-0-(alkit) h-OH ' 2 II o O C[ H2N-CH-C-NH-CH-C~0-(alkLQ CHZ C-OH O CH2 R WZÓRZ W.D.Kart. C/1563/75, 105+15, A4 Cena 10 zl PL PL