PL80719B1

PL80719B1 -

Info

Publication number: PL80719B1
Application number: PL1970141593A
Authority: PL
Priority date: 1969-06-26
Filing date: 1970-06-25
Publication date: 1975-08-30
Also published as: IE34340B1; GB1320031A; ES381138A1; GB1320032A; US3652579A; IE34340L; BR7019965D0

Description

Sposób wytwarzania nowych imidazoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-metylo-5-nitroimidozoli podstawionych w poloze¬ niu 2 przedstawionych wzorem 1, w którym R{ oznacza grupe hydroksylowa lub metoksylowa a R2 oznacza rodnik metylowy, lub Rx i R2 oznaczaja lacznie grupe = CH2, oraz ich leczniczo dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, np. z silnymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas bro- mowodorowy, lub z organicznymi kwasami, taki¬ mi jak kwas salicylowy.Wedlug wynalazku l-metylo-5-nitroimidazole podstawione w polozeniu 2 o wzorze 1, otrzymuje sie nowym sposobem polegajacym na reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym ^ i R2 maja wyzej podane znaczenie, z srodkiem metylu- jacym, oraz ewentualnie na odszczepieniu czaste¬ czki wody lub metanolu od zwiazku o wzorze 1, w którym RL oznacza grupe hydroksylowa lub me¬ toksylowa, a R2 oznacza rodnik metylowy, po czym zasadowy produkt reakcji ewentualnie przeprowa¬ dza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem.Metylowanie mozna prowadzic za pomoca kaz¬ dego konwencjonalnego srodka alkilujacego, ta¬ kiego jak siarczan dwumetylu lub halogenek mety¬ lu, przy czym korzystniejszy jest siarczan dwu¬ metylu. Reakcje mozna prowadzic w temperatu¬ rze od okolo 50°C do okolo 110°C, korzystnie od okolo 60°C do okolo 85°C. Reakcje prowadzi sie 30 dogodnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, chociaz mozna ja w razie potrzeby prowadzic w nieobecnosci rozpuszczalnika. Odpo¬ wiednimi rozpuszczalnikami dla przeprowadzenia reakcji metylowania sa takie obojetne rozpusz¬ czalniki organiczne, które nie maja odczynu alka¬ licznego. Typowymi przykladami takich rozpusz¬ czalników sa dioksan, butanol i toluen, przy czym korzystny jest toluen.W celu uzyskania zwiazku o wzorze la ze zwia¬ zku o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe hy¬ droksylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza rodnik metylowy, odszczepia sie czasteczke wody lub me¬ tanolu na przyklad przez ogrzewanie tych zwiaz¬ ków w temperaturze od okolo 70°C do okolo 100°C, a korzystnie w temperaturze od okolo 85°C do oko¬ lo 95°C w obecnosci mocnego kwasu mineralnego, takiego jak np. kwas siarkowy.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi. Mozna je otrzymac przez reakcje nitroimidazolu o wzorze ogólnym 3, w którym RL i R2 maja wyzej podane znaczenie, z borowodorkiem sodowym w tempera¬ turze od okolb — 25°C do okolo 60°C, oraz przez ewentualne odszczepienie czasteczki wody lub me¬ tanolu od zwiazku o wzorze 2, w którym Rx ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza rodnik metylowy.Stwierdzono, ze usuwanie jodu ze zwiazków o wzorze 3 moze byc dokonane w pojedynczej ope¬ racji, przy uzyciu borowodorku sodowego bez rów- 8071980719 3 4 noczesnego redukowania grupy nitrowej, co stano¬ wi wade dotychczasowego stanu techniki. Reakcje mozna prowadzic w alkalicznym srodowisku wod¬ nym, lub w nizszym alifatycznym alkoholu, przy czym korzystnie stosuje sie izopropanol. Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od okolo —25°C do okolo 60°C, korzystnie od okolo —5°C do okolo 5°C. Reakcje rozpoczyna sie przy zastosowaniu ilosci borowodorku sodowego, która wynosi molo- wo w przyblizeniu okolo polowy wyjsciowej sub¬ stancji jodonitroimidazolu. Temperature reakcji utrzymuje sie przez dodawanie dodatkowych ma¬ lych ilosci borowodorku sodowego, dopóki obec¬ nosc substancji -wyjsciowej nie przestaje byc stwierdzana w 'mieszaninie reakcyjnej. Obecnosc wyjsciowej substancji moze byc kontrolowana me- kbdami takimi jak np. za pomoca periodycznej ana¬ lizy próbki vmieszaniny reakcyjnej metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej. Mieszanine reakcyj¬ na neutralizuje sie nastepnie slabym kwasem, ta¬ kim jak. np. kwas octowy, a produkt ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak np. octan etylu.Odszczepienie czasteczki wody lub metanolu ze zwiazków o wzorze 2, w którym Rx oznacza grupe hydroksylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza rod¬ nik metylowy, mozna prowadzic tak, jak opisano w przypadku analogicznych zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 3 sa równiez zwiazkami nowy¬ mi. Mozna je otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, ze srodkiem nitrujacym, oraz ewentualnie przez odszczepienie czasteczki wody lub metanolu od zwiazku o wzorze 3, w którym Rx oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza rodnik metylowy, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3a.Korzystnym srodkiem nitrujacym odpowiednim dla etapu nitrowania jest mieszanina mniej wiecej równych objetosci stezonego kwasu azotowego i ste¬ zonego kwasu siarkowego. Nitrowanie prowadzi sie korzystnie w niskiej temperaturze. Jednakze niska temperatura nie jest istotna, gdyz reakcja moze przebiegc w temperaturze pokojowej, np. w temperaturze 20—25°C. Korzystny zakres tempera¬ tury dla prowadzenia reakcji wynosi od okolo -25°C do okolo 60°C, a zwlaszcza —25°C — +25°C.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, w którym Rt oznacza grupe metoksylowa, mieszani¬ ne reakcyjna mozna wylac na lód po okolo 30—60 minutach, a wytracony produkt mozna wyodreb¬ nic sposobem konwencjonalnym, np. przez odsa¬ czenie. Drugi rzut produktu mozna otrzymac przez czesciowa neutralizacje przesaczu za pomoca ste¬ zonego amoniaku w temperaturze okolo 0—5°C. W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3,, w którym Rx oznacza grupe metoksylowa, mieszani- nine reakcyjna pozostawia sie po poczatkowym okresie reakcji w temperaturze pokojowej, np. w temperaturze 20—25°C, na okres okolo 35 do okolo 48 godzin. Produkt moze byc otrzymany w podobny sposób. Chociaz korzystnie stosuje sie opisany po¬ wyzej srodek nitrujacy to jednak kazdy konwen¬ cjonalny srodek nitrujacy móglby byc uzyty w reakcji. Przykladem takiego srodka nitrujacego jest mieszanina kwasu azotowego i mocnego kwasu mi¬ neralnego, mieszanina kwasu azotowego i bezwod¬ nika kwasu octowego lub którykolwiek ze srodków nitrujacych stosowanych dogodnie do nitrowania zwiazków aromatycznych, taki jak azotan sodowy lub azotan miedziowy lacznie ze srodkami odwad¬ niajacymi, takimi jak stezony kwas siarkowy.Wreszcie zwiazek o wzorze 3a mozna otrzymac za pomoca sposobu opisanego powyzej dla wytwarza¬ nia zwiazku o wzorze la.Zwiazki o wzorze 4 sa równiez nowymi zwiazka¬ mi. Mozna je otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 5, w którym Rx ma wyzej podane zna¬ czenie, ze srodkami jodujacymi.Jodowanie to mozna prowadzic znanymi metoda¬ mi. Jedna z takich metod polega na reakcji wod¬ nego roztworu zwiazku o wzorze 5 z wodnym roz¬ tworem jodku sodowego i jodu. Ten ostatni roz¬ twór mozna zwolna dodawac do roztworu imida- zolu lacznie z alkaliami, takimi jak sproszkowany bezwodny weglan sodowy. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej, np. w tempe¬ raturze okolo 20—25°C, ' chociaz mozna stosowac wyzsza lub nizsza temperature. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zakwasza sie slabym kwasem, takim jak kwas octowy, przy czym produkt wytra¬ ca sie i wyodrebnia za pomoca znanych metod, ta¬ kich jak filtracja.Nowe zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac przez reakcje aldehydu o wzorze 6, w którym Rx ma po¬ dane wyzej znaczenie, z glioksalem i amoniakiem w srodowisku wodnym.Reakcje z glioksalem i amoniakiem korzystnie prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do oko¬ lo 80°C. W celu upewnienia sie, ze reakcja zakon¬ czyla sie, mieszanine mozna pozostawic w tempe¬ raturze pokojowej, np. w temperaturze od okolo 20°C do okolo 25°C, w ciagu 48 godzin. Korzystnie pozestawia sie mieszanine reakcyjna w tempera¬ turze od okolo 0°C do okolo 10°C w ciagu nocy.Produkt wyodrebnia sie nastepnie sposobem kon¬ wencjonalnym, np. przez odsaczenie lub ekstrakcje odpowiednimi organicznymi rozpuszczalnikami, ko¬ rzystnie octanem etylu. Produkt przekrystalizowu- je- sie z organicznych rozpuszczalników takich jak aceton.Sposób wytwarzania kazdego z nowych produk¬ tów koncowych wedlug wynalazku przedstawiony jest na podanym rysunku schemacie reakcji, w którym RY oznacza grupe hydroksylowa lub meto¬ ksylowa a R oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy.Nowe l-metylo-5-nitroimidazole podstawione w polozeniu 2 oraz ich leczniczo dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku sa uzyteczne jako srodki chemote- rapeutyczne. Nowe imidazole wykazuja zwlaszcza wlasciwosci przeciw pierwotniakom i bakteriom, dzieki czemu sa skuteczne w przypadku rozmaitych chorób. Produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa w szczególnosci skuteczne w leczeniu histomoniasis, schorzenia indyków, znanego rów¬ niez jako choroba wagrowa indyków, wywolanego przez pierwotniakowe pasozyty Histomonas mele- agridis. Mozna je podawac ptactwu w wodzie do 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 80719 B picia, lub jako dokladna mieszanine z pasza. Te¬ rapeutycznie aktywne produkty wedlug niniejsze¬ go wynalazku mozna odpowiednio przygotowywac jako przedmieszki, lub jako dodatek do paszy, za¬ wierajacy okolo 1% do okolo 90% wagowych przed¬ mieszki.Przedmieszki moga równiez zawierac nosniki lub rozcienczalniki, takie jak ziarno, maczka z kiel¬ ków, cukier mleczny, skrobie zbozowa, talk, zela¬ tyne, stearynian magnezowy i inne. Do przedmie- szek mozna równiez dodawac inne srodki lecznicze.Przedmieszke dodaje sie nastepnie do handlowej paszy i dokladnie miesza sie z nia w celu uzyska¬ nia jednolitego rozdzielenia uzyskujac efektywny poziom stezenia dla uzytku prewencyjnego lub te¬ rapeutycznego. Efektywne stezenie znajduje sie w granicach od okolo 0,001% do okolo 0,05% wago¬ wych nowego zwiazku terapeutycznego w handlo¬ wej paszy. Korzystne stezenie bedzie zalezalo oczy¬ wiscie od rozmiarów zagrozenia infekcyjnego. Jed¬ nakze w wiekszosci przypadków racja zywnoscio¬ wa indyka zawierajaca 0,0075% do okolo 0,0125% wagowo nowego zwiazku terapeutycznego otrzyma¬ nego sposobem wedlug wynalazku jest korzystna dla zapobiezenia chorobie wagrowej u indyków, a okolo 0,02% do okolo 0,05% jest korzystna dla jej leczenia.Dodatek do paszy lub przedmieszka zawierajaca nowe zwiazki terapautyczne wedlug wynalazku moga byc latwo zmieszane z racja paszy dla indyka za pomoca kazdego konwencjonalnego sposobu mie¬ szania paszy.Nowe terapeutycznie aktywne produkty otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku, to jest 1-mety- lo-2-izopropenylo-5-nitroimidazole, l-metylo-2-(l- -metylo-1-metoksyetylo) 5-nitroimidazole oraz l-metylo-2-(l-metylo-l-hydroksyetylo)-5-nitroimi- zadole, sa równiez uzyteczne w zwalczaniu infekcji pierwotniaków wywolanej przez wiele organizmów z których mozna wymienic Trichomonas vaginalis i Trichomonas foetus.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac systemicznie, np. doustnie, z dozo¬ waniem dostosowanym do indywidualnych wyma¬ gan. Mozna podawac je w konwencjonalnych po¬ staciach farmaceutycznych, np. w mieszaninie z konwencjonalnymi organicznymi lub nieorganiczny¬ mi farmaceutycznymi nosnikami odpowiednimi do stosowania doustnego, takimi jak skrobia, cukier mleczny, sacharoza, zelatyna, sterarynian magne¬ zowy, talk, oleje roslinne, zywice i temu podobne.Farmaceutyczne preparaty moga wystepowac w kazdej konwencjonalnej stalej lub cieklej postaci znanej w technice. Preparaty mozna poddawac kon¬ wencjonalnym farmaceutycznym czynnosciom, np, sterylizacji, oraz moga one zawierac farmaceutycz¬ ne dodatki, takie jak srodki konserwujace, steryli¬ zujace, zwilzajace, emulgujace i temu podobne.Farmaceutyczne preparaty moga równiez zawierac inne terapeutycznie cenne substancje.Aktywnosc terapeutyczna produktów otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku wzgledem cho¬ roby wagrowej u indyków przedstawiona jest za pomoca nastepujacego doswiadczenia.Próbie poddano 10 mlodych indyczat w porów¬ naniu z grupa 10 indyków z kazdej z zakazonych nieleczonych jednostek kontrolnych zakazonych nieleczonych jednostek kontrolnych (UUC). Wskazane ilosci terapeutycznie aktywnych produktów wedlug wynalazku mieszano z pasza indyków w mechanicznym mikserze i podawano 72 godziny przed infekcja. Infekcja polegala na po¬ dawaniu doustnym za pomoca pipety 500 jaj w sta- . nie zarodkowym Heterakis gallinae zawierajacych Histomonas meleagridis. Indyki utrzymywano na testowej mieszance w ciagu 24 dni, obejmujacych 3 dni przed i 21 dni po zarazeniu. Ptaki nastepnie usmiercono i poddano sekcji badajac uszkodzenie watroby i katnicy. Obserwowano liczbe pozosta¬ lych przy zyciu oraz intensywnosc uszkodzen poja¬ wiajacych sie w watrobie i katnicy kazdego indy¬ ka. Skrót ADI oznacza sredni stopien infekcji.Oznaczenia te sa typowe dla intensywnosci uszko¬ dzen (o ile jakiekolwiek wystepuja) pojawiajacych sie w katnicy kazdego ptaka. Ocena od 1 (lekka patologia) do 5 (smierc) wskazuje zagrozenie cho¬ robowe. Zalozono, ze zwiazek powodujacy ADI równe 1,5 lub mniej jest skuteczny wzgledem te¬ stowego organizmu. Notowano procent smiertelnosci dla kazdej grupy. Okreslano wzgledna szybkosc wzrostu indyków leczonych i niezakazonych jed¬ nostek kontrolnych i wyrazano jako zysk wagi w procentach (WG). Sto oznacza szybkosc wzrostu niezakazonych i nieleczonych indyków kontrolnych.Wyniki doswiadczen, w których zakazone indyki karmiono róznymi stezeniami terapeutycznie ak¬ tywnych produktów otrzymanych sposobem wed¬ lug wynalazku, zestawiono w ponizszej tablicy.Zwiazek terapeu¬ tyczny UUC IUC A A B B c C Stezen'e w paszy w 0/ 0,0125 0,00625 0,0125 0,00625 0,0125 0,00625 Zysk wagi w % 100 — 100 104 99 87 102 104 Smiertel¬ nosc w % 0 100 0 0 0 0 0 0 A D I 0,0 5,0 0,0 0,0 0,0 1,2 0,0 0,0 A — l-metylo-2-(l-metylol-l-hydinoksyetylo)-5-ni- troimidazol B — l-metylo-2-izopropenylo-5-nitroimidazol C — l-metylo-2-(l-metylo-l-metoksyetylo)-5-nitro- imidazol W nastepujacych przykladach wszystkie dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza, a wszystkie temperatury topnienia sa korygowane.Przyklady I i II przedstawiaja wytwarzanie zwia¬ zków, z których otrzymywane sa produkty wyj¬ sciowe do prowadzenia sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. Dwumetyloacetal aldehydu a-bro- moizomaslowego. Do trójszyjnej kolby 5-litrowej zaopatrzonej w termometr, mieszadlo, chlodnice zwrotna i lejek do wkraplania wprowadzono 2250 ml absolutnego metanolu i 482 g aldehydu izo- maslowego, do mieszaniny wkroplono 295 ml bromu mieszajac i podniesiono temperature do 55°C, przy czym zabarwienie bromu szybko zniklo. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 80719 2 Gdy zabarwienie bromu zniklo, mieszanine reak¬ cyjna zobojetniono przez stopniowe dodanie (pie¬ nienie) 300 g sproszkowanego weglanu wapniowego, przesaczono w celu usuniecia nadmiaru weglanu wapniowego i ostudzono w wodzie z lodem. Ciezki oleisty osad ekstrahowano cztery razy po 500 ml chlorku metylenu, a polaczone estrakty przemyto woda i osuszono nad siarczanem sodowym. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika pod cisnieniem atmo¬ sferycznym pozostalosc destylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem 18 mm Hg w temperaturze 55— 63°C. Produkt otrzymano jako przezroczysta bez¬ barwna ciecz o zapachu podobnym do kamfory.Przyklad II. Aldehyd a-metoksyizomaslowy.Do trójszyjnej kolby 5-litrowej zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnica zwrotna, lejek do wkraplania i plaszcz ogrzewczy wprowadzono 2250 ml destylo¬ wanej wody i 450 g kwasu winowego. Dodano 132 g bezwodnego weglanu sodowego porcjami mieszajac (pienienie). Przezroczysty roztwór ogrzano szybko do wrzenia i dodano stopniowo mieszajac 492 g al¬ dehydu a-bromoizomaslowego w ciagu okolo 2 go¬ dzin. Ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszej godziny, po czym oddestylowano okolo 400 ml cieczy. Produkt oddzielono przez wysolenie roztworu jako lekka górna warstwe stosujac 150 g siarczanu amonowego. Surowy produkt oczyszczono przez ogrzewanie z bezwodnym chlorkiem wapnio¬ wym i frakcjonowanie uzyskujac aldehyd a-meto- ksyizomaslowego o temperaturze wrzenia 95—100°.Przyklad III. 2-(l-metylo-l-metoksyetylo)- -imidazol. 204 g aldehydu a-metoksyizomaslowego otrzymane¬ go w przykladzie II dodano do 500 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku w temperaturze 5°. Do tej mieszaniny dodano 280 ml 40% wodnego roz¬ tworu handlowego glioksalu. Reakcja zachodzila egzetermicznie, przy czym temepratura osiagala 45—50°C. Krystaliczny produkt, który pozostawiono w ciagu nocy w temperaturze 0—10°, odsaczono i przemyto 100 ml destylowanej wody i 150 ml ace¬ tonu. Oczyszczony produkt wykazywal tempera¬ ture topnienia 163^164°.Przyklad IV. 2-(l-metylo-l-hydroksyetylo)- -imidazol. 45 g aldehydu a-hydroksyizomaslowego dodano do 125 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku, po czym stopniowo dodano oziebiajac 70 ml 40°/o wod¬ nego handlowego roztworu glioksalu. Mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej 20—25° w ciagu 48 godzin, w czasie czego odbarwila sie ona silnie i wytracilo sie nieco produktu w postaci plytek. Osad odsaczono, a przesacz ekstrahowano za pomoca ekstrakcji ciecz-ciecz w ciagu 48 godzin stosujac octan etylu. Ekstrakt odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc poddano szlamowaniu eterem w celu uzyskania produktu.Polaczone osady rozpuszczono w 200 ml metanolu, roztwór zadano weglem odbarwiajacym, przesacz odparowano, a pozostalosc szlamowano eterem.Uzyskany produkt wykazywal temperature topnie¬ nia 202—203P.Przyklad V. 2-(l-Metylo-l-hydroksyetylo)-4,5- -dwujodoimidazol. 2,5 g 2-(l-metylo-l-hydroksyety- lo-imidazolu otrzymanego w przykladzie IV roz¬ puszczono w 250 ml goracej destylowanej wody.Nastepnie roztwór oziebiono do temperatury 10— 20° mieszajac i dodano stopniowo roztwór 10 g jo¬ du rozpuszczanego w 60 ml 30% wodnego roztworu jodku sodowego równolegle z dodaniem 6 g weglanu sodowego. Wykrystalizowany z roztworu produkt odsaczono po 4 godzinach. Produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w etanolu i wytracenie za po¬ moca wody destylowanej; stwierdzono, ze wyka¬ zuje temperature topnienia 188°.Przyklad VI. 2-(l-Metylo-l-hydroksyetylo)-4 (lub 5)-jodo-5 6 g produktu otrzymanego w przykladzie V do¬ dano porcjami mieszajac do mieszaniny 10 ml kwa¬ su azotowego (d = 1,5) i 10 ml stezonego kwasu siarkowego przy utrzymywaniu mieszaniny w tem¬ peraturze 0°. Mieszanine mieszano w ciagu 2 go¬ dzin, w którym to czasie ogrzala sie oma do tem¬ peratury pokojowej. Mieszanine wylano na lód, przesaczono w celu usuniecia wytraconego jodu, czesciowo odparowano^ zobojetniono do wartosci pH=2—4 przez dodanie amoniaku i ekstrahowa¬ no octanem etylu. Produkt wyodrebniono przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem i rekry- stalizowano z destylowanej wody. Produkt wyka¬ zywal temperature topnienia 183°.Produkt stopil sie przy wyeliminowaniu wody dajac odpowiednia pochodna 2-izopropenylowa, np. 2-izopropenylo-4 (lub 5)-jodo-5 (lub 4)-nitroimidazol Przyklad VII. 2-(l-Metylo-l-metoksyetylo)- -4,5-dwujodoimidazol oraz 2-(l-metylo-l-metoksy- etylo)-4 (lub 5)-jodo-5 (lub 4)-nitroimidazol. 70 g 2-(l-metylo-l-metoksyetylo)-imidazolu otrzy¬ manego wedlug przykladu III zawieszono w 2,5 li¬ trach destylowanej wody i 625 ml 3 n wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Dodano 255 g jodu stopniowo mieszajac w okresie okolo 2 godzin. Po wymieszaniu mieszaniny w ciagu 12 godzin pro¬ dukt wytracono przez dodanie 60—70 ml kwasu octowego i wysuszono. 200 g surowego produktu w stanie dokladnie sproszkowanym dodano stopniowo mieszajac w temperaturze 0° do mieszaniny 300 ml kwasu azo¬ towego (d = 1,5) i 300 ml stezonego kwasu siarko¬ wego. Temperature te utrzymywano mieszajac w ciagu dalszych 30 minut. Nastepnie mieszanine wylano na okolo 1 kg lodu. Po stopnieniu sie lodu mieszanine przesaczono, aby usunac wytracony jod i produkt. Przesacz czesciowo zobojetniono przez dodanie 700 ml stezonego roztworu amoniaku ozie¬ biajac mieszanine. Dodanie amoniaku wywolalo wytracenie nastepnej partii produktu. Polaczony produkt wymieszano z 300 ml destylowanej wody i rozpuszczono przez dodanie okolo 350 ml wodnego 3 n roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór przesaczono w celu usuniecia mechanicznych za¬ nieczyszczen i przesacz zakwaszono przez stopniowe dodanie 40—45 ml kwasu octowego. Krystaliczny osad odsaczono przez odessanie i przemycie woda.Produkt wykazywal temperature topnienia 176— 177°.Produkt stopiono w temperaturze wyzszej od temperatury topnienia, przy czym utracil on czaste¬ czke metanolu dajac 2-izopropenylo-4 (lub 5)-jodo- -5 (lub 4)-nitroimidazol. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 80719 10 Przyklad VIII. 2-(l-Metylo-l-hydroksyetylo)- -4 (lub 5)-nitroimidazol. 119 g 2-(l-metylo-l-hydroksyetylo)-4 (lub 5)-jodo-5 (lub 4)-nitroimidazolu otrzymanego w przykladzie VI rozpuszczono w 500 ml 3 n roztworu weglanu sodowego i roztwór oziebiono do temperatury 0—5°.Dodano mieszajac 7,6 g borowodorku sodowego w tej samej temperaturze. Reakcja trwa 6—8 godzin, w którym to czasie dodatkowo dodano okolo 240 g borowodorku sodowego. Gdy nie mozna juz wy¬ kryc produktu wyjsciowego lub wykrywa sie go tylko slady, dodano 13,0 ml kwasu octowego w jed¬ nej porcji w temperaturze 0°. Zobojetniony roztwór ekstrahowano w ekstraktorze ciecz-ciecz stosujac octan etylu. Ekstrakt zadano weglem aktywnym na goraco i odparowano do sucha. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowano ze 150 ml destylo¬ wanej wody. Produkt wykazywal temperature top¬ nienia 192—193°.Przyklad IX. 2-(l-Metylo-l-metoksyetylo)-4 (lub 5)-nitroimidazol.Postepuje sie analogicznie do sposobu z przykladu VIII stosujac jako produkt wyjsciowy 2-(l-metylo- -l-met-oksyetylo)-4 (lub 5)-jodo-5 (lub 4)-mitnoimi- dazol otrzymany w przykladzie VII. Produkt wy¬ kazywal temperature topnienia 176—177°.Przyklad X. 2-Izopropenylo-4 (lub 5)-nitro- imidazol. 34,2 g 2-(l-metylo-l-hydroksyetylo)-4 (lub 5)-nitro- imidazolu otrzymanego wedlug przykladu VIII lub 39 g 2-(l-metylo-l-metoksyetylo)-4 (lub 5)-nitroimi- zadolu otrzymanego wedlug przykladu IX dodano do 50 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszanine ogrzano na lazni parowej w ciagu godziny. Miesza¬ nine wylano nastepnie na 200 g lodu i zobojetniono do wartosci pH = 2—5 za pomoca stezonego roz¬ tworu amoniaku przy oziebieniu. Produkt szybko wykrystalizowal z roztworu. Produkt odsaczono i wysuszono; wykazywal on temperature topnienia 197—198°.Redukcja 2-izopropenylo-4 (lub 5)-jodo-5 (lub 4)- -nitroimidazolu otrzymanego wedlug przykladu VII za pomoca borowodorku sodowego sposobem ana¬ logicznym do sposobu z przykladów VIII i IX dala identyczny produkt.Przyklad XI. l-Metylo-2-(l-metylo-l-meto- ksyetylo)-5-nitroimidazól. 24 g 2-(l-metylo-l-metoksyetylo)-4 (lub 5)-nitroimi- daziolu otrzymanego wedlug przykladu IX i 23 g siarczanu dwumetylu ogrzano w temperaturze 60° w ciagu 6—8 godzin. Mieszanina stala sie jednorod¬ na po okclo 3 godzinach, a pózniej wytracil sie metylosiarczan produktu w postaci duzych pryzma¬ tów. Produkt przemyto eterem i rozpuszczono w 50 ml destylowanej wody. Otrzymany roztwór zal- kalizowano przy oziebianiu za pomoca 50 ml 3 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstra¬ howano 100 ml chlorku metylenu. Rozpuszczalnik odparowano, a produkt przekrystalizowano z eta¬ nolu. Produkt wykazywal temperature topnienia 104—105°.Przyklad XII. l-Metylo-2-(l-metylo-l-hydro- ksyetylo)-5-nitroimidazol. 11,5 g 2-(l-metylo-l-hydroksyetylo)-4 (lub 5)-nitro- imidazolu otrzymanego wedlug przykladu VIII i 12,7 g siarczanu dwumetylu utrzymywano w tem¬ peraturze 60° w ciagu 6—8 godzin. Mieszanine roz¬ cienczono za pomoca 20 ml wody z lodem i roz¬ twór zmieszano oziebiajac ze 100 ml chlorku mety- 5 lenu i 40 ml 3 n roztworu wodorotlenku sodowego.Warstwe chlorku metylenu przemyto za pomoca dwóch porcji 20 ml zimnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego i jedna porcja 20 ml zimnej destylo¬ wanej wody, osuszono nad siarczanem magnezo- 10 wym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowano z ete¬ ru; produkt wykazywal temperature topnienia 105—106°.Przyklad XIII. l-Metylo-2-izopropenylo-5- 15 -nitroimidazol 32 g 2-izopropenylo-4 (lub 5)-nitroimidazolu otrzy¬ manego wedlug przykladu X ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna z 300 ml toluenu i 39 g siarczanu dwumetylu. Po uplywie jednej godziny mieszanine 20 oziebiono i supernatant toluenu zdekantowano z sy- ropowatej mieszaniny z dolnej czesci zbiornika. Sy- ropowata mieszanine rozpuszczono w 50 ml destylo¬ wanej wody, dodano 300 ml chlorku metylenu i ca¬ losc oziebiono do temperatury 0—10°. Dodano 25 100 ml zimnego wodnego 3n roztworu wodorotlenku sodowego do mieszaniny tworzacej dwie warstwy.Warstwy rozdzielono i chlorek metylenu przemytu dwukrotnie 20 ml wodnego 3 n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i nastepnie 50 ml destylowanej 30 wody. Nastepnie roztwór odparowano, a pozosta¬ losc wysuszono. Rekrystalizacja z eteru dala pro¬ dukt o temperaturze topnienia 56—57°.Przyklad XIV. Traktowanie produktu otrzy¬ manego albo wedlug przykladu XI albo wedlug 35 przykladu XII w celu usuniecia odpowiednio cza¬ steczki metanolu lub wody w sposób analogiczny do sposobu podanego w przykladzie X daje pro¬ dukt identyczny do produktu z przykladu XIII. 40 PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe hydro¬ ksylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza rodnik 45 metylowy, lub Rx i R2 lacznie oznaczaja grupe CH2 =, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym ^ i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem mety¬ lujacym, oraz od zwiazku o wzorze 1, w którym Rt 50 oznacza grupe hydroksylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza rodnik metylowy ewentualnie od- szczepia sie czasteczke wody lub metanolu, oraz zasadowy produkt reakcji ewentualnie przeprowa¬ dza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addy- 55 cyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek metylujacy stosuje sie siarczan dwu- metylowy, a reakcje metylowania prowadzi sie w temperaturze od okolo 60°C do okolo 85°C. .0

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, który otrzymuje sie przez reakcje nitroimida- zolu o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, z borowodorkiem sodowym l5 w temperaturze od okolo — 25°C do okolo 60°C,11 80719 12 przy czym od zwiazku o wzorze 2, w którym Rx oznacza grupe hydroksylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza rodnik metylowy, ewentualnie odszczepia sie czasteczke wody lub metanolu.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje z borowodorkiem sodowym prowadzi sie w temperaturze od okolo —5°C do okolo +5°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze 2-(l-metylo l-hydroksyetylo)-4 (lub 5)-nitroimidazoi poddaje sie reakcji ze srodkiem metylujacym, a od otrzymanego l-metylo-2-(l-metylo-l-hydroksyety- lo)-5-nitroimidazolu odszczepia sie ewentualnie cza- , steczke wody.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze 2-(l-metylo-l-metoksyetylo)-5-nitroimidazol podda¬ je sie reakcji ze srodkiem metylujacym, a od otrzymanego l-metylo-2-(l-metylo-l-metoksyetylo)- -5-nitroimidazolu ewentualnie odszczepia sie cza¬ steczke metanolu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze 2-izopropenylo- (4 lub 5)-nitroimidazol poddaje sie dzialaniu srodka metylujacego. 1080719 OHC- I CHo r N C^ U-c-n. CK OoN- CH, I \ 1 „- M CH3 N i 3 I ' -* II ' H CH, CL-! 02N- C2N- CH, Jl I i H N CH2 -c I CK -N II i M ChL II -C I CH3 O-1 CH, CH3 Schemai Olsztynskie Zaklady Graficzne Lz. 2177 (105) Cena zl 1080719 00N- ^ ¦N :h, W7GD CH, OoN 02N- I H Ri CHo WZÓR 3 rr—N li !] CHo -N N Errata W lamie 3 w wierszu 57 jcst^ którym Rx oznacza grupe metoksylowa, mieszani- powinno byc: którym Rx oznacza grupe hydroksylowa, mie¬ szani- PL PL