PL80656B1 - Process for manufacture of crystalline cephalexin - suitable for formulating[CH529789A] - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 21.04.1969 Stany Zjednoczone Ameryki Zgloszeinie ogloszono: 30.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 22.04.1976 80656 MKP C07d 99/24 Int. Cl.2 C07D 501/60 CZYTELNIA Uwedu Patentowego fifoiij teicfmiMf'.ii itimtl Twórca wynalazku: Uprawniany z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania monohydratu cefaleksyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia krystalicznego monohydratu cefaleksyny sto¬ sowanego do przygotowywania form farma¬ ceutycznych tego antybiotyku.Cefaleksyna jest nazwa zwyczajowa kwasu 7- -D-alfaaminofenyloacetamido) -3-imetylo - 3-cefe- mokarboiksylowego-4. Jest to antybiotyk o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym, skuteczny w zwal¬ czaniu chorób wywolywanych przez rozmaite szczepy bakteryjne Gram-dodatnie i Gram-ujemne i wykazujacy wyjatkowe zalety w stosowaniu doustnym. ,.Cefaleksyna nalezy do grupy pólsyntetycznych cefalosporyn. Moze byc produkowana np. przez acylacje w srodowisku kwasnym kwasu 7-amino- cefalosporanowego (kwasu 7-AC) mieszanym bez¬ wodnikiem D-fenyloglicyny, w której wolna grupa aminowa jest zablokowana odpowiednia grupa ochronna. Z otrzymanego kwasu 7-(D-alfa-) ochro¬ niona grupa aminowa (-fenyloacetamido)-cefalo- sporanowego odszczepia sie grupe ochronna, przy zastosowaniu ogólnie przyjetych metod, otrzy¬ mujac kwas 7-(D-alfa-aminofenylaacetamido)-cefa- losporanowy, z iktórego otrzymuje sie 3-dezaceto- ksypochodna (cefaleksyne) na drodze wodorolizy prowadzonej np. w sposób opisany w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3 124 576. Kolejnosc reakcji prowadzacych do otrzy¬ mania cefaleksyny moze byc zmieniona, mozna 10 15 20 25 30 najpierw redukowac kwas 7-AC do kwasu 3-de- zatoksy-7-aminocefalosporanowego, który po zacy¬ towaniu daje cefaleksyne.Surowcem wyjsciowym stosowanym podczas syntezy i sluzacym do otrzymywania kwasu 7-AC jest cefalosporyna C czyli kwas 7-(5-aminoadypi- noamido)-cefalosporanowy wytwarzany podczas hodowli w odpowiednim podlozu szczepu produ¬ kujacego cefalosporyne C, w sposób opisany w angielskim opisie patentowym nr 810 196.Cefalosporyne C mozna z latwoscia przeksztal¬ cic w kwas 7-AC odszczepiajac boczny lancuch 5'-amino-N'-adypinowy przez hydrolize wiazania peptydowego znanymi powszechnie metodami.Cefaleksyne mozna takze otrzymywac na drodze powiekszania pierscienia tiazolidynowego penicy¬ lin w sposób opisany w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3275 626.Rekrystalizacja cefaleksyny, bez wzgledu na sposób jej otrzymywania, z rozpuszczalników or¬ ganicznych takich jak acetonitryl, N,N-dwumety- loformamid, dwumetyilosulfotlenek, metanol, etanol, i podobne daje produkt bezwodny. Bezwodna ce¬ faleksyna krystalizuje w postaci malych wlóknis¬ tych krysztalów, puszystych i bardzo lekkich oraz hygroskopijnych. Krysztaly bezwodnej cefaleksyny latwo sie elektryzuja i sa, ze wzgledu na hygro- skopijnosc, stosunkowo nietrwale. Te wlasciwosci powoduja wystepowanie trudnosci podczas przy- 80 65680 656 gotowywania form farmaceutycznych cefaleksyny.Naladowane elektrycznie czastki zlepiaja sie i lat¬ wo rozpylaja podczas wazenia i napelniania ka¬ psulek. Chociaz woda absorbowana w wyniku po¬ siadania wlasciwosci hygiroskopijinych zobojetnia ladunki elektryczne zmienia to jednak wage pre¬ paratu i utrudnia dokladne rozdozowanie.Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania nowej postaci krystalicznej cefaleksytny po¬ zbawionej wad zwiazanych z forma bezwodna.Sposób wedlug wynalazku dotyczy otrzymywa¬ nia monohydratu cefaleksyny i polega ma jej wy¬ mieszaniu z okolo 20 do okolo 50% wagowymi wody w temperaturze pokojowej oraz wysuszenia otrzymanej postacie krystalicznej do koncowej za¬ wartosci wody wynoszacej od okolo 4 do okolo 8»/o, I * Nowa postac cefaleksyny charakteryzuje sie du¬ zymi i ciezkimi krysztalami, doskonale nadajacymi sie do przygotowywania form farmaceutycznych, Odleglosc miedzy plaszczyznami sieciowymi d 15,15 11,85 11,00 9,36 8,55 7,86 6,89 5,98 5,39 4,97 4,76 4,57 4,39 4,22 4,00 3,86 3,60 3,46 3,24 3,10 2,98 2,90 2,81 2,73 2,68 2,63 2,47 2,41 2,31 2,25 2,12 2,09 2,01 1,93 1,87 1,85 1,82 1,72 1,66 1,62 1 Wzgledne natezenie promieniowania odbitego | I/Ii 0,40 1,00 0,30 0,20 0,50 0,50 0,20 0,40 1,00 0,50 0,40 0,40 0,60 0,60 0,70 0,70 0,80 0,30 0,60 0,60 0,40 0,60 0,40 0,20 0,40 0,10 0,30 0,15 0,30 0,30 0,10 0,05 0,02 0,05 0,05 0,05 0,10 0,05 0,02 0,02 | szczególnie stalych takich np. jak kapsulki i po¬ dobne.Nowa forma krystaliczna otrzymana w sposób wedlug wynalazku posiada nastepujaca charakte- 5 rystyke rentgenograficzna {X = 1,5405, zródlo Cu- -Ni, 45 kV, 20 mA): Niezaleznie od mozliwosci bezposredniego stoso¬ wania krystalicznego monohydratu do przygoto¬ wywania postaci farmaceutycznych mozna go io takze suszyc w prózni w podwyzszonej tempera¬ turze, np. 60°C lub powyzej, w celu otrzymania produktu bezwodnego o takiej samej jak mono¬ hydrat postaci krystalicznej i takich samych wla¬ sciwosciach. Krystaliczny bezwodny produkt otrzy- 15 many w taki sposób mozna równiez stosowac do przygotowywania kompozycji farmaceutycznych zawierajacych cefaleksyne.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku krysta¬ liczny monohydrat otrzymywany jest z cefaieksy- 20 ny. Cefaleksyne umieszcza sie w tym celu w du¬ zym reaktorze obrotowym dodajac od okolo 20 do okolo 50% wagowych wody, która to ilosc nie po¬ woduje powstawania wyraznej fazy wodnej lub rozplywania sie cefaleksyny. 25 Mieszanine mozna ewentualnie obracac w reak¬ torze w ciagu jednej godziny lub dluzej w tem¬ peraturze pokojowej celem osiagniecia calkowitej konwersji do monohydratu, a nastepnie suszyc ja w prózni do osiagniecia zawartosci wody od 4 do 30 8%.Znacznego zmniejszania dodatku wody nalezy unikac, gdyz uzyskuje sie wtedy niecalkowita konwersje do krystalicznego monohydratu, z dru¬ giej zas strony zwiekszenie ilosci wody powoduje rozplywanie sie cefaleksyny i utrudnia pózniejsze suszenie.Przydatnosc opisywanej metody do modyfikacji struktury krystalicznej cefaleksyny jest niespo¬ dziewana i nieoczekiwana, gdyz poddawanie ce¬ faleksyny dzialaniu wilgoci atmosferycznej prowa¬ dzi do Otrzymywania mieszaniny mono- i dwu- hydratu bez widocznych zmian w strukturze kry¬ stalicznej. Cefaleksyna uwadniana w ten sposób nie traci sklonnosci do elektryzowania sie i roz¬ pylania.Sposób wedlug wynalazku ilustruje nastepujacy przyklad.Przyklad. 17,43 kg cefaleksyny umieszczono w obrotowej suszarce Devine'a zaopatrzonej w plaszcz, przez który podczas prowadzenia procesu przepuszczano wode o temperaturze 20°C. Pó roz- * poczeciu obracania suszarki dodano 6,97 1 odmi- neralizowanej wody, rozpylanej ze zbiornika cis- 55 nieniowego, w ciagu jednej godziny. Nastepnie po zatrzymaniu suszarki zeskrobano material z jej scian i podlaczono próznie na okres dwu godzin.Mieszanine pozostawiono w suszarce w tempe¬ raturze pokojowej na okres 18 godzin, a nastepnie 60 podniesiono temperature do 30°C i uruchomiono obracanie. Podlaczono próznie na przeciag i2 go¬ dzin az do uzyskania wewnetrznego cisnienia 8 mim Hg w temperaturze 30°C. Próbe zmielono w mlynie Fitzpatrick';a przed uzyciem do przygo- 65 towywania form farmaceutycznych. 35 40 45 5080 656 5 6 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe okolo 50% wagowymi wody w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie suszy otrzymany krystaliczny Sposób wytwarzania monohydratu cefaleksyny, monohydrat cefaleksyny do zawartosci wody od znamienny tym, ze cefaleksyne miesza sie z 20 do okolo 4 do okolo 8%. Errata lam: 2, wiersz 2 jest: zatoksy-7-aminocefalosporanowego, który po zacy- powinno byc: zacetoksy-7-aminocefalosporanowego, który po zacy- PL PL