PL80505B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL80505B1 PL80505B1 PL14759971A PL14759971A PL80505B1 PL 80505 B1 PL80505 B1 PL 80505B1 PL 14759971 A PL14759971 A PL 14759971A PL 14759971 A PL14759971 A PL 14759971A PL 80505 B1 PL80505 B1 PL 80505B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carried out
- product
- solution
- estratetraenol
- yield
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- FCHSTNBEUXBQHH-DAYGRLMNSA-N (9r,10r,13r)-13-methyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1=CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 FCHSTNBEUXBQHH-DAYGRLMNSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- ONHYJKIQHRYYQK-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1 ONHYJKIQHRYYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXZILEQYFQYQCE-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CC1C(=O)CCC1=O HXZILEQYFQYQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100058670 Aeromonas hydrophila subsp. hydrophila (strain ATCC 7966 / DSM 30187 / BCRC 13018 / CCUG 14551 / JCM 1027 / KCTC 2358 / NCIMB 9240 / NCTC 8049) bsr gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KOAVNZURYJRNDR-UHFFFAOYSA-N bromoethene;magnesium Chemical compound [Mg].BrC=C KOAVNZURYJRNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- PTECIXPBVVDNOU-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;hydrate Chemical compound O.BrBr PTECIXPBVVDNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Institut Chimi prirodnych sojedineni Akademii Nauk SSSR, Moskwa (Zwiazek Socjalistycznych Republik Radzieckich) Sposób wytwarzania racemicznego estradiolu—3,170 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania racemicznego estradiolu -3,17/3, stosowanego zwlaszcza jako preparat leczniczy, do leczenia chorób ukladu plciowego, w terapii spuchniec powodowanych hormonami oraz jako jeden ze skladników, wchodzacych w sklad leków kontraceptowych.Znany jest sposób wytwarzania racemicznego estradiolu -3,17j3, polegajacy na tym, ze do zawiesiny metalicznego magnezu w suchym czterowodorofuranie, podczas chlodzenia, dodaje sie roztwór bromku winylu w czterowodorofuranie. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 20°C i doprowadza do wrzenia w temperaturze 40°C, po czym mieszanine rozciencza sie eterem, chlodzi, dodaje roztworu 6-metoksyte- tralonu w absolutnym czterowodorofuranie, miesza w temperaturze 20°C przez okres 1,5 godziny, nastepnie przechowuje w ciagu 12 godzin w temperaturze od 0 do +2°C i nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia prz^z okres 2 godzin. Po ochloczeniu do temperatury +10°C mase reakcyjna wylewa sie do mieszaniny lodu i chlorku amonowego, otrzymany produkt ekstrahuje eterem, a ekstrakt przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, otrzymujac 1-winylo-6-metoksytetralol-1. Otrzymany 1-winylo-6-metaksytetralol-1 kondensu- je sie z 2-metylocyklopentadionem-1,3 w roztworze metanolowym w obecnosci metanolanu sodowego jako katalizatora, utrzymujac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia a nastepnie ekstrahuje 3-metoksy- Al,3,5/10/,9/11/.8,14-sekoestratetraenodion-14,17. Ekstrakt przymywa sie 5% wodnym roztworem alkali, a nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i krystalizuje produkt. Otrzymany produkt cyklizuje sie kwasem toluenosulfonowym w benzenie, doprowadzajac do wrzenia, a nastepnie przemywa sie woda, odparowuje rozpuszczalnik i krystalizuje otrzymany eter A8/14 dwudehydroestronu-3-metylowego lub przeprowadza jego cyklizacje lodowatym kwasem octowym w temperaturze pokojowej, z wydzieleniem produktu za pomoca ekstrakqi, przemywania woda, odparowania i krystalizacji eteru A8,14 -dwudehydroestronu-3-metylowego.Nastepnie eter 3-metylowego A8,14 -dwudehydroestronu poddaje sie uwodornieniu w czterowodorofura¬ nie w obecnosci katalizatora palladowego, otrzymujac eter 3-metylowy A8,/9/ -dehydroestronu, który redukuje sie do eteru 3-metylowego estradiolu-17/3 za pomoca metali alkalicznych w cieklym amoniaku, w temperaturze -50 -60 C, w czterowodorofuranie i eterze. Produkt ten utlenia sie bezwodnikiem chromowym w pirydynie, po czym wydzielony eter 3-metylowy estronu poddaje demetylowaniu wodzianem bromku pirydyny w temperatu¬ rze 220-230°C, otrzymujac estron, który redukuje sie glinowodorkiem litu w bezwodnym czterowodorofuranie2 80 506 w temperaturze 20°C. Nastepnie produkt ekstrahuje sie i rozpuszczalnik odparowuje a produkt koncowy krystalizuje otrzymujac estradiol -3,17/3. Wydajnosc reakcji (wedlug opisu do swiadectwa autorskiego ZSRR tir 157 056 i czasopisma „Chemia pr irodnych sojedinieniji" 131, 172, 1965) wynosi 12-14% wygowych w przeli¬ czeniu na 6-metoksytetralon.Wada znanego opisanego powyzej sposobu jest niska wydajnosc produktu koncowego, zlozonosc procesu i aparatury technologicznej. Na przyklad, etap demetylowania wodzianem bromku pirydyny przeprowadza sie w wysokich temperaturach wynoszacych 220-230°C, co laczy sie z koniecznoscia stosowania odpowiedniej aparatury.W tym etapie maja miejsce najwieksze straty produktu koncowego.Etap redukcji za pomoca metali alkalicznych w cieklym amoniaku w temperaturze -50 -60°C wymaga aparatury chlodniczej, duzego zuzycia amoniaku o wysokim stopniu czystosci, rozpuszczalników latwopalnych, takich jak eter, czterowodorofuran, przy czym wydajnosc reakcji w tym etapie jest mala i wynosi okolo 50% wagowych.Znany jest równiez sposób otrzymywania racemicznego estradiolu 3,170, polegajacy na tym, ze mieszanine heterogeniczna wodzianu bromku pirydyny i 6-metoksytetralonu ogrzewa sie w temperaturze 220-225°C, nastepnie chlodzi, rozpuszcza w 10% kwasie solnym i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego, suszy, oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje sie zwody dodajac podsiarczyn sodowy. Do otrzymanego 6-oksytetralonu dodaje sie bromek magnezowy winylu w roztworze absolutnego czterowodorofuranu i eter w temperaturze -20°C, nastepnie przechowuje sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 0°C, po czym ogrzewa i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie nastepnie do temperatury +10°C i wylewa do mieszaniny lodu i chlorku amonowego. Warstwe organiczna zlewa sie a warstwe wodna wielokrotnie ekstrahuje sie eterem. Po przemyciu, suszeniu i odparowaniu ekstraktu pozostalosc przemywa sie chlodnym eterem I otrzymuje 1-winylo-1,2,3,4-tetrahydronaftal3nodRM,6, który kondensuje sie z 2-metylocyklopentadionem-1,3 w obecnosci wodorotlenku trójmetylobenzyloamonu jako kata':zatora i trzeciorzedowego alkoholu butylowego utrzymujac wstanie wrzenia wciagu 1 godziny. Nastepnie otrzymany produkt ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, nastepnie woda, suszy, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc przemywa sie eterem otrzymujac A1,3,5,/10/,9/11/-8,14-seko-estratetraenolo-3- ^ dion-14,17. Otrzymany produkt traktuje sie kwasem solnym w stosunku 1 : 1 w obecnosci czterowodorofuranu i w temperaturze 20°C wciagu 12 godzin, a nastepnie ekstrahuje eterem, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy sie, odparowuje rozpuszczalnik i krystalizuje z A1,3^/10/,8/9/,14/15/-e$trapentaenol-3^on-17.Wydzielony produkt uwodornia sie za pomoca gazowego wodoru w roztworze czterowodorofuranu nad materialem zawierajacym 10% palladu na weglanie wapniowym. Po filtrowaniu, odparowywaniu rozpuszczalnika i krystalizacji pozostalosci, otrzymuje sie Al*3,5/10/,8/9Aestratetraenolo-3-on-17, który izomeryzuje sie kwasem solnym w stosunku 1 :1 w roztworze czterowodorofuranu utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Po neutralizacji mieszaniny reakcyjnej nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, ekstrakcji chlorofor¬ mem, przemyciu woda, suczeniu, odparowywaniu i krystalizacji z metanolem, otrzymuje sie A1*3,5/10/,9/11/ -estratetraenolo-3-on-17. Otrzymany produkt uwodornia sie gazowym wodorem w czterowodorofuranie nad 10% palladem weglanu wapniowym, przesacza oddzielajac katalizator, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje sie, otrzymujac racemiczny estron. Estron ten redukuje sie borowodorkiem sodu lub glinowodorkiem litu i wydziela znanymi sposobami racemiczny estradiol-3,17/3. Wydajnosc produkt koncowego wynosi 4-5% wagowych, w przeliczeniu na 6-metoksytetralon wedlug Steroids 4/l/,31 /1964/. * Wada wymienionego sposobu jest niska wydajnosc produktu koncowego. Wedlug wymienionego sposobu etap demetylowania wodzianem bromowym pirydyny prowadzi sie w wysokiej temperaturze wynoszacej 220°C, co wymaga specjalnego doboru aparatury. Wydajnosc na tym etapij jest niestabilna. Przy zastosowaniu substancji wyjsciowych w ilosciach powyzej 5g wydajnosc spada i jest niepowtarzalna, w zwiazku z czym trudno jest wdrozyc proces do produkcji przemyslowej. Etap otrzymywania 1-winyli-1,2,3,4-tetrahydronaftalenodiolu-1,6 prowadzi sie w niskiej temperaturze -20°C, wydajnosc jest niewielka i nie przekracza 70% wagowych.Etap kwasowej izomeryzacji ; Al»3,5/10/,8/9/^stratetraenolo-3^onu-17 w Al#3,5/10/,9/11 -estratetraeno- lo-3-on-17 jest utrudnione z powodu latwej rozpuszczalnosci tych zwiazków, dlatego w celu wydzielenia produktu koncowego potrzebna jest dokladna trzykrotna krystalizacja do stalej temperatury topnienia otrzymywanego produktu. Wydajnosc tego etapu wynosi 36% wagowych. Ponadto, wada znanego sposobu jest przeprowadzenie etapu katalitycznego uwodorniania, które jest niedostatecznie stereosppcyficzne i uzysk estronu wynosi 50-55% wagowych.Celem niniejszego wynalazku *)est wyeliminowanie wyzej wymienionych wad i opracowanie nowych, nieskomplikowanych operacji technologicznych, zwiekszajacych wydajnosc produktu koncowego.80505 3 Sposób wytwarzania racemicznego 3,170-estradiolu wedlug wynalazku polega na demetylowaniu 6-meto- ksytetralonu, zmieszaniu otrzymanego 6-oksytetralonu z bromkiem winylo-magnezowym, kondensacji otrzymywanego 1 -winylo-1 ,2,3,4tetrahydronaftalenodiolu-1,6 z 2-metylocyklopentandionem-1#3, cyklizacji otrzymanego Al»3#5/l0/»9/11/-8#i4-sekoe$tratetraenolo-3-dionu-14#17, a nastepnie uwodornianiu otrzymanego produktu i redukcji wytworzonego w wyniku uwodorniania Al^5/10/,8/9/^stratetraenol-3-onu-17 w celu otrzymania produktu koncowego. Zgodnie z wynalazkiem demetylowanie 6-metoksytetralonu przeprowadza sie kwasem bromowodorowym w srodowisku kwasu octowego, gotujac. Proces redukcji Al#3,5/10/,8/9AeStratetra- enolo-3-onu-17 przeprowadza sie borowodorkiem sodu, z nastepna ^ redukcja jonowa otrzymanego ^1,3,5/10A8/9/^$tratetraendiolu-3#170 trójetylosilanem ] kwasem trójfluorooctowym w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego, po czym wydziela sie produkt koncowy. Jako rozpuszczalnik organiczny w redukcji jonowej korzystnie stosuje sie benzen.Redukcje jonowa przeprowadza sie korzystnie przy stosunku molowym A1,3,5/10,8/9/-estratetraendiolu- -3,170, trójetylesilanu i kwasu trójfkiorooctowego wynoszacym 1:20:20. W celu zwiekszenia wydajnosci produktu koncowego, reakcje 6-oksytetralonu z bromkiem winylomagnezowym prowadzi sie w temperaturze 18-20°C. Wydzielenie produktu koncowego korzystnie prowadzi sie na drodze ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej benzenem, odparowywaniu otrzymanego ekstraktu i nastepnym traktowaniu roztworem borowodorku sodowego w metanolu w temperaturze 40 -45°C, po czym chlodzi i traktuje kwasem octowym, oddzielajac wykrystalizowa¬ ny produkt.Sposób wedlug wynalazku opisano szczególowo ponizej. 6-metoksytetralon demetyluje sie mieszanina kwasu octowego lodowatego i 48% kwasu bromowodorowego utrzymujac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia.Otrzymany produkt ekstrahuje sie octanem etylu, przemywa i odparowuje otrzymujac 6-oksytetralon, który traktuje sie bromkiem winylomagnezowym w roztworze czterowodorofuranu i eteru w temperaturze 20°C, a nastepnie mieszanine utrzymuje sie wstanie wrzenia w temperaturze 40°C, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury +10°C i wylewa do mieszaniny lodu i chlorku amonowego, nastepnie ekstrahuje eterem, oddestyIowuje rozpuszczalnik otrzymujac 1-winylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenodiol-1,6. Otrzymany 1-wi- nylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenodiol-1,6 kondensuje sie z 2-metylocyklopentadionem-1,3. Otrzymyny w wyniku kondensacji A1'3,5/10/,9/11/-8,14-seko-estratetraenol-3-dion-14,17 poddaje sie cyklizacji, a nastepnie uwodornia i wydziela A1 »3,5/10/,8/9/^stratetraenol-3-on-17.Wydzielony produkt redukuje sie borowodorkiem sodu w 5% roztworze potazu zracego w metanolu w temperaturze od 0 do +5°C, nastepnie mieszanine neutralizuje sie, ekstrahuje octanem etylu, a po odparowa¬ niu rozpuszczalnika i krystalizacji pozostalosci otrzymuje sie A1 A5/10/,8/9/.estratetraendiol-3,17j3, który poddaje sie redukcji jonowej za pomoca mieszaniny kwasu trójfkiorooctowego i trójetylosilanu w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorek metylenu, benzen i innych, w temperaturze 20°C. Mieszanine reakcyjna wylewa sie porcjami na lód, ekstrahuje benzenem. Ekstrat przemywa sie 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i odparowuje. Pozostalosc traktuje sie borowodorkiem sodowym w metanolu w temperaturze 40°C, po czym mieszanine wylewa ie do 5% roztwcru kwasu octowego, chlodzac, a nastepnie odfiltrowuje wykrystalizowany racemiczny estradioI-3,170. Wydajnosc produktu koncowego wynosi 30% wagowych w przeliczeniu na 6-metoksytetralon.Sposób wedlug wynalazku pozwala na uproszczenie technologii procesu. Etap demetylowania przeprowa¬ dza sie w srodowisku homogenicznym, dzieki czemu na tym etapie zwieksza sie wydajnosc do 98% wagowych, przy czym stosuje sie mniej skomplikowana aparature technologiczna. Etap otrzymania 1-winyk)-1,2,3,4-tetrahy- dronaftalenodiolu-1,6 prowadzi sie w temperaturze pokojowej. Zamiast etapu izomeryzacji, która zachodzi z mala wydajnoscia i etapu uwodorniania katalitycznego stosowanego w znanym sposobie, w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie etap redukcji jonowej kwasem trójfluorooctowym z trójetylosilanem. Dzieki uproszczeniu operacji technologicznych, wydajnosc produktu koncowego zwieksza sie do 30% wagowych w przeliczeniu na 6-metoksytetralon, podczas gdy wydajnosc znanych sposobów wyi,osi od 5-20% wagowych.Ponizej podany przyklad wyjasnia sposób wytwarzania racemicznego 3,170-estradiolu wedlug wynalazku.• Przyklad. Roztwór 62 g 6-metosytetralonu w mieszaninie 435 ml lodowatego kwasu octowego i 185 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego gotuje sie w ciagu 10 godzin. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 objetosci poczatkowej i wylewa do 1,5 I wody, a otrzymany produkt ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrat przemywa sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy sie i odparowuje. Pozostalosc przemywa sie chlodna woda i suszy na powietrzu, otrzymujac 56,5 g 6-oksytetralonu, o temperaturze topnienia 149-153°C, przy czym wydajnosc wynosi 98% wagowych, w porównianiu z wydajnoscia teoretyczna.Do mieszaniny 36,5 g magnezu metalicznego w postaci wiórek i 150 ml absolutnego czetowodorofuranu dodaje sie kilka kropli bromku metylu i ogrzewa w celu zapoczatkowania reakcji, po czym miesza sie i chlodzi4 80 505 do temperatury 0-5°C wkraplajac 229 g bromku winylowego w 450 ml absolutnego czterowodorofuanu, utrzymujac równoczesnie mieszanine w stanie wrzenia. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie poczatkowo do temperatury +20°C, a nastepnie utrzymuje w temperaturze +40°C przez 1 godzine.Otrzymana mieszanine rozciencza sie 500 ml absolutnego eteru intensywnie mieszajac i wkraplajac w temperatu¬ rze 20°C, 56,5 g 6-oksytetralonu w 180 ml absolutnego czterowodorofuranu. Mieszanine rozciencza sie 200 ml absolutnego czterowodorofuranu i 100 ml eteru absolutnego, przechowujac w ciagu 12 godzin a nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Otrzymana mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury + 10°C i wlewa porqami do mieszaniny 2 kg lodu i 100 g chlorku amonowego. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna trzykrotnie ekstrahuje sie eterem w ilosci okolo 2 litrów. Polaczony ekstrat przemywa sie nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30-35°C. Pozostalosc przemywa sie ochlodzonym eterem, otrzymujac 60 g 1-winylo-1,2,3,4- -czterowodoronaftalenodiolu-1,6, o temperaturze topnienia 200°C z rozkladem. Wydajnosc reakcji wynosi 90% wagowych w stosunku do ilosci obliczonej teoretycznie.Do 800 mg otrzymanego 1-winylo-1,2,3,4-czterowodoronaftalenodiolu-1,6 i 800 mg 2-metylocyklopenta- dionu-1,3 w 7 ml trzeciorzedowego alkoholu buty Iowego, dodaje sie 1 ml nasyconego alkoholowego roztworu trójmetylobenzyloamonu, otrzymanego przez zmieszanie roztworów alkoholowych w ilosciach równoczasteczko- wych chlorku trómetylobenzyloamonowego i potazu zracego, a nastepnie przesacza w celu oddzielenia chlorku potasowego i odparowuje rozpuszczalnik do objetosci 1 ml. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia wciagu 1 godziny rozcienczajac polowe objetosci eteru, przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przemywa sie schlodzonym eterem otrzymujac 970 mg Al,3,5/10/,9/11/^8r|4-sekoestratetraenol-3-dionu-14f17 o temperaturze topnienia 122-124°C. Wydajnosc reakcji wynosi 80% wagowych w stosunku do wydajnosci teoretycznej. 970 mg otrzymanego Alr3#5/1%9/11/-8,14-sekoestratetraenol-3-dionu-14,17 rozpuszcza sie w 14 ml czte¬ rowodorofuranu, zawierajacego 3 ml kwasu solnego (1 :1), i pozostawia w temperaturze 20°C w ciagu 12 godzin, po czym ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, nastepnie suszy bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny metanol -octan etylu w stosunku 1 :1 otrzymujac 750 mg Al3,5,8/9/,14/15/-estrapentaenol-3- -onu-17, o temperaturze topnienia 213-218°C. Wydajnosc reakcji wynosi 82% wagowych w stosunku do wydajnosci teoretycznej. 750 mg Al#3,5,8/9/,14/15/^strapentaenol-3-onu-17 w 25 ml czterowodorofuranu uwodornia sie nad 10% palladem na weglanie wapniowym. Roztwór przesacza sie w celu oddzielenia katalizatora, a przesacz odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 630 mg A^3,5/10/,8/9/-8tratetraenol-3-onu-17, o tempera¬ turze topnienia 242-246°C. Wydajnosc reakcji wynosi 83% wagowych w stosunku do ilosci obliczonej teoretycz¬ nie.Do roztworu 630 mg A zracego dolewa sie porcjami roztwór 0,2 g borowodorku sodowego w 3 ml 5% metanolowego roztworu potazu zracego, Roztwór miesza sie wciagu 3,5 godziny w temperaturze 0do-r6°C, po czym wylewa do wody, neutralizuje 2% roztworem kwasu solnego, ekstrahuje eterem i octanem etylu. Ekstrat przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezowym i Odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z 90% wodnego roztworu metanolu otrzymujac 500 mg Al#3i5,8/9Aestratetraendiolu-3,170, o temperaturze topnienia 120/205-212°C. Wydajnosc reakcji wynosi 80% wagowych w stosunku do ilosci obliczonej teoretycz¬ nie.Do 500 mg A^3,5^/9/estratBtraendiolu-3,17i3 w 25 ml absolutnego benzenu w temperaturze 30°C dodaje sie 5 ml trójetylos!lanu i 2,4 ml kwasu trójfluorooctowego i pozostawia w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C.Nastepnie mieszanine wkrapla sie na lód (300 g) i ekstrahuje benzenem. Ekstrat przemywa sie 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml metanolu, dodajac 1 g borowodorku sodowego w 24 ml metanolu, dodajac 1 g borowodorku sodowego w 24 ml metanolu I miesza wciagu 2 godzin w temperaturze 40-45°C. Otrzymana mieszanine wylewa sie do 24 ml 5% roztworu kwasu octowego o pH-3,5, chlodzac lodem. Wytracony osad przesacza sie, przemywa woda i suczy na powietrzu, otrzymujac 450 mg d,l-estradiolu-3,170, o temperaturze topnienia 178-l82°C.f identycznego z próbka otrzyma¬ na inna metoda. Wydajnosc reakcji wynosi 82% wagowych w stosunku do ilosci obliczonej teoretycznie i 30% wagowych w przeliczeniu na produkt wyjsciowy to jest 6-metoksytetralon. PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania racemicznego estradiolu-3,17/3 na drodze demetylowania 6-metoksytetralonu, reagowania otrzymanego 6-oksytetralonu z bromkiem winylomagnezowym, kondensacji otrzymanego 1-winy Io-80 505 5 -1,2,3,4-czerowodoronaftalenodiolu-1,6 z 2-metylocyklopentadionem-1,3, cyklizacji otrzymanego Al ,3,5/10/,9/1 1/-8,14*sekb-estratetraenolo-3-dionu-14,17, a nastepnie uwodornieniu otrzymanego produktu i re¬ dukowaniu wytworzonego w wyniku uwodorniania Al»3,5/10/,8/9/-estratetraenolo-3-onu-17 do produktu kon¬ cowego, znamienny tym, ze demetylowanie 6-metoksytetralonu prowadzi sie z kwasem bromowodsro- wym wstanie wrzenia w srodowisku kwasu octowego, redukcje A1,3,5/10/,8/9-estratetraenolo-3-onu,17 prowa¬ dzi sie borowodorkiem rodowym, po czym redukcje jonowa tworzacego sie Al'3,5/10/,8/9/.estratetraen(jj0|u. •3,17 prowadzi sie trójetylosilanem i kwasem trójfluorooctowym w srodowisku rozpuszczalnika organicznego i nastepnie wydziela sie produkt koncowy.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny w redukcji jonowej, stosuje sie benzen.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze redukcje jonowa prowadzi sie przy molowym stosunku Al*3,5/10/,8/9/.estratetraendiolu-317/3, trójetylosilanu i kwasu trójfluorooctowego wynoszacym 1 :20 :20.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 6-oksytetralonu z bromkiem winy lomajne- zowym prowadzi sie w temperaturze 18«20°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1,2,3 lub 4, znamienny tym, ze wydzielenie produktu koncowego prowadzi sie na drodze ekstrakcji benzenem mieszaniny reakcyjnej, odparowania otrzymanego ekstraktu, traktowania roztworem borowodorku sodowego w metanolu, w temperature 40-45°C, a nastepnie kwasem octowym w czasie chlodzenia i wydziela sie wykrystalizowany produkt. PL PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL14759971A PL80505B1 (pl) | 1971-04-16 | 1971-04-16 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL14759971A PL80505B1 (pl) | 1971-04-16 | 1971-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80505B1 true PL80505B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=19954100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14759971A PL80505B1 (pl) | 1971-04-16 | 1971-04-16 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL80505B1 (pl) |
-
1971
- 1971-04-16 PL PL14759971A patent/PL80505B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0109317B1 (fr) | Dérivés de phényl-1 pipéridino-2 propanol, leur préparation, et médicaments qui les contiennent | |
| CN111201212B (zh) | 一种非罗考昔及其中间体的合成方法 | |
| Geissman et al. | The rearrangement of 2-acetyl-and 2-benzoylcoumarone oxime p-toluenesulfonates | |
| PL80505B1 (pl) | ||
| JPH06166681A (ja) | キナ酸誘導体およびその製造方法 | |
| US5877353A (en) | Process for the preparation of benzophenone derivatives | |
| Miyazaki et al. | Studies on the Constituents of Boenninghausenia albiflora MEISSNER var. japonica S. SUZUKI. I. Structure of Matsukaze-lactone.(1) | |
| JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| US2760966A (en) | Compounds for synthesizing steroids | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| SU772483A3 (ru) | Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана | |
| US3812156A (en) | Process for preparing lower alkyl flavone-7-oxyacetates | |
| Smith et al. | 3, 3, 5, 6, 7-Pentamethylhydrindone and 4, 4, 5, 6, 8-Pentamethylhydrocarbostyril | |
| JP2512390B2 (ja) | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 | |
| US3761497A (en) | Method of producing racemic estradiol-3,17{62 | |
| Yajima et al. | Synthesis of 2-and 4-Bromoquinolines with A New Brominating Reagent, PBr3-DMF | |
| US2493572A (en) | Dibenzylidene anhydroenneaheptitol | |
| KR0177901B1 (ko) | 멜라토닌의 신규한 제조방법 | |
| US2998435A (en) | 3beta-hydroxy and 3beta-acyloxy-6 methyl-androst-5-en-17-ones and process therefor | |
| SU493962A3 (ru) | Способ получени 9 - метилстероидов | |
| Hope et al. | LXXXII.—The condensation of ethyl crotonate and ethyl methylacrylate with ethyl cyanoacetate and ethyl bromoacetate. Synthesis of γ-methylbutane-αβ δ-tricarboxylic acid and pentane-αβ δ-tricarboxylic acid | |
| Floutz | Consideration Reactions of Phthalaldehydic Acid. II. | |
| CH345887A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la 1-déhydro-adrénostérone | |
| BE623369A (pl) | ||
| JPS6312074B2 (pl) |