Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych analogów prostaglandyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych analogów prosrtaglandyny o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym m oznacza liczbe od 1 do 6, a oznacza flriczoe od 0 do 4, R18 oznacza aitom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla Mb farma¬ kologicznie dopuszczalny kation, Y oznacza grupe metylowa, etylowa, izobutyilowa, Illnrzed. grupe bu- tylowa, Z oznacza grupe etylenowa lub etylenowa podstawiona 1 laib 2 igrujpaimi metylowymi, etylowy¬ mi lub jedna grupa alkilowa o 3—4 atomach wegla, z itym zastrzezeniem, ze Z nie moze oznaczac grupy etylenowej, gdy Y oznacza grupe metylowa lub etylowa.Brositalglandynie PGFia odpowiada wzór 1, a PGFiP — wzór 2. Budowa przestrzenna PGF^, PGFiP dyskutowana jest w Nature, 212, 38 <1066).We wzorach 1 i 2 oraz we wzorach podanych w dalszych czesciach opisu przerywane linie odcho¬ dzace od pierscienia cyMopentanowego oznaczaja podstawniki w konfiguracji alfa, to jest ponizej plaszczyzny pierscienia cyMopentanowego. Grube li¬ nie ciagle odchodzace od pierscienia cyklopentano- wego oznaczaja podstawniki w polozeniu beta, to jest powyzszej pierscienia cykloipentanowego.PGFid i PGFiP sa pochodnymi kwasu prostamo- wego o wzorze 3, w którym podana jest numera¬ cja atomów.W nomenklaturze systematycznej kwas pirostano- wy nazywa sie kwasem 6-[(i20-oktytto) a^cyMopen- tyflo-1] heksanokarboksylowym-1. 10 15 25 30 Zwiazki podobne do zwiazków przedstawionych wzorem 3, lecz zawierajace lancuch zakonczony grupa karboksylowa dolaczony do .pierscienia cyMo¬ pentanowago w konfiguracji beta nazywaja sie kwasami 2-izo-prostanowymi i odpowiada asm. wzór 4.W nomenklaturze systematycznej kwas izoprosta- nowy nazywa sie kwasem 6-[(2-(3-oktylo) Pncyfelo- pentyfto-1] hetasanokariboksylowym-1.Plrostaglandynie F i jej analogom odpowiada wzór 5, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla cyMoadkilowa o 3—10 atomach wegla, aralkilowa o 7—40 atomach wegla, fenylowa, Ifenylowa podstawiona 1—3 ato¬ mami chloru lub grupe alkilowa o 1—4 aitomach wegla lub etylowa podstawiona w pozycji (33 ato¬ mami chloru 2 lub 3 atomami bromu lub 1—2, Hub 3 atomami jodu, R« oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla podsltaiwiona 0—3 atomami fluoru, R, i R4 oznaczaja altom wodoru lub igrupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a CnHm oznacza igrupe alkilenowa o 1—£ atomach wegla podstawiona 0—2 atomami iffluoru, a **** oznacza przylaczenie grupy hydroksylowej i igrupy -CnH** COORi do pierscienia w konfiguracjach alfa lub beta. Zwiazki Ite moga tworzyc farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 5, w którym Ri jest wodorem. "Wzór 5 obejmuge równiez zwiaz¬ ki, w których konfiguracje (grupy hydroksylowej i igrupy -CnH^-COOR sa odpowiednio: a, a; a, 0; P, a i fc 0. 80 22980 229 3 Wzór 5 obejmuje równiez izomery, w których konfiguracja grupy hydroksylowej w lancuchu bocz¬ nymi jest konfiguracja R lub S oraz zarówno for¬ me racemiczna (dl) jak i poszczególne enanciomery optycznie czynne (dii).Wzór 5 przedstawia PGFia, gdy Ri, Rf i R4 sa wodorami, R2 jest pentylem, CnH2n jest grupa he- ksametylenowa, grupa OH i -CnH2n-COORi dolaczo¬ ne sa do pierscienia w konfiguracji alfa, a konfi¬ guracja grupy hydroksylowej w lancuchu bocznym jest konfiguracja S a PGFi£, gdy Ri, R8 i R4 sa wodorami, R2 jest pentylem, CnHgn jest grupa he- ksametylenowa, grupa hydroksylowa dolaczona jest do pierscienia w konfiguracji beta, grupa -CnH2n -COORi dolaczona jest do pierscienia w konfigu¬ racji alfa, a konfiguracja grupy hydroksylowej w lancuchu bocznym jest konfiguracja S.Wszystkie zwiazki opisane wzorem 5 maja lan¬ cuch boczny -CH=CR4CR2R8OH przylaczony do pierscienia w konfiguracji beta i zawieraja wiaza¬ nie C=C trans, tak jak na to wskazuja wzory.We wzorze 5, przykladami alkilów o 1—4 ato¬ mach wegla sa: metyl, etyl, propyl, butyl i ich izo¬ mery. Przykladami alkilów o 1—8 atomach wegla sa: wyzej wymienione alkile oraz pentyl, heptyl, heksyl, oktyl i ich izomery.Przykladami cykloalkilów o 3—10 atomach wegla oraz cykloalkilów podstawionych alkilami sa: cy- klopropyl, 2-metylocyklopropyl, 2,2-dwumetylocy- 'klopropyl, 2,3-dwuetylocyklopropyl, 2-butylocyklopro- pyl, cyklobutyl, 2-metylocyklobutyl, 3-propylocyklo- butyl, 2,3,4-trójetylocyklobutyl, cyklopentyl , 2,2- -dwumetylocyklopentyl, 3-pentylocyklopentyl, 3- -tertbutylocyklopentyl, cykloheksyl, 4-tertbutylo-cy- kloheksyl, 3-izopropylocykloheksyl, 2,2-dwumetylo- cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl i cyklodecyl. Przykladami aralkilów o 7—12 ato¬ mach wegla sa: benzyl, fenetyl, 1-fenyloetyl, 2-fe- nylopropyl, 4-fenylobutyl, 3-fenylobutyl, 2-(l-nafty- loetyl) i l-(2-naftylometyl).Przykladami fenylu podstawionego 1—3 atomami chloru lub 1—3 alkilemi o 1—4 atomach wegla sa: p-chlorofenyl, m-chlorofenyl, o-chlorofenyl, 2,4- -dwuchlorofenyl, 2,4,6-trójchlorofenyl, p-tolil, m- -tolil, o-tolil, p-etylofenyl, p-tertbutylofenyl, 2,5- -dwumetylofenyl, 4-chloro-2-metylofenyl i 2,4-dwu- chloro-3-metylofenyl.Przykladami alkilenów o 1—8 atomach wegla sa: metylen, etylen, trójmetylen, tetrametylen, penta- metylen, heksamatylen, heptametylen, oktametylen I ich izomery o rozgalezionych lancuchach.Przykladami alkilów o 1,8 atomach wegla wlacz¬ nie podstawionych 1—3 atomami fluoru sa: 2-flu- oroetyl, 2-fluorobutyl, 3-fluorobutyl, 4-fluorobutyl, JV-fluoropentyl, 4-fluoro-4-metylo-pentyl, 3-fluoroizo- heptyl, 8-fluorooktyl, 3,4-dwufluorobutyl, 4,4-dwu- fluoropentyl, 5,5-dwufluoropentyl i 5,5,5-trójfluoro- pentyl.Przykladami alkilenów o 1—8 atomach wegla lacznie podstawionych 1 lub 2 atomami fluoru sa zwiazki o wzorach: -CH2CHF-, CHgCFg, -CHjCHjCHFCH,-, -CH2CHfCHfCF,-, -CHjCHCHtCHF-, -CHtCACHiCHFCHF-, CH8 -CH^HjCHjCHjCHjCHF, CHjCH^HjCHtCH^r, CHaCACHjCF^HjCHj i CH^HgC^CH^HjCHjCH, CF2-r Wedlug wynalazku, nowe analogi prostaglandyny o wzorze 8, w którym m oznacza liczbe od 1 do 6, a oznacza liczbe od 0 do 4, Ri8 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1—4 atomach weglach lub farmakologicznie dopuszczalny kation, Y oznacza grupe metylowa- etylowa, izobutylowa, III-rzed. grupe butylowa, Z oznacza grupe etylenowa lub etylenowa podstawiona 1 lub 2 grupami metylowy¬ mi, etylowymi lub jedna grupe alkilowa o 3—4 ato¬ mach wegla z tym zastrzezeniem, ze Z nie moze oznaczac grupy etylenowej gdy Y oznacza grupe metylowa lub etylowa, polega na tym, ze redukuje sie za pomoca srodka redukujacego grupy karbony- lowe, zwiazek o ogólnym wzorze 20 w którym m, a, Ri8, Y i Z maja wyzej podane znaczenie. 20 Jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek sodowy, a reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 0°C.PGF2a i PGFif* i ich estry oraz sole farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sa bardzo aktywnie biologicznie.Z tego wzgledu sa one uzyteczne do celów farma¬ kologicznych. Patrz na przyklad Bergstrom et al., Pharmacol, Rey.., 20, 1(1968) i cytowane tam pozy¬ cje literaturowe. Przykladami tej aktywnosci bio¬ logicznej w przypadku PGFi|3 sa: dzialanie hipoten- syjne, na przyklad mierzone u narkotyzowanych szczurów (sól sodowa pentobarbitalu, pentolinium) kaniulami wszczepionymi do aorty i prawej ko¬ mory serca; podobnie mierzona aktywnosc presyjna w wypadku PGFia; pobudzanie miesni gladkich, na przyklad obserwowane w doswiadczeniach na preparatach jelita kretego swinki morskiej, dwu¬ nastnicy królika i okrezni cy zwierzat z gatunku Gerbillus; zwiekszenie efektu innych stymulatorów miesni gladkich; aktywnosc antylipolityczna wyra¬ zona w postaci antagonizm mobilizacji wolnych kwasów tluszczowych powodowanej podaniem epi- nefryny i inhibicji samorzutnego wydzielania glice¬ ryny z preparatów tluszczu szczurów; dzialanie na odsrodkowy uklad nerwowy; zmniejszanie tendencji do zlepiania sie plytek krwi wykazane w doswiad¬ czeniach nad przyleganiem plytek krwi do szkla; zapobieganie tworzeniu sie agregatów plytek krwi i zakrzepów powodowanych przez rózne czynniki fizyczne, na przyklad uszkodzenie tetnicy oraz przez czynniki biochemiczne, na przyklad ADP, ATP, serotonine, trombine i kollagen. 35 45 Z powodu ich aktywnosci biologicznej znane pro¬ staglandyny sa uzyteczne w badaniu, zapobieganiu, 55 kontrolowaniu i leczeniu róznych chorób u ptaków i ssaków wlacznie z ludzmi, zwierzetami domowy¬ mi, zwierzetami w ogrodach zoologicznych i zwie¬ rzetami laboratoryjnymi, na przyklad myszami, szczurami, królikami i malpami. Na przyklad, 6« zwiazki te sa uzyteczne dla ssaków, lacznie z ludz¬ mi w oczyszczaniu zablokowanych przewodów nosa.W tym celu zwiazki te uzywane sa w dawkach od okolo 10 g do okolo 10 mg na ml odpowiedniego vehiculum farmakologicznego lub w postaci aero- 85 zoli, zawsze do uzytku zewnetrznego.80 5 PG5\a i PGFtP sa uzyteczne jako srodki zmniej¬ szajace tworzenie sie agregatów plytek krwi, zmniejszajace tendencje plytek krwi do przylegania oraz usuwajace lub zapobiegajace tworzeniu sie za¬ krzepów u ssaków lacznie z czlowiekiem, królikiem i szczurem. Na przyklad zwiazki te sa uzyteczne w leczeniu i zapobieganiu zawalów serca, poopera¬ cyjnej zakrzepicy oraz jako srodki poprawiajace droznosc przeszczepów naczyniowych w chirurgii i leczenie stanów patologicznych takich jak miaz¬ dzyca, stwardnienie tetndc, wadliwe krzepniecie krwi powodowane nadmiarem cial tluszczowych we krwi i innych stanów patologicznych, których', etiologia zwiazana jest z brakiem równowagi tluszczów lub nadmiarem tluszczów we krwi. W takich przypad¬ kach powyzsze zwiazki podawane sa dozylnie, pod¬ skórnie lub domiesniowo oraz w postaci jalowych wszczepów o przedluzonym dzialaniu. W celu uzy¬ skania szybkich wyników, szczególnie w naglych wypadkach najlepiej jest podawac powyzsze zwiaz¬ ki dozylnie. Dzienna dawka wynosi od okolo 0,004 do okolo 20 mg na 1 kg wagi ciala, zaleznie od wieku, wagi oraz stanu pacjenta lub zwierzecia i zaleznie od czestotliwosci i sposobu podawania.PGFxa i PGFtP sa szczególnie uzyteczne jako dodatki do krwi i produktów krwi, plynów krwio¬ zastepczych i innych plynów uzywanych w kraze¬ niu pozaustrojowymd, i do wlewów do izolowanych czesci ciala, na przyklad taqj!iczyn, zarówno dola¬ czonych do ciala jak i odlaczonych, konserwowa¬ nych lub przygotowywanych do transportu, lub przeszczepionych. W czasie tych operacji agregaty plytek krwi maja tendencje blokowania naczyn krwionosnych i czesci aparatu krazenia. Tego blo¬ kowania mozna uniknac przez podanie wyzej wy¬ mienionych zwiazków. W tym celu jeden z tych zwiazków dodaje sie stopniowo, w jednej porcji lub w kilku porcjach do krazacej krwi, do krwi krwio¬ dawcy, do izolowanej czesci ciala dolaczonej lub odlaczonej, lub do dwóch albo wszystkich z wyzej wymienionych obiektów ze stala szybkoscia odpo¬ wiadajaca stanowi równowagi od okolo 0,001 do 10 g na litr krazacego plynu. Uzycie tych zwiazków jest szczególnie korzystne w traktowaniu zwierzat laboratoryjnych, na przyklad kotów, psów, króli¬ ków, malp i szczurów w pracach nad nowymi me¬ todami przeszczepiania organów i konczyn.PGFjp sa uzytecznymi srodkami hipotensyjnymi zmniejszajacymi cisnienie krwi u ludzi i innych ssaków. W tym celu zwiazki te podawane sa w po¬ staci wlewów dozylnych z szybkoscia od okolo 0,01 do okolo 50 g na 1 kg wagi ciala na minute lub w postaci pojedynczych albo podzielonych dawek od okolo 25 do 500 g na 1 kg wagi ciala dziennie.PGFid i PGFip sa uzyteczne jako srodki za¬ stepujace oksytocyne w wywolywaniu kurczów po¬ rodowych u kobiet i innych ssaków, takich jak krowy, owce i swinie, w czasie ciazy donoszonej lub w wypadkach wewnatrzmacicznej smierci plo¬ du od okolo 20 tygodni przed normalnym porodem.W tym celu zwiazki te podawane sa w postaci wlewów dozylnych z szybkoscia 0,01—50 \ig na 1 kg wagi ciala na minute, az do konca drugiego etapu pologu, to jest wydalenia plodu. Zwiazki te sa szczególnie korzystne w przypadkach, gdy poród 220 i jest opózniony o tydzien lub dluzej hib gdy poród nie nastepuje po 12—60 godzinach od czasu peknie¬ cia blon.Zwiazki rózne od PGFja i PGl\fc ale wyrazone 5 wzorem 5 równiez powoduja jeden lub wiecej z wyzej opisanych efektów biologicznych, lecz natu¬ ralne prostaglandyny: PGFi a oraz produkt redukcji PGFj — PGFtP zawsze powoduja kilka efektów biologicznych nawet po podaniu w malych daw- io kach.W przeciwienstwie do naturalnych prostaglandyn, inne zwiazki odpowiadajace wzorowi 5 sa znacznie bardziej specyficzne w powodowaniu prostaglandy- nowych efektów biologicznych. Kazdy ze zwiazków i5 o wzorze 5 róznych od PGF^ i PGFiP moze byc uzywany zamiast tych ostatnich w celu wywolania przynajmniej jednego z efektów farmakologicznych powodowanych przez te zwiazki, przy czym kazdy ze zwiazków o wzorze 5 róznych od PGFta i PGFjjfJ 20 okazal sie niespodziewanie bardziej korzystny dla tych celów ze wzgledu na bardziej specyficzne! i wezsze spektrum aktywnosci od naturalnych pro¬ staglandyn, które powoduja zmniejszenie sie ilosci: i nasilenia efektów ubocznych w porównaniu z na- 25 turalnymi prostaglandynami. Ponadto niektóre z tych zwiazków róznych od naturalnych prostaglan¬ dyn' sa bardziej aktywne od naturalnych prosta¬ glandyn w powodowaniu jednego lub wiecej z wy¬ zej opisanych efektów biologicznych. so Jakkolwiek Wszystkie zwiazki o wzorze 5 sa uzy¬ teczne dla wyzej wymienionych celów, niektóre z tych zwiazków sa szczególnie cenne, poniewaz ma¬ ja znacznie dluzsze dzialanie od podobnych zwiaz¬ ków nie wylaczajac PGFja i PGFA i poniewaz 35 mogaone byc podawane doustnie, podjezykowo, do- pochwowo lub rektalnie, zamiast podawania dozyl¬ nego, domiesniowego lub podskórnego, które sto¬ suje sie w wypadkach znanych prostaglandyn i in-. nych zwiazków o wzorze 5. Jest to bardzo korzys- 40 tne, poniewaz ulatwia utrzymanie róznych pozio¬ mów tych zwiazków w organizmie przy uzyciu mniejszych ilosci dawek i mniejszych dawek oraz umozliwia stosowanie przez samego pacjenta* Tym specjalnym zwiazkom odpowiadaja wzory: 45 6, 7, 8 i 9, w których m oznacza 1—6, p oznacza 0—7, n oznacza 1—8, a oznacza 0—4, b oznacza 5—7, e oznacza 6 lub 7; Rit oznacza wodór, alkil o 1—4 atomach wegla wlacznie fluib kaltion dopusz¬ czalny farmakologicznie; Z oznacza etylen poddta- 50 wiony jednym lub "dwoma atomami fluoru, melty- lem lub etylem, lub alkilem o~3—^ atomach wegla; Y oznacza izobutyl, trzeciorzedowy butyl, 3,3-dwu- fluorobutyl, 4,4^wufluorobutyl Hub 4,4,4-rtrójfkioro- butyl, (przy czym dolaczenie grup: hydroksylowej, 55 -(CH2)n-COOR18, lub -(CH^m-COORu do pierscienia moze byc w polozeniach alfa lub beta. Kazdy wzór obejmuje zwiazki, w których grupa hydroksylowa w lancuchu bocznym znajduje sie w konfigura¬ cjach R lub S. oe Przykladami alkilów o 1—4 atomach wegla sa: metyl, etyl, propyl, butyl i ich izomery.Farmakologicznie dopuszczalnymi kationami od¬ powiadajacymi Ri, we wzorach 6—9 sa ctfterorze- dowe jony amoniowe lub kationy metali, amoniaku 65 i amin.1 Saczegóinic, teoc^rstnymi kationami metali sa ka- ffepy" metali ftfefldirxpycfa, na przyklad lita, sodu i potasu, d kationy metali ziem alkafócznych, na przyklad magnesu i wapnia, jakkolwiek kationy innych metali, na przyklad glinu, cynku i zelaza wchodza (równiez w zakres wynalazku.Farmakologicznie dopusStóteflnymi kationami amcn odpowiadajacymi %* we wzorach 6—9 sa kationy amin pierwszorzedowych, drugorzedowych i trzecio¬ rzedowych. (Przykladami takich amin sa: metylo¬ amina, etytoaimci&a, dwuetyaoamina,itrójtmetyloamina, (t^Mnrtyftoamfina, lirojdzopropjHloamina, N-metyiohe- ksyftoamina, decyioaimna, dodecyloaimina, alMoami- n*t taro^loamina, cyklopentylloamina, dwucyklohe- llsyftoamina, -^enetytoamina, foeta-ffeneiaritoaimdna, etylenodwuami- **a* dwuetyleiKtrójamina i podobne aminy alifatycz¬ na* cyikiloalifatyczne i aralifatyczne zawierajace do !• atomów wegla, jak równiez aminy heterocykOicz- B*Vna przyfclati piperydyna, morfolina, pkolidyna, pi- perazyma i ich pochodne ninszoalkilowe, na przyklad l-*netyiopiperydyina, 4-eitylomorfoldina, 1-izopropylo- itfGefcfidyna, a-mettgrflopiirolidyna, i,4^dwumety razyna, 2*me*jrlopiperydyna, ife. jak równiez aminy zawierajace grupy hydroMowe, na przyklad jedno-, dwu- i trójetanoloaminy, eta^odwuetanoioamina, N- -butyloetanolamina, 2-amino-l-butanol-2-amino-2-e- ty^l,3-propandiol, 2-amino-2-metylo^l-propanoi, tris (hydroksyme^lo)-aminometan, N-fenyloetano- lgaminai NH(pHtraeciorzedowo^afnylofenyao)^dwueta- noloamina, gaOafctamina, N-metyOcglukamaina, N-me- tjfloghtirozamina, efedryna, fenyioeferyna, epinefry- na, prokaina rtp. ^"rayfcteiami farmakologicznie dopuszczalnych czwartorfiedowyfeft jonów amoniowych odpowiada¬ jacych Ru we wzorach 6—0 sa: jon czterometylo- amoniowy, czteroetyioamoniowy, benzylotrójmetylo- amoniowy, fenylotrójetyloamoniowy dtp.W przypadku Z, dwuwartosoiowa grupa etyleno¬ wa -CHt GHt- podstawiona jest przy którymkol¬ wiek atomie wegla, czyfli w polozeniach alfa lub beUa do grupy karboksylowej. Na przyklad Z jest -CH,CHF-, -CHFnCHt-, GH&Fr, hCF*CH,-, CHF- -CHF-, CH,OH(CH*)-, hGHKCHJ-OH,-, CH^-CKCH,),-, -OCCHJt-CHj-, -CH(CH,), CH1(CH|)- i podobne kom¬ binacje zawierajace etyl, fluor i metyl, fluor i etyl, metyl i etyl. Alternatywnie Z jest etylenem pod¬ stawionym przy którymkolwiek atomie wegla, pro¬ pylem, izopropylem, butylem, izobutylem, drugorze- dowym Ibutyttem luib trzeciorzedowym butylem.Jakikolwiek wszystkie zwiazki o wzorach 6—9 sa korzystne ze wzgledu na przedluzone dzialanie i mozliwosc" stosowania doustnego, podjezykowego, dopochwowego ilub rektalnego, istnieje jeszcze bar¬ dziej ograniczona grupa zwiazków odpowiadajacych tym wzorom, które maja te wlasciwosci w bardzo wysokim stopniu. Sa tto zwiazki zawierajace lan¬ cuch o 7 atomach wegla zakonczony grupa karbo¬ ksylowa, to jest m=4 i n—6, a szczególnie zwiazki zawierajace ogólna ilosc 20 atomów wegla nie li¬ czac rozgalezien, to jest p=4 a=l, gdy Y oznacza dwufluorobutyl lub trójfluorobutyl, a a=2 gdy Y oznacza dzdbutyl oraz a=3 gdy Y oznacza trzecio¬ rzedowy butyl.IW9 i Najkorzystniejsze zmiBny w Z poplg&ja na kam-, tonacjach zawierajacych jeden fluor lufo melgl* dwa ffluory lub dwa metyle, przy *ym samym ato¬ mie wegla, lub butyfl, izobutya, drugorzedowy butyl * lub trzeciorzedowy butyl przy atomie wegla w po¬ lozeniu alfa w stosunku do &upy karboksylowej.Szczególnie cennymi sposród zwiazków objetych* wzorem 9 sa zwiaoki o wzorze 10, w którym Ri* i ~ imaja wyzej podatne znaczenie. Zwiazki te sa lf uzyteczne, poniewaz maja; wlasciwosci farmako¬ logicznie podobne do POFja, lecz sa korzystniejsze od PGFta z nastepujacych ipowodów: wiadomo jest, ze FGFi* jest tsflnym srodkiem hipertensyj- nym; izomer aOfa-hydroksy przedstawiony wzorem 19 10 ma slabe dzialanie hapertensyjne, a 'beta-hydro- fesy izomer odpowiadajacy wzorowi 10 jest równie* slabym srodkiem hiperte^syjtoym w przeciwienstwie do PGFjP, 'który Jest srodkiem hipotensyjnym. W tym samym czasie nowe zwiazki, a mianowicie «• 8-izoHPOFia i 8-izo-PGF# i ich sole i estry maja wysoka aktywnosc jako srodki powodujace odblo¬ kowanie przewodów nosa, jako inhibitory agrega¬ cji plytek (krwi i jako srodki olfisytoeyczne inicjuja¬ ce poród. Z Itego wzgledu nowe zwiazki o wzorze 29 10 uzywane sa zamiast PGF,a z nieoczekiwanymi korzysciami, poniewaz ich dzialanie na uklad na- czyndowo-sercowy jest podobne, lecz slabsze od dzialania FGFja. iPGFia i jPGFjP oraz9 inne zwiazki o wzorze 5 * lacznie ze specjalnymi zwiazkami o wzorach 6—10 uzywane sa do wyzej opisanych celów w postaci wolnego kwasu, to znaczy gdy Ri lub Rn oznacza¬ ja wodór, w postaci estrów lub w postaci farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli. Estrami moga byc ** jakiekolwiek zwiazki o wyzej zdefiniowanym zna¬ czeniu Rj we wzorze 5, lecz najkorzystniejsze sa estry alkiSlów o 1—4 atomach wegla wlacznie, a zwlaszcza estry metylowy i etylowy, poniewaz sa one najlepiej wchlaniane przez organizmy doswiad¬ czalnych zwierzat Farmakologicznie dopuszczalnymi solami zwiaz¬ ków o wzorach 6, 7, 8 i 10 uzytecznymi dla wyzej opisanych celów sa sole kationów wymienionych w definicji Rlf.Jak juz wspomniano, zwiazki o wzorach 6, 7, 8 1 10 podawane sa w róznych celach róznymi spo¬ sobami, na przyklad dozylnie, domiesniowo, pod¬ skórnie, doustnie, dopochwowo, rektalnie, podjezy- mmk kowo, zewnetrznie i w postaci jalowych wszczepów o przedluzonym dzialaniu..Do zastrzyków lub wlewów dozylnych najlepsze sa jalowe wodne roztwory izotondczne. Z tego wzgledu korzystnie jest, by Rt w zwiazkach o wzo- 5B rze 5 i Rlt we wzorach 6—ilO byly wodorem iub farmakologicznie dopuszczalnym kationem, ponie¬ waz takie zwiazki sa lepiej rozpuszczalne w wodzie.Do podskórnych lub domiesniowych zastrzyków uzywa sie jalowych roztworów lub zawiesin kwasu, 60 soli lub estru w wodnych lub niewodnych srodo¬ wiskach. Talbletki, 'kapsulki i preparaty ciekle, ta¬ kie 'jak syropy, eliksiry i zwykle roztwory oparte na pospolitych nosnikach farmaceutycznych uzywa¬ ne sa do podawania doustnego lub podjezyczkowe- 05 go. Do podawania rektalnego lub dopochwowego• '* stosuje sie czopki przygotowane znanymi metodami.Jako wszczepów dotkankowych uzywa sie jalowe tabletki ihib sMkonpwo^gumowe kapsulki, lub inne formy leku zawierajace lub nasycone czynna sub¬ stancja.Zwiazki o wzorze 5 lacznie z PGFia, PGFjfl i nowymi zwiazkami o wzorach 7, 8, 9 i 10 otrzy¬ muje sie przez redukcje zwiazków karibonylowych lacznie z PGFi. W wypadku przeksztalcenia PGFt w mieszanine iPGFia i iFGKF^P redukcja ta jest procesem znanym. Pata na przyklad Acta Chem.Scand. 16,909 (1962) i J. Biol. Chem. 239, 4101 (1964).Inne zwiazki sa redukowane borowodorkiem sodo¬ wym w ten sam sposób i daja odpowiadajace im alfa i beta zwiazki o wzorze 5, lacznie z nowymi zwiazkami o wzorach 7, 8, 9 i 10.Zwiazki szeregu E^ to jest zwiazki o4 wzorze 15, w którym Ri nie jest wodorem (w dalszej czesci tekstu R7 raczej niz Rx) wytwarza sie wedlug sche¬ matu 1 przedstawionego na rysunku.'Na schemacie 1 wszystkie symbole R2, Rj, R4, CnH2n i ~ maja wyzej podane znaczenie. R7 ma takie same znaczenia jak Ri, z 'tym ze nie moze byc wodorem. R6 jest a'lkiiem o 1—5 atomach we¬ gla wlacznie. Reagenty o wzorach 11, 12, 13 i 14 wszystkie maja konfiguracje egzo w odniesieniu do -CR^ORjR,, -C(RJ O-CUR^R,, -C(OH)R4-C(OH) RjRs i -0(OS08R«)R4, -O^SOjRJRjRs.Materialy wyjsciowe, Ito jest olefiina o wzorze 11 i epoksyd o wzorze 12 sa znane (patrz opis paten¬ towy belgijski No 702,477 przedrukowany w Farm- doo Complete Specifications Book 714, No 30,905, str. 313, 12 marca 1968). W patencie tym sekwencja reakcji prowadzacych do olefiny o wzorze 11 jest nastepujaca: grupe hydroksylowa w 3-cykiopente- nolu ochrania sie za pomoca na przyklad grupy czterohydropiranolowej. Nastepnie dodaje sie ester kwasu dwuazooctowego do podwójnego wiazania w celu otrzymania mieszaniny endo — egzo bicyklo (3J..1.) heksanu podstawionego w polozeniu 3 ochra¬ niana grupa hydroksylowa, a w polozeniu 6-estry- fikowana grupa karboksylowa. Mieszanine endo- -dgzo traktuje sie zasada w celu spowodowania izo¬ meryzacji izomeru endo do izomeru egzo. Nastep¬ nie zestryfikowana grupe karboksylowa w poloze¬ niu 6 przeksztalca sie w grupe aldehydowa jLub ketonowa, -CHO lub grupe o wzorze -C(R4)=0, w której R4 ma wyzej podane znaczenie. Nastepnie grupe aldehydowa lub ketonowa przeksztalca sie za pomoca reakcji Wittilga w grupe o wzorze -CR4=GR2RI, która ma konfiguracje egzo w stosun¬ ku do systemu dwupierscieniowego i odpowiada wzorowi 24 powyzej. Nastepnie usuwa sie grupe ochraniajaca w celu odsloniecia grupy hydroksylo¬ wej, która utlenia sie, na przyklad odczynnikiem Jonesa, do zwiazku o wzorze 16, w którym R*, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenia w konfiguracji egzo w stosunku do grupy -CR4=CRJRa. W koncu zwiazek 16 alkiluje sie omegaJhaQgenoestrem o wzo¬ rze BrCnHgnCOORj lub ICnH^COORy w celu otrzy¬ mania olefiny b wzorze II, w którym CnHjn^ma wyzej zdefiniowane znaczenie, a grupa -CnHjnCOORt dolaczona jest do pierscienia cykLopentanowego w konfiguracji alfa (lub beta.Istnieja 4 izomery olefiny 11 nie liczac izomerów optycznych, które powoduja podwojenie tej llczbjf.Istnieja lormy cis i trans grupy -CH4—GRjR$ i kaz¬ da z nich moze byc alfa lub beta w stosunku do -CnHtnCOOR7. We wspomnianym belgijskim opisie 5 patentowym nr 702, 477 opisane jest otrzymywa¬ nie kazdego z tych izomerów. Na tym etapie roz¬ dziela sie nieaUkilowane izomery ketonu o wzorze 16 i rozdzielone izomery cis i 'trans poddaje sie al* kilowaniu do mieszaniny form alfa i beta olefiny 10 o wzorze 11, z której izoluje sie formy aflfa i beta.Alternatywnie mieszanine zwiazków cis i (trans o wzorze 16 poddaje sie alkilowaniu do mieszaniny czterech izomerów olefiny o wzorze 11 alfa-cis, allfa-trans, beta-cis i beta-trans, po czym izoluje sie 15 poszczególne skladniki mieszaniny lub dalej prze¬ twarza sie mieszanine.Gdy pozadane jest przeksztalcenie olefiny o wzo¬ rze 11 w estry POE± zgodnie ze schematem 1 spo¬ sobem wedlug wynalazku w olefinie o wzorze 11 20 R8 i R4 oznaczaja wodór, Rg oznacza pentyd, CnHtn oznacza heksametylen, a grupa -CnHjnOOOI^ przy¬ laczona jest w konfiguracji alfa. Estry 8-izo-PGEi otrzymuje sie z tych saimyteh olefin z tym, ze grupa -CnHjjnCOORy przylaczona jest w fconfigura- 25 cji beta. W celu otrzymania tych grup estrów oie- finowych uzywa sie BrH(CHt)e -COOR7 do alkilowania zwiazku o wzorze lid do zwiazku o wzorze 11, a bromku heksylu do otrzy¬ mania niezbednego odczynnika Wittiga, na przy* 30 klad bromku heksylotrójfenyOofoniowego. Te zwiaz¬ ki posrednie sa znane lub sa otrzymywane znanymi metodaimi. Inne odczynniki Wittiga niezbedne doi otrzymywania grupy -CE^CRA, w której R*, Rg i R4 maja wyzej zdefiniowane znaczenia, otrzymuje 35 sie ze zwiazków znanych lub ze zwiazków otrzy¬ mywanych znanymi metodami. Rózne inne omega- -halogenoestry, niezbedne do otrzymywania grupy -CnHjnCOORj, w której CnHfn rna wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami znanymi, lub moga byfy 40 otrzymane znanymi metodami.W celu zilustrowania (dostepnosci tych zwiazków posrednich irozwazmy zwiazki o wzorach 6—9; Olefiny o wzorze 11 niezbedne jako reagenty do otrzymywania zwiazków o 'tych wzorach mozna 45 otrzymywac za pomoca nastepujacych nalogenków, uzywanych do otrzymywania potrzebnych odczyn¬ ników Wittiga o wzorach CH^CH^p-CHaK i Y-(CH^aCH2-Xt w -których X i Y, a i p maja wyzej zdefiniowane znaczenia. Halogenki CH*- 50 -(OH2)p-OH2-X otrzymuje sie za pomoca reakcji od¬ powiadajacych im pierwszorzedowych aflkoholi, kltó* re sa zwiazkami znanymi, z PBrf lub PCJla- Podobnie otrzymuje sie zwiazki o wzorze Y-LCH^a-CH^, w którym Y jest (CH^GH-eH, 55 lub (CH,)SCH- z odpowiednich alkoholi. Nizsze aJi kohole, na przyklad (CH^tCHCHfGHgOH i (CH,)^CH,CHjOH sa zwiazkami znanymi. Inne al¬ kohole otrzymuje sie za, pomoca areaifccji bromków odpowiadajacych znanym alkoholom z cyjankiem; «o sodowym, a nastepnie hydrolize otrzymanych w ten sposób nitryli do odpowiednich kwasów karboksy**: lowych, które nastepnie poddaje sie redukcji d$ odpowiednich alkoholi pierwszorzedowych wodo*-* kiem iitowo-glinowym, wydluzajac w ten. sposób 65 lancuch i(CH2)p za kazdym razem o jeden atomu WCgla, az do oltrzymania wszystkich wymaganych bromków. Zwiazki Y^CHJaCH^, w których Y jest 3,3-dwufluorobutylem otrzymuje sie z kwasów ketokarboksylowych o wzorze CHj-CO^CH^d-COOH, w którym d oznacza 2, 3, 4, 5, lub 6.Wszystkie te kwasy sa znane. Przeksztalca sie je w estry metylowe i poddaje reakcji z czteroflu- orkiem siarki w celu otrzymania zwiazków CH,-CF2-(CH2)dCOOCH8, które redukuje sie wodor¬ kiem litowo-glinowym do CH8-CF2-(CH2)d-CH2OH, a nastepnie przeksztalca w CHj-CF2-(CH2)d-CH8X za pomoca PBr8 lub PC18. Zwiazki Y-^H^a-CH^, w których Y jest 4,4-dwufluorobutylem, otrzymuje sie ze znanych kwasów karboksylowych o wzorze HOOC-(CH2)f-COOH, w którym f=3, 4, 5, 6 lub 7 Te kwasy karboksylowe estryfikuje sie do CH3OOC- -(CH2)f-COOCH8, a nastepnie w polowie zmydla sie, na przyklad wodorotlenkiem baru, w celu otrzyma¬ nia HOOC-CCH^f-COOCHs. Wolna grupe karboksy¬ lowa przeksztalca sie najpierw w chlorek kwasowy za pomoca chlorku tionylu, a nastepnie w aldehyd za pomoca reakcji Rosenmunda. Aldehyd poddaje sie reakcji z czterofluorkiem siarki i otrzymuje sie CHF2-(CH2)f-COOCH8, który po kolejnym traktowa¬ niu wodorkiem litowo-glinowym i PBr8 lub PCI3 daje wymagany CHF2-(CH2)fCH2X.Zwiazki o wzorze Y-(CH2)a-CH2-X, w którym Y jest 4,4,4-trójfluorobutylem otrzymuje sie z aldehy¬ dów CHsOOC-CCH^f-CHO, otrzymanych wedlug wy¬ zej opisanej metody. Redukcja aldehydu borowo¬ dorkiem sodowym daje alkohol CH8OOC-(CH2)f- -CH2-OH, który z PBr8 lub PC18 daje CH8OOC- -(CH2)fCH2-X. Hydroliza tego estru daje kwas kar- boksylowy, który z czterofluorkiem siarki daje za¬ dany zwiazek CF8-(CH2)fCH2-X. Na temat tych re¬ akcji SF4 patrz opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3,211,723 i J. Org. Chem. 27, 3164 (1962).W celu otrzymania olefin o wzorze 11, wymaga¬ nych do otrzymania specjalnych zwiazków o wzo¬ rach 6—9 niezbedne sa omega i bromki i jodki o wzorach O-CCH^-Z-COOR^ i Q-(CH2)n-COOR14 w których Q oznacza Br lub J, Ri4 jest alkilem o 1—4 atomach wegla, a Z, m i n maja wyzej zdefiniowane znaczenia. Zwiazki o wzorze Q-(CH2)n COOR14 sa znane lub sa otrzymywane ze znanych kwasnych estrów kwasów dwukarboksylowych przez przeksztalcenie grupy karboksylowej w chlorek kwasowy za pomoca chlorku tionylu, a nastepnie w alkohol za pomoca borowodorku sodowego i w koncu w bromek za pomoca PBr8. Jodek otrzymu¬ je sie traktujac bromek jodkiem sodowym w ace¬ tonie. Zwiazki o wzorze Q-(CH2)m-Z-COORi4, w którym Z ma wyzej podane znaczenie otrzymuje sie z pochodnych kwasu bursztynowego HOOC-Z- -COOH. Pochodne te sa zwiazkami znanymi. Prze¬ ksztalca sie je w bezwodnik i poddaje reakcji z alkanolem R14OH, który powoduje otwarcie piers¬ cienia i tworzenie sie obydwu izomerów HOOC-Z- -COORi4 i Ri4COC-Z-COOH. Wolna grupe karbo¬ ksylowa przeksztalca sie w chlorek kwasowy za pomoca chlorku tionylu, a nastepnie w aldehyd za pomoca reakcji Rosenmunda, po czym w alkohol za pomoca borowodorku sodowego i w koncu w bromek za pomoca PBr-CH2-Z-COORi4 lub R14OOC- •iZ-CH2-Br. W ten sposób umieszcza sie niezbedne 1229 12 podstawniki przy Z w odpowiednim polozeniu W stosunku do grupy COORi4. Nastepnie ilosc grup CH2 powieksza sie wedlug potrzeby przez zastapie¬ nie bromu grupa CN przy pomocy cyjanku sodu, 5 hydrolize grupy CN do COOH i przeksztalcenie COOH w CH2Br wedlug wyzej opisanej metody.Brom moze byc zastapiony jodem za pomoca reakcji bromoestru z jodkiem sodu w acetonie.Za pomoca podobnych metod, które sa znane, 10 otrzymac mozna wszystkie halogenoestry i regenty Wittiga niezbedne dla otrzymywania olefin o wzo¬ rze 11.Schemat 1 pokazuje równiez przeksztalcenie ole- finy o wzorze 11 w epoksyd o wzorze 1,2. Prze- ib ksztalcenie to opisane jest w wyzej wspomnianym belgijskim opisie patentowym nr 702,477 i dokonuje sie za pomoca reakcji olefiny o wzorze 11 z nad¬ tlenkiem wodoru lub nadkwasu karboksylowego na przyklad kwasu-m-chloronadbenzoesowego lub 20 nadlaurowego. Ten etap nie stanowi czesci aspektu wynalazku przedstawionego schematem 1.Przeksztalcenie olefiny o wzorze 11 w glikol o wzorze 13 dokonuje sie za pomoca reakcji olefiny ze srodkiem hydroksylujacym. Srodki hydróksy- 25 lujace i metody tego przeksztalcenia sa znane.Patrz na przyklad Gunstone Advances in Organie Chemistry, tom 1, str. 103—147(1060). Interscience Publishers, New York. Forma alfa cis olefiny o wzorze 11 daje dwa izomeryczne alfa erytro gliko- 30 le o wzorze 13 przy uzyciu srodka hydroksylu- jacego w konfiguracji cis, na przyklad czterotlenki osmu, a forma alfa trans olefiny o" wzorze 11 daje z tymi samymi srodkami hydroksylujacymi dwa izomeryczne alfa treo glikole o wzorze 13. Podobnie 35 forma beta cis olefiny 11 daje dwa izomeryczne beta erytro glikole o wzorze 13 z tymi srodkami hydroksylujacymi, a forma beta trans olefiny o wzorze 11 daje dwa izomeryczne beta treo glikole o wzorze 13. Te alfa erytro, alfa treo, beta erytro 40 i beta treo izomeryczne pary glikoli rozdziela sie na indywidualne izomery korzystajac z róznicy po- larnosci za pomoca chromatografii na zelu krze¬ mionkowym.Przeksztalcenie epoksydu o wzorze 12 w glikol 45 o wzorze 13 (patrz schemat 1) prowadzi sie za po¬ moca reakcji epoksydu z kwasem p pK mniejszym od 4. Przykladami takich kwasów sa: kwas mrów¬ kowy, chlorooctowy, trójchlorooctowy, fluorooctowy, trójfluorooctowy, szczawiowy, maleinowy itp. Szcze- 50 golnie korzystny jest kwas mrówkowy. Zwykle wy¬ starczy pozostawic mieszanine epoksydu z kwasem w temperaturze 25°C na 10—100 minut. Otrzymany w ten sposób ester glikolu hydrolizuje sie do gli¬ kolu 13, najkorzystniej za pomoca slabej zasady, na 55 przyklad kwasnego weglanu sodowego.Zgodnie ze schematem 1, glikol o wzorze 13 prze¬ ksztalca sie w odpowiedni ester kwasu bis-alkano- sulfonowego o wzorze 14 za pomoca reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 13 z chlorkiem lub bromkiem alkilo- 60 sulfonylu lub z bezwodnikiem kwasu alkanosulfo- nowego, przy czym w kazdym przypadku grupa alkilowa zawiera 1—5 atomów wegla. Najkorzy¬ stniej jest uzywac chlorki alkilosulfonowe. Reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady w celu zobojetnie- 65 nia tworzacego sie kwasu. Najodpowiedniejszymi80229 13 14 zasadami sa trzeciorzedowe aminy, na przyklad dwumetyloanilina lub pirydyna. Zwykle wystarczy zmieszac reagenty z zasada i pozostawic mieszanine w temperaturze 25°C na kilka godzin. Ester kwasu bis-sulfonowego o wzorze 14 wyodrebnia sie zna¬ nymi metodami.Zgodnie ze schematem 1 ester kwasu bis-sulfo¬ nowego o wzorze 14 przeksztalca sie w produkt koncowy o wzorze 15 za pomoca reakcji zwiazku ó wzorze 14 z woda w temeraturze od okolo 0°C do okolo 60°C. Przy Otrzymywaniu 1PGE1 lub 8-izo- -PGEi zwykle odpowiednia itemperaJtura jest 25°C; w tym wypadku reakcja zachodzi w ciagu 5—10 godzin.Korzystnie jest stosowac homogenne mieszaniny reakcyjne, które mozna otrzymac przez dodanie od¬ powiedniej ilosci rozpuszczalnego w wodzie rozpusz¬ czalnika organicznego, który nie bierze udzialu w reakcji, na przyklad acetonu. Zadany produkt wy¬ odrebnia sie przez odparowanie nadmiaru wody i rozpuszczalnika. Pozostalosc zawiera mieszanine izomerów o wzorze 15, które róznia sie konfiguracja grupy hydroksylowej w lancuchu bocznym (R lub S). Izomery te wyodrebniaja sie za pomoca chroma¬ tografii na zelu Krzemionkowym. Jako produkt uboczny otrzymuje sie zwykle ester kwasu jedno- sulfonowego, podobny do estru kwasu bis-sulfono¬ wego o wzorze 14, z tym ze grupe OS02R6 przy weglu sasiadujacym z pierscieniem cyklopropano- wym zastepuje grupa OH. Ten ester kwasu jedno- sulfonowego estryfikuje sie do estru kwasu bis- -sulfonowego o wzorze 14 metoda opisana dla prze¬ ksztalcania glikolu o wzorze 13 w bis-ester o wzo¬ rze 14, a produkt estryfikacji zwraca sie do nastep¬ nego cyklu reakcji w celu otrzymania dodatkowej ilosci produktu koncowego o wzorze 15.W przeksztalcaniu bis-estru o wzorze 14 w koncowy produkt o wzorze 15 korzystnie jest uzywac estru bis-mezylowego, to jest zwiazku o wzorze 14, w którym R6 jest metylem.Konifiguracja grupy CnHgn-COORy w bis estrze o wzorze 14 nie zmienia sie w czasie przeksztalca¬ nia zwiazku o wzorze 14 w zwiazek o wzorze 15.Dlatego gdy w zwiazku o wzorze 14 R2 jest penty- lem, R8 i R4 sa wodorami, a CnH2n jest heksame- tylenem otrzymuje sie estry PGEi, gdy grupa -(OH2)dCOOR7 w zwiazku wyjsciowym znajduje sie w konfiiguiraeji a'Ma i otrzymuje sie esltry 8-izonFGEi gdy grupa -(CH2)6COOR7 w zwiazku wyjsciowym znajduje sie w konfiguracji beta. Oba izomery erytro i oba izomery treo alfa estrów o wzorze 14 da¬ ja ten sam produkt alfa o wzorze 15 z podobnymi wydajnosoiami. To samo odnosi sie równiez do izo¬ merów beta. Dlatego zgodnie ze schematem i 1 ma¬ terial wyjsciowy o wzorze 11,24 nie musi byc roz¬ dzielany na izomery cis i trans i nie ma potrzeby rozdzielania izomerów erytro i treo otrzymanych przez hydroksylowanie zwiazku o wzorze 11 do glikolu o wzorze 13. Innymi slowami wszystkie mieszaniny izomerów erytro i treo o wzorze 14 sa jednakowo uzyteczne i tak samo uzyteczne jak indywidualne izomery w otrzymywaniu koncowego produktu o wzorze 15.Zgodnie ze schematem 1 reagenty o wzorach 11, 12, 13, 14 maja konfiguracje egzo. Niespodziewanie stwierdzono, ze wyzsze wydajnosci produktu kon¬ cowego o wzorze 15 otrzymuje sie gdy estry kwasu bis-sulfonowego maja konfiguracje endo a nie 5 egzo w stosunku do -CCOSO^R^CCOSÓaR^RaRa.Te endo reagenty otrzymuje sie ea pomoca metod opisanych powyzej w belgijskim opisie patentowym nr 702,477 dla odpowiadajacych im zwiazków egzo, z tym, ze nie uzywa sie mieszaniny egzo i endo 10 bicyklo (3.1.0) heksanu podstawionego w polozeniu 3 ochraniana grupa hydroksylowa, na przyklad grupa czterohydropiranyloksy, a w polozeniu 6 estryfikowana grupa karboksylowa, który w wyzej opisanej metodzie uzywany byl jako zwiazek po- 15 sredni, poddawany izomeryzacji do formy egzo przed dalszym uzyciem. Zamiast tej mieszaniny form endo i egzo uzywa sie jako zwiazku posred¬ niego czystego izomeru endo. Konfiguracja endo utrzymuje sie w czasie nastepnych przeksztalcen 20 opisanych w wyzej wspomnianym patencie belgij¬ skim prowadzacych do olefiny o wzorze 11 i epo¬ ksydu o wzorze 12 i do glikolu o wzorze 13 i estru kwasu bis-sulfonowego o wzorze wedlug wyzej opi¬ sanej metody. 25 Niezbedny czysty zwiazek posredni o wzorze 17 otrzymuje sie za pomoca reakcji estru metylowego kwasu endobicyklo-(3.1.0) hekseno-2-karboksyloWe- go-6 z dwuboranem w mieszaninie czterohydrofu- ranu i eteru dwuetylowego. Jest to reakcja znana, 30 która daje ester metylowy kwasu endo-bicyk- lo(3.1.0.)heksanoao-3-karboksylowego-6, który pod¬ daje sie reakcji z dwuhydropiranem w obecnosci katalitycznych ilosciach POCl8 w celu otrzymania zadanego zwiazku o wzorze 17. Zwiazek ten trak- 35 tuje sie wedlug wyzej opisanej metody w celu otrzymania izomeru endo wszystkich zwiazków i izomerów o ogólnym wzorze 14 (schemat 1). Me¬ toda przeksztalcania endo-izomerów estru kwasu bis-sulfonowego o wzorze 14 w produkt koncowy 40 o wzorze 15 i wyniki tego przeksztalcenia, to jest izomeria reagentów o wzorze 13 i produkt o wzorzfc 15 sa takie same jak opisane powyzej dla przypad¬ ku przeksztalcenia egzo 13 w zwiazek o wzorze 15, z tym ze wydajnosc produktu o wzorze 15 jest 45 niespodziewanie znacznie wyzsza przy uzyciu for¬ my endo niz przy uzyciu formy egzo zwiazku o' wzorze 14.Produkty koncowe o wzorze 15 otrzymane we¬ dlug wyzej opisanej metody sa estrami R7, w któ- 50 rych R7 ma wyzej zdefiniowane znaczenie. Dla niektórych z wyzej opisanych celów korzystnie jest otrzymac zwiazki o wzorze 15 w postaci wolnych kwasów lub ich soli, które otrzymuje sie z wolnych kwasów. Estry o wzorze 15 sa trudne do zhydroli- 55 zcwania bez wprowadzania nieppzadanych zmian w zadanych kwasach. Istnieja 3 inne uzyteczne metody otrzymywania wolnych kwasów o wzorze 15.Jedna z tych metod moze byc uzywana do otrzy- 60 mywania wolnych kwasów z odpowiednich estrów alkilowych, w których alkil zawiera 1—8 atomów wegla wlacznie. Metoda ta polega na poddaniu es-' tru alkilowego o wzorze 15 dzialaniu acylazy z mi¬ kroorganizmu Subphylum 2 z grupy Phylum III, a es nastepnie wyizolowaniu kwasu. Szczególnie korzy-80229 15 16 stne dla tych celów sa gatunki z rzedu Mucolares, fiypocreales, MoniMales i Actinamycetales oraz ga¬ tunki z rodzin Mucoraceae, Cunninghamellaceae, ttectreaceae, Moniliaoeae, Dematiaceae, Tubercuflar- laceae, Actinomycetaeeae i Streptomycetaceae jak równiez gatunki z rodzajów^ Absidia, CircdnelHa, GongroneMa, Rhizopus, Oonninghaimella, Calonec- tria, AspetrgMus, PeniCiflliuim, Sporotrichum, Clado- sporium, Fusarium, Nocardla i Streptomyces. Przy¬ klady lych mikroorganizmów wymienione sa w opisie patentowym St Zjedn. Am. nr 3,290226.\ Enzymatyczna hydrolize estru prowadzi sie przez wytrzasanie wodnej zawiesiny estru alkilowego o wzorze 15 z enzymem zawartym w kulturze jedne¬ go z wyzej wymienionych mikroorganizmów az do czasu igdy ester ulegnie zhydrolizowanki. Tem¬ peratura reakcji pomiedzy 20 i 30*^ jest zwykle zadawalajajca. Hydroliza zachodzi zwykle w czasie 1—i2Ó godzin. Zwykle pozadane jest zastapienie po¬ wietrza w mieszaninie reakcyjnej na przyklad ar¬ gonem lub azotem.Enzymy otrzymuje sie z komórek zebranych z kultury, które po przemyciu i zawieszeniu w wodzie poddaje sie dezintegracji, na przyklad przez ucie¬ ranie z paciorkami szklanymi lub, za pomoca fal dzwiekowych albo ultradzwiekowych. Zródlem en¬ zymów moze byc cala mieszanina poddezintegra- cyjna, korzystniej jednak jest poddac ja odwiro¬ waniu Lub odsaczeniu i uzywac plyn z wirówki lub przesacz jako zródlo enzymów.W niektórych wypadkach korzystnie jest hodo¬ wac mikroorganizmy w obecnosci estru alkilowego kwasu alfatycznego zawierajacego 10—20 atomów wegla, z tym ze grupa alkilowa zawiera 1—8 ato¬ mów wegla. Ester ten mozna tez dodac do (kultury i pozostawic kulture na 24 godziny bez dalszego rozwoju az do zbioru komórek. Powoduje to akty¬ wizacje enzymu w przeksztalceniu estrów o wzorze 15 w wolny kwas. Przykladem estru alkilowego uzytecznego do tych celów jest oleinian metalu.Ta hydroliza enzymatyczna jest ogólnie uzyteczna dla przeksztalcania estrów alkilowych prostagHan- dyny w wolne kwasy i sluzy nie tylko do otrzy¬ mywania wolnych kwasów odpowiadajajcych estrom o wzorze 15 lecz równiez do przeksztalcania innych znanych estrów alkilowych prostaglandyny i ich analogów, na przyklad estrów alkilowych o wzo¬ rze 5.Na temat innych znanych estrów alkilowych pro- stagflandyn hydrolizowanych w obecnosci tego en¬ zymu patrz Bergstrom et al. w wyzej cytowanej publikacji.Jakikolwiek, jak wyzej wspomniano, estry o wzo¬ rze 15 nie sa latwo hydrolizowane do wolnych kwasów, niektóre z nich mozna przeksztalcic w wol¬ ne kwasy za pomoca iainej metody. Tu naleza estry halogenoetyflowe, w których Ri jest etylem pod¬ stawionym w polozeniu foeta trzema atomami chlo¬ ru, dwoma lulb trzema atomami bromu, lub je¬ dnym, dwoma liub (trzema atomami jodu. Takie estry, na przyklad te, w których Ri jest -CH^CClt, daja wolne kwasy przez traktowanie cynkiem i kwasem alkanowym o 2—6 atomach wegla, ko¬ rzystnie kwasem octowym. W tej reakcji najkorzy- 30 stniej jest uzywac cynku w postaci pylu. Grupe halogenoetylowa mozna równiez zastapic wodorem przez mieszanie w ciagu kilku godzin halogenoestru o, wzorze 15 z pylem cynkowym. Wolny kwas wy- 5 izo&owuije sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi me* todami.Zigodnie ze schematem 1 halogenoetyloestry o- wzorze 15 otrzymuje sie z estrów kwasu bis-sul- fonowego o wzorze 14, w których R7 jest etylem io podstawionym w polozeniu beta trzema atomami chlonu, dwoma lub trzema atomami bromu, jednym, dwoma lub trzema atomami jodu, a korzystnie trzema atomami Chloru. Przeksztalcenia te prowa¬ dzi sie metodami opisanymi powyzej dla innych w zwiazków o wzorze 14, z których otrzymuje sie zwiazki o wzorze 15.Estry kwasu bis-sulfonowego o wzorze 14, w których R7 jest etylem podstawionym w polozeniu beta trzema atomami chloru, dwoma lub trzema 20 atomami bromu, lub jednym, dwoma lub trzema atomami jodu otrzymuje sie z odpowiednich glikoli o wzorze 13 metodami wyzej opisanymi dla prze¬ ksztalcen zwiazków o wzorze 13 w zwiazki o wzo¬ rze 14.Glikole o wzorze 13, w których R7 jest etylem podstawionym w polozeniu beta trzema atomami chloru, dwoma lub trzema atomami bromu, lub jednym, dwoma lub trzema atomami jodu otrzy¬ muje sie przez hydroksylowanie odpowiednich ole- fin o wzorze 11 lub epoksydów o wzorze 12 meto¬ dami wyzej opisanymi dla przeksztalcen zwiazków o wzorze 11 w zwiazki o wzorze 13 i zwiazków o wzorze 12 w zwiazki o wzorze 13.Alternatywnie 'te estry halagenoetylowe otrzymu¬ je sie przez estryfikacje wolnych kwasów glikolo- wych o wzorze 13 '(R7 jest wodorem) odpowiedni¬ mi halogenoetanolami, na przyklad |3, |3, P-trójchlo- roetanolem gdy pozadane jest otrzymanie grupy ha- ^ logenoetylowej .o wzorze -CHZC013. Estryfikacje te prowadzi sie poddajac wolny kwas glikolowy o wzorze 13 dzialaniu halogenoetanoliu w obecnosoi karibodwuimido, na przyklad dwiucyfcloheksylokar- bodwuimidu i zasady, na przyklad pirydyny. Mie- 45 szanina ta, korzystnie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika takiego jak dwuchlorometan, zwykle daje zadany ester haiogenoetylowy po kilku go¬ dzinach w. 25°C. Kwas glikolowy o wzorze 13 nie¬ zbedny do tej estryfikacji otrzymuje sie przez hy- 50 droksylowanie wolnego kwasu olefinowego o wzorze 11 wedlug wyzej opisanej metody przeksztalcania zwiazku o wzorze 11 w zwiazek o wzorze 13 Olefiny o wzorze 11, w którym R7 jest etylem podstawionym w polozeniu beta trzema atomami 55 chloru, dwoma lob trzema atomami bromu, lub jednym, dwoma lulb trzema atomami jodu otrzymu¬ je sie przez estryfikowanie odpowiedniego haloge- noetanolu na przyklad C01jCH2OH za pomoca wy¬ zej opisanej metody estryfikacji kwasu glikolowego eo o wzorze 13 <(R7=H).Niezbedny wolny kwas olefinowy o wzorze 11 (R7=H) otrzymuje sie przez hydrolize odpowied¬ nich estrów. W tej reakcji trudno jest uniknac czes¬ ciowej izomeryzacji formy alfa do formy beta i Vice 66 versa. Z tego wzgledu korzystniej jest redukowackar-80229 17 18 bony! w pierscieniu estru olefinowego o wzorze 11 do hydroksylu borowodorkiem sodowym przed zmydflaniem, które wtedy zachodzi latwo i bez izo¬ meryzacji. Otrzymana w ten sposób hydroksyole- fine zawierajaca wolna grupe karboksylowa utlenia 6 sie do ketoolefinu o wzorze 11 (R7=H). Do utlenie¬ nia nalezy uzywac odczynnika, który nie zmienia grupy -GR4=OR2Rs w zwiazkach o wzorze 11. Od¬ powiednim srodkiem utleniajacym jest odczynnik Jonesa i(patrz. J. Chem. Soc. /Londyn/ 39 <1964). 10 Te trzy reakcje: redukcja borowodorkiem sodowym, hydroliza i utlenienie prowadzi sie znanymi meto¬ dami.Jakkolwiek ta druga droga do wo^iych kwasów o wzorze 15 zostala przedstawiona na przykladach 15 zwiazków egzo pokazanych w schemacie 1, moze ona byc stosowana dla zwiazków z szeregu endo.Trzecia droga do wolnych kwasów o wzorze 15 zaczyna sie od ketalu o wzorze 18, w którym R2, 20 R3, R4 i CnHan maja wyzej zdefiniowane znaczenia, R8 jest wodorem, alkilem o 1—8 atomach wegla, cyMoalkilem o 3^10 atomach wegla, aralkilem o 7—il2 atomach wegla, fenylem lub fenylem podsta¬ wionym 1—3 atomami chloru, lub alkilem o 1—4 .atomach wegla, obydwa Ri2 oznaczaja alkile o 1—6 atomach wegla lub zwiazane ze soba oznaczaja 1,2-alkilen Jiub 1—3 alkilen o 2—6 atomach wegla, a ~ oznacza przylaczenie grupy CnHgn-COORs do pierscienia w konfiguracji alfa lub ibeta i w kon¬ figuracji egzo lub endo w stosunku do grupy -CR4=OR2Rs.Ketale te, w których obydwa Ri2 sa alkalami otrzymuje sie za pomoca reakcji keto-Holefiny o wzorze 11 (R7 staje sie R8 wedlug wyzej podanej 85 definicji) o konfiguracji egzo lub endo w stosunku do grupy -GR4=OR2Rj z estrem kwasu ortomrów- kowego o wzorze HC(ORi2)8, w którym R12 ma wyzej zdefiniowane znaczenia. Gdy oba R12 zwia¬ zane ze soba oznaczaja 1—2. lub 1—3 alJkilen te 40 sama ketoolefine o wzorze 11 R7 poddaje sie reakcji z l,2^glikolem lub 1,3-gdikolem o 2—6 atomach we¬ gla w obecnosci mocnego kwasu, korzystnie kwasu sulfonowego na przyklad pntoluenosullfonowego.Przykladami l-2,alfcMenu o 2—6 atomach wegla sa: ^ -CH2CH2-, ^CHgCHCCH,)-, -CH(CH8)-CH(CH8)-, -C(CHJi-CH2-, -CCCH^OCGH,)^, -CH^CHCCH^H,)-, Przykladami 1-3-alkilenów o 3—6 atomach wegla sa: -CHg-eHjs-CHjj-, GH2-CH'(CH,)-CH2-, -CH(CH8)- -CH^OHg-, -CH(CH8)-CM(CH8)-CH2- i -CH2-C(CH8)2- 50 -CH2-. Przyklady l,2^glikoli i 1,3-glikoli odpowia- .daja wyzej podanym .przykladom 1-2-alkilenów i 1-3-alkilenów z grupami OH przy kazdej wolnej wartosciowosci.Wyzej opisane dwa procesy sa znane fachowcom 55 w tej dziedzinie.Zgodnie ze schematem 1 ketal o wzorze 18 prze¬ ksztalca sie via odpowiednie ketale w epoksyd o wzorze 12, glikol o wzorze 13, ester kwasu bis-sul- fonowego, o wzorze 14, w ketal odpowiadajacy co wzorowi 15, o wzorze 19, w którym R* R8, R^ R7, Ri2»CnH2n i ~ maja wyzej podaneznaczenia. Reakcje te prowadzi sie w wyzej opisany sposób dla prze¬ ksztalcen zwiazku o wzorze 11 w zwiazek o wzo- :Tze 12, o zwiazku o wzorze 12 w zwiazek o wzo- es rze 13, zwiazku o wzorze 13 w zwiazek o wzorze 14 i zwiazku o wzorze 14 w zwiazek o wzorze 15, z tym, ze wszystkie wolne kwasy ketalowo-gHkoio- we o wzorze 13 estryfikuje sie przed przeksztalce¬ niem w ketale estrów kwasu bis-sulfonowego o wzorze 14 oraz z tym, ze kilka ketali o wzorach 11, 12, 13 i 14 ma konfiguracje egzo lub endo, a nie tylko egzo, jak na to wskazuje schemat I.Ketal we wzorze 19 hydrolizuje sie znanymi me¬ todami do wolnego kwasu (Rr=H), a nastepnie hydrolizuje sie kwasem, na przyklad kwasem szcza¬ wiowym, do produktu koncowego o wzorze 15 (schemat 1), w którym Rj oznacza H.Te reakcje ketaM sa uzyteczne w otrzymywaniu zwiazków o wzorze 15, w którymi Ri^H, gdy gru¬ pa -CnHtn-COORg doczepiona jest konfiguracji alfa lub beta. Gdy R3 i R4 oznaczaja H, CnHtn jest heksametylenem, a grupa (CH^e-COORs jest przy* laczona w konfiguracji beta otrzymuje sie 8-izo- -PGEi (zarówno R jak i S). Gdy natomiast w tym saimytm zwiazku grupa ^(CH^e-COORg jest przy¬ laczona w konfiguracji alfa, otrzymuje sie PGEj (zarówno R jak i S).Metody opisane w wyzej wspomnianym belgijskim opisie patentowym nr 702,477 dotyczace otrzymy¬ wania olefiny o wzorze 11 (schemat iy zwykle daja mieszaniny izomerów alfa i beta w stosunku do grupy -CnHgn-OOORj. Zgodnie z wyzej podanymi reakcjami izomery te daja zwiazki o wzorze 15 typu PGEi (alfa) i 8^izo-PGEi Cbeta). Jezeli jeden z tych typów zwiazków jest korzystniejszy, mozna spowodowac preferencyjne tworzenie sie tego typu za pomoca nastepujacych dwóch metod.W jednej z tych metod poddaje sie izomeryzacji produkt koncowy o wzorze 15, w którym R7 ma wyzej zdefiniowane znaczenie lub jest wodorem.Izomer o wzorze 15 alfa lub beta w obojetnym rozpuszczalniku utrzymuje sie w temperaturze 0—&0°C w Obecnosci zasady, której roztwory wod¬ ne maja wartosc pH ponizej 10, az do czasu gdy znaczna czesc suibstratu ulegnie izomeryzacji, to jest alfa do beta lub beta do alfa. Korzystnymi w tej reakcji zasadami sa sole metali alkalicznych kwa¬ sów kanboksylowych, zwlaszcza alkanowych o 2—4 atomach wegla, na przyklad octan sodowy.Przykladami obojetnych rozpuszczalników sa al- kanole o 1—4 atomach wegla, na przyklad etanol.W temperaturze 25°C reakcja zachodzi w ciagu 1—20 dni. Prawdopodobnie ustala sie równowaga.W .przypadku PGEi i 8-izo-PGEi równowaga od¬ powiada 9 czesciom PGEj i jednej czesci 8-izo-PGEi.Mieszaniny izomerów alfa i beta wyodrebnia sie znanymi metodami, a nastepnie rozdziela sie je znanymi metodami, takimi jak chromatografia, krystalizacja lub kombinacje tych metod. Nastep¬ nie mniej pozadany izomer poddaje sie znów izome¬ ryzacji w celu otrzymania dodatkowej ilosci1 bardziej korzystnego izomeru. Przez powtarzanie tego pro¬ cesu praktycznie cala ilosc mniej korzystnego izo¬ meru zostaje przeksztalcona w bardziej. pozadany izomer.IW drugiej metodzie preferencyjnego (tworzenia jednego z izomerów o wzorze 15 stosuje sie olefine o wzorze 11 1(schemat 1). Izomer alfa lub beta tejli olefiny przeksztalca sie w, mieszanine obu izomerów przez futrzymanie w obojetnym irozpuszczaHniku W obecnosci zasady w itemiperaturze 0-^100°C az do czasu gdy znaczna czesc substrabu ulegnie izomery¬ zacji. W tej reakcji korzystnymi zasadami sa amidy metali alkalicznych, aJitooholany metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych i trójarylornetylopo^ chodne metali alkalicznych.Szczególnie korzystne sa trzeciorzedowe alkoho¬ lany metali alkalicznych o 4—8 atomach wegla, na przyklad trzeciorzedowy butanolan potasowy. W temperaturze okolo 25°C reakcja ta zachodzi szyb¬ ko (od jednej minuty do kilku godzin). Prawdopo¬ dobnie ustala sie równowaga pomiedzy dwoma izo¬ merami bez wzgledu na to, który z nich jest ma¬ terialem wyjsciowym. W przypadku olefiny o wzo¬ rze 11 gdy R* jest pentylem, R8 i R4 sa wodorami, R7 jest metylem, a CnH2n jest heksametylenem, mieszanina w równowadze zawiera okolo 1/3 izome¬ ru alfa i 2/3 beta. Te mieszaniny izomerycznych olefin o wzorze 11 (równiez gdy R7=H) wyodreb¬ nia sie znanymi metodami, a nastepnie rozdziela sie znanymi metodami, na przyklad za pomoca chromatografii. Mniej pozadany izomer poddaje sie nastepnie powtórnie izomeryzacji w celu otrzyma¬ nia dodatkowej ilosci bardziej korzystnego izomeru.Przez powtarzanie tego procesu prawie cala ilosc mniej korzystnego izomeru olefiny o wzorze 11 zostaje przeksztalcona w bardziej korzystny izomer.Produkty koncowe o wzorze 15 otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wraz z nowymi zwiaz¬ kami o wzorach 6—10 w postaci wolnych kwasów przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalne sóle za pomoca zobojetnienia odpowiednimi ilos¬ ciami nieorganicznych lub organicznych zasad, któ¬ rych przykladami sa wyzej wymienione kationy i aminy.Zobojetnienie prowadzi sie znanymi metodami uzywanymi do otrzymywania soli nieorganicznych, to jest soli metali i soli amonowych, soli addycyj¬ nych z aminami i czwartorzedowych soli amonio¬ wych. Wybór metody zalezy czesciowo od rozpusz¬ czalnosci zadanej soli. W przypadku soli nieorganicz¬ nych korzystnie jest na ogól rozpuscic kwas o wzorze 15, 8 lub 9 w wodzie zawierajacej stechio- metryczna ilosc wodorotlenku, weglanu lub kwas¬ nego weglanu metalu. Na przyklad, mozna tak otrzy¬ mac sól sodowa kwasu prostanowego z wodoro¬ tlenku, weglanu lub kwasnego weglanu sodowego.Przez odparowanie wody lub przez dodanie roz¬ puszczalnego w wodzie zwiazku organicznego o sre¬ dniej polarnosci na przyklad nizszego alkanolu lub nizszego alkanonu, mozna otrzymac sól nieorganicz¬ na w postaci stalej, o ile ta postac jest pozadana.W celu otrzymania soli amonowej kwas o wzo¬ rze 5, rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku o sredniej lub niskiej polarnosci, takim jak etanol, aceiton lub octan etylu (ipdlarnosc srednia) ewentualnie eter dwuetylowy lub benzen (polarnosc niska). Nastepnie dodaje sie przynajmniej stechio- metryczna ilosc aminy odpowiadajacej zadanemu kationowi. Jezeli nie nastapi wydzielenie sie osadu wynikajacej soli, mozna ja zwykle otrzymac w po¬ staci stalej przez dodanie rozpuszczalnego w wodzie 229 20 rozpuszczalnika o malej polarnosci lub przez odpa¬ rowanie. Jezeli amina jest lotna, jej nadmiar moz¬ na latwo usunac przez odparowanie. W przypadku;? mniej lotnych amin lepiej jest uzywac ich stechio- 5 metryczne ilosci.Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie- przez zmieszanie kwasu o wzorze 5 ze stechnio- metryczna iloscia odpowiedniego czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego w roztworze wodnym^ 10 a nastepnie odparowanie wody.Zgodnie ze schematem 1 reagenty o wzorze 11^. 12, 13 i 14 jak równiez odpowiadajace im ketale- i endoizomery tych zwiazków oraz produkty kon¬ cowe o wzorze 5 lacznie z PGFja i PGFijS i ich 15 izomerami i lacznie z nowymi zwiazkami o wzorach 8—10 maja przynajmniej jeden srodek asymetrii i kazdy z tych zwiazków istnieje w postaciach op¬ tycznie czynnych form dii.Optycznie czynne produkty o wzorze 5 laczni e~ 20 z PGFjci i PGF^ i nowymi zwiazkami o wzo¬ rach 6—10 otrzymuje sie przez rodzial produktów koncowych lub przez rozdzial jednego z produktów- posrednich o wzorach 11, 12, 13, 14 i 15. Gdy pro¬ duktem koncowym o wzorze 5 jest wolny kwas, 25 jego forme dl rozdziela sie na formy d i 1 za pomoca znanych metod polegajacych na reakcji wolnego kwasu z optycznie czynnymi zasadami, na przyklad brucyna lub strychnina w celu otrzyma¬ nia mieszaniny dwóch diastereoizomerów, które roz- so dziela sie znanymi metodami, na przyklad przez frakcyjna krystalizacje. Optycznie czynne kwasy o wzorze 5 otrzymuje sie ogólnie znanymi metodami polegajacymi na traktowaniu diastereoizomerów kwasami. 35 Alternatywnie rozdziela sie wolne kwasy olefino- we o wzorze 11 lub glikolowe o wzorze 13 nac skladniki optycznie czynne dii, które estryfikuje sie i przeksztalca dalej w odpowiednie optycznie czynne formy produktów koncowych o wzorze 5» 40 wedlug wyzej opisanej metody. Alternatywnie ole¬ iline o wzorze 11 lub glikol o wzorze 13 w formie- egzo lub endo przeksztalca sie w ketal optycznie czynnego 1,2-glikolu, na przyklad D (—)2,3-butan- diolu za pomoca reakcji tego glikolu ze zwiaz- 45 kiem o wzorze 11 lub 13 w obecnosci mocnego kwasu, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego.Otrzymany w ten sposób ketal jest mieszanina, diastereoizomerów, które rozdziela sie na diastereo- izomery dii. Kazdy z nich hydrolizuje sie kwa- 50 sem, na przyklad szczawiowym, do wyjsciowego keto-zwiazku o wzorze 11 lub 13, który jest optycz¬ nie czynny. Alternatywnie mieszanine diastereoizo- merycznych ketali przeksztalca sie w ketale o wzo¬ rze 15 za pomoca wyzej opisanej metody, dia- 55 stereoizomery rozdziela sie, a optycznie czynne ke¬ tale o wzorze 7 hydrolizuje sie kwasem, na przyklad szczawiowym, w celu otrzymania optycznie czyn¬ nych zwiazków o wzorze 15.Reakcje, w których biora udzial optycznie czyn- 60 ne glikole i ketale sluzace do rozdzielenia race- matów sa ogólnie znane. Patrz Ghem. Ind. 1664? (1961) i J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1962).Wynalazek wyjasniaja blizej nastepujace przy¬ klady. (Wszystkie temperatury podane sa w stopr- 65 niach Celsjusza).21 Przyklad I. 19,19-dwumetyloprostaglandyny Fi 1 19,19-dwumetyloprostaglandyny F^. Roztwór 500 mg estru metylowego 19,19-dwumetyloprosta¬ glandyny Ei w 25 ml izopropanolu miesza sie w 0° pod azotem i dodaje zimny roztwór 250 mg boro¬ wodorku sodowego w 5 ml wody. Mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze 0° przez 2,5 godziny, po czym dodaje sie 1 ml acetonu i miesza sie w 0° przez 10 minut. Nastepnie zakwasza sie kwasem octo¬ wym do wartosci pH 5—6 i oddestylowuje aceton i izopropanol pod zmniejszonym cisnieniem. Mie¬ szanine wlewa sie do nasyconego roztworu wodne¬ go NaCl i ekstrahuje 3 razy octanem etylu. Po- laczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roz¬ tworem wodnym NaCl, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 507 g mieszaniny est¬ rów metylowych 19,19-dwumetyloprostaglandyny Fja i 19,19-dwumetyloprostaglandyny Ftf} w po¬ staci bialej stalej substancji. 503 mg tej substancji rozpuszcza sie w 15 ml metanolu, chlodzi sie do temperatury okolo 5°, miesza pod azotem i dodaje 2 ml 50% KOH. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze 25° pod azotem przez 4 godziny, dodaje 100 ml wody i ekstrahuje 1 raz octanem etylu. War¬ stwe wodna zakwasza sie rozcienczonym HC1 i ek¬ strahuje 4 razy octanem etylu.Ekstrakty laczy sie, przemywa 3 razy woda i 1 raz nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 506 mg bialej krystalicznej pozostalosci, która chromatografuje sie na 150 g zelu krzemionkowego.Kolumne przemywa sie 500 ml 50% i 500 ml 75% octanu etylu w cykloheksanie, 400 ml octanem ety- ' lu i 500 ml 10% metanolu w octanie etylu, a w koncu 500 ml 25% metanolu w octanie etylu. Elua- ty zawierajace cykloheksan odrzuca sie, a nastep¬ nie zabiera 50 ml porcje eluatów. Frakcje 16—35 laczy sie i odporowuje i otrzymuje sie 135 mg 19,19-dwumetyloprostaglandyny Fta o temperaturze topnienia 107—109°, IR: 3320, 2700, 1710, 1325, 1305, 1290, 1275, 1240, 1210, 1200, 1095, 1050, 1020, 985, 975 i 945 cm-1.Przyklad II. Ester metylowy 2,2-dwumetylo- prostaglandymy Fja i ester metylowy 2,2Hdwumety- loprostaglandyny F^. Roztwór 100 mg estru me¬ tylowego 2,2-dwumetylo-^PGEi w 5 ml izopropa¬ nolu chlodzi sie do temperatury 0° w lodzie i dodaje roztwór 50 mg borowodorku sodowego w 1 ml wody. Calosc miesza sie na lazni z top¬ niejacym lodem przez 2,5 godziny, po czym do¬ daje sie 1 ml acetonu i miesza przez 10 minut Mieszanine zobojetnia sie rozcienczonym kwasem octowym i oddestylowuje wieksza czesc izopro¬ panolu i acetonu pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciencza sie 10 ml wody i ekstra¬ huje 15 ml octanu etylu. Ekstrakt suszy sie siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym -cisnieniem. Otrzymuje sie 100 mg pozostalosci.Powyzsze postepowanie powtarza sie uzywajac jako materialu wyjsciowego 600 mg estru metylo¬ wego 2,2-dwumetyloprostaglandyny Ei i otrzymuje 1229 ZZ sie 600 ml surowego produktu. Chromatografia cien¬ kowarstwowa na zelu krzemionkowym rozwinietym octanem etylu i wywolanym odczynnikiem wanili- nowo-fosforowym wykazala, ze oba produkty sa b jednakowe. Polaczone produkty (700 mg) laczy sie i chromatografuje na 70 g zelu krzemionkowego pakowanego na mokro z mieszanina 2:1 octan ety¬ lu: cykloheksan. Kolumne eluuje sie 500 ml octanu etylu, 500 ml 1%, 500 ml 3% i 500 ml 10% metano- io lu w octanie etylu zbierajac 25 ml frakcje. Po odparowaniu polaczonych frakcji 32—34 otrzymu¬ je sie 170 mg estru metylowego 2,2-dwumetylopro¬ staglandyny F^ o temperaturze topnienia 54—60°, piki w widmie masowym: 398, 380, 362, 327 i 308.IB Frakcje 51—56 po polaczeniu i odparowaniu daja 290 mg estru metylowego 2,2-dwumetylo PGFjP o temperaturze topnienia 69—74°, piki w widmie masowym: 398, 380, 362, 327 i 308.Przyklad III. 2,2-dwumetyloprostaglandyna 20 Fxp. Roztwór 200 mg estru metylowego 2,2-dwume- tylo-PGFjP w 5 ml metanolu miesza sie z 2,8 ml 45% KOH i mieszanine pozostawia w temperaturze 25° pod azotem na okolo 20 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa mieszaniny reakcyjnej wykazala, 28 ze reakcja dobiegla konca. Daje sie 30 ml wody i ekstrahuje 15 ml octanu etylu. Warstwe wodna zakwasza sie rozcienczonym HC1 i ekstrahuje sie 2X25 ml octanu etylu. Roztwory w octanie etylu laczy sie i przemywa trzykrotnie woda, suszy siar- 30 czanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 182 mg krystalicznej pozostalosci, która przekry- stalizowuje sie z mieszaniny eteru i pentanu i otrzy¬ muje sie 142 mg 2,2-dwumetyloprostaglandyny Fj0 o temperaturze topnienia 102—106°, piki w widmie *b masowym: 384, 366, 348 i 294.Przyklad IV. 2,2-dwumetyloprostaglandyna Fta. Postepujac jak w przykladzie III, lecz sto¬ sujac ester metylowy 2^2-PGF1a zamiast estru me¬ tylowego 2,2-dwumetylo-PGF^ otrzymuje sie 2,2- 4o -dwumetylo-PGFia o temperaturze topnienia 108— 112°, piki widma masowego 384, 366, 348 i 294. PL PL