PL79925B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Johann A. Wlilfing Fabrik Pharmazeutischer Praparate, Dusseldorf (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych glikozydu nasercowego typu strofantydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych glikozydu nasercowego typu strofantydyny, ulegajacych dobrze resorpcji z prze¬ wodu pokarmowego i wykazujacych nieznaczne je¬ dynie dzialanie uboczne, znajdujacych zastosowanie w preparatach leczniczych do stosowania doustne¬ go i pozajelitowego, zawierajacych przynajmniej jedna pochodna glikozydu nasercowego.Glikozydy nasercowe, pochodne geniny, k-stro- fantydyny lub strofantydolu, na przyklad konwal- latoksyna, konwallatoksol, k-strofantyna, cymary- na, cymarol, helwetykozyd i helwetykosol posia¬ daja dzieki szczególnemu dzialaniu i wlasciwosciom szczególne znaczenie w leczeniu schorzen serca. Za¬ stosowanie ich ogranicza sie jednak w zasadzie do zastrzyków, poniewaz glikozydy te ulegaja tylko w nieznacznym stopniu resorpcji z przewodu pokar¬ mowego. Tak na przyklad resorpcja cymaryny i helwetykozydu osiaga od 0% do 20—30%. Dla¬ tego zwiazki te stosowane doustnie wykazuja nie¬ dostateczne dzialanie lecznicze.Czyniono wiele prób znalezienia lepiej resorbo- wanych glikozydów nasercowych typu strofantydy- ny lub uzyskania za pomoca przemian chemicz¬ nych czasteczek tych zwiazków, na przyklad przez acylowanie grup hydroksylowych, lepszej resorpcji.Dotychczas nie jest jednak znana pochodna gliko¬ zydu typu strofantydyny wykazujaca tego rodzaju wlasnosci lecznicze (Arzneimittelforschung tom 13, 2 1963, str. 142—149) i holenderski opis wylozeniowy nr 6 702 085).Celem sposobu wedlug wynalazku jest wiec do¬ starczenie nowej grupy pochodnych glikozydów na¬ sercowych, dobrze resorbowanych z przewodu po¬ karmowego i wywolujacych tylko nieznaczne obja¬ wy uboczne.Dla stosowania doustnego i pozajelitowego sluza preparaty lecznicze, zawierajace przynajmniej jed- 10 na pochodna glikozydu nasercowego otrzymana spo¬ sobem wedlug wynalazku jako substancje czynna.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych glikozydu nasercowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe formyIowa 15 (CHO; genina = strofantydyna) lub hydroksymety- lowa (CH2OH; genina = strofantydoi), Ri i R2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru lub nasycona lub olefinowo nienasycona, nie- rozgaleziona grupe alkilowa, zawierajaca 1—10 ato- 20 mów wegla lub grupe fenyloalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, która moze równiez byc olefinowo nienasycona lub rozgalezio¬ na lub grupe fenylowa w danym przypadku posia¬ dajaca jeden do trzech grup alkilowych lub alko- z3 ksylowych, zawierajacych 1—4 atomów wegla lub grupe metylenodwuhydroksylowa, lub Ri i R2 two¬ rza razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane grupe cyklo-alifatyczna, zawierajaca w pierscieniu 5—12 atomów wegla, który w danym przypadku 30 moze posiadac jako podstawniki jedna lub dwie 79 92579 3 grupy alkilowe lub cykloalkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, polega na tym, ze reakcji poddaje sie helwetykozyd, to znaczy strofantydyno-digitok- sozyd, o wzorze ogólnym 2 z acetalem lub ketalem o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 posiadaja powyzej podane znaczenia, a R3 oznacza grupe al¬ kilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, w obec¬ nosci srodka kondensujacego o kwasnym odczynie i nastepnie ewentualnie poddaje redukcji wytwo¬ rzony cykliczny acetal lub ketal o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe formylowa za pomoca odpowiedniego srodka redukujacego do od¬ powiedniej pochodnej helwetykozolu (R = CH2OH), albo helwetykozyd 6"wzbrze 2 kondensuje sie z od¬ powiednim -wolnym aldeiiydem lub ketonem o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym ^ i R2 posiadaja po¬ wyzej podane znaczenie* w obecnosci srodka kon- densriacega a, kwftsnyriyadczynie, i poddaje ewen- tunlnla —duKCji wytworzony cykliczny acetal lub ketal za pomoca odpowiedniego srodka redukuja¬ cego do odpowiedniej pochodnej helwetykozolu.Nowe pochodne glikozydów nasercowych o wzo¬ rze ogólnym 1 stanowia cykliczne acetale lub ke- tale, przy czym grupa o wzorze 5 wywodzi sie od aldehydu lub ketonu o wzorze ogólnym 4.Szczególnymi przykladami pochodnych glikozy¬ dów nasercowych otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa zwlaszcza acetono-helwetykozyd, ben- zaldehydo-helwetykozyd, acetofenono-helwetykozyd, cykloheksanono-helwetykozyd, aldehyd cynamono- wy-helwetykozyd, aldehyd krotonowy-helwetyko- zyd, metylo-n-propyloketon-helwetykozyd, dwu-n- propyloketon-helwetykozyd, cykloheptanono-helwe- tykozyd i 4-metylocykloheksanono-helwetykozyd oraz odpowiednie pochodne helwetykozolu (R = = CHaOH).Wymienione powyzej i w przykladach nazwy po¬ chodnych glikozydów nasercowych wybrano z uwa¬ gi na przejrzystosc. Nie sa one zgodne z nomen¬ klatura ustalona przez IUPAC. Tak na przyklad acetonohelwetykozyd zgodnie z nomenklatura we¬ dlug IUPACu powinien nazywac sie 3', 4'-izopropy- lideno-helwetykozydem.Acetal lub ketal o wzorze 3 stosowany w sposo¬ bie wedlug wynalazku jest pochodna odpowiednie¬ go aldehydu lub ketonu o wzorze ogólnym 4. Jako acetale i ketale stosuje sie zwlaszcza metylo- lub etyloacetale lub odpowiednio metylo- lub etyloke- tale. Ponizej wymienione aldehydy i ketony, od¬ powiednio do stosowania w sposobie wedlug wy¬ nalazku, dotycza równiez odpowiednio acetali i ke- tali.Przykladami alifatycznych, nasyconych lub ole- finowo nienasyconych, nierozgalezionych lub roz¬ galezionych aldehydów sa aldehyd mrówkowy, al¬ dehyd octowy, aldehyd propionowy, aldehyd maslo¬ wy, aldehyd n-walerianowy, aldehyd kapronowy, aldehyd enantowy, aldehyd oktylowy, aldehyd pe- largonowy, aldehyd kaprynowy, aldehyd izomaslo- wy, aldehyd izowalerianowy, aldehyd trójetylooc- towy, aldehyd 2-metylo-n-walerianowy, aldehyd 2-etylo-maslowy, 3,3,5-trójmetyloheksanol, aldehyd 2-etylokapronowy i aldehyd krotonowy.Przykladami aldehydów aromatycznych sa ben¬ zaldehyd o-, m- i p-toliloaldehyd, aldehyd mezyty- 925 4 Iowy, aldehyd kumlnowy, 2-, 3- lub 4-metoksyben- zoldehyd, piperonal, dwumetoksybenzaldehydy, na przyklad aldehyd weratrowy i trójmetoksybenzal- dehyd. Przykladami, posiadajacych jako grupe fe- 5 nylowa, podstawników alifatycznych nasyconych lub olefinowo nienasyconych, ewentualnie w lancuchu lub piesrcieniu benzenowym podstawionych alde¬ hydów sa fenyloacetaldehyd, aldehyd cynamonowy, aldehyd hydrocynamonowy, a-metylofenyloacetal- 10 dehyd, p-metylofenyloacetaldehyd, aldehyd a-n- amylocynamonowy i aldehyd p-/4-izopropylofenylo/- a-metylopropionowy.Przykladami alifatycznych, nasyconych lub ole¬ finowo nienasyconych, rozgalezionych lub nieroz- 15 galezionych ketonów sa aceton, etylometyloketon, dwuetyloketon, metylo-n-propyloketon, izopropylo- metyloketon, etylo-n-propyloketon, butylometyloke- ton^ etyloizopropyloketon, izobutylometyloketon, drugorzedowy butylometyloketon, pinakolina, dwu- 20 n-propyloketon, etylobutyloketon, n-amylometyloke- ton, izopropylopropyloketon, 3-etylopentanon-(2), butylopropyloketon, etylo-n-amyloketon, etylo-izo- butyloketon, decylometyloketon, 7-etylo-2-metylono- nanon-(4), 2,6,8-trójmetylononanon-(4), dwu-n-hek- 25 syloketon, n-amylo-n-heptyloketon, butylooktyloke- ton, decyloetyloketon, decylopropyloketon, dwuhep- tyloketon, 6-metylo-5-heptenon-(2), propyloizoamy- loketon, heksylometyloketon, izobutylopropyloketon, butyloizopropyloketon, etyloizoamyloketon, 5-mety- W loheptanon-(3), 3-metyloheptanon-(2), dwubutyloke- ton, n-amylopropyloketon, etyloheksyloketon, hep- tylometyloketon, n-amyloizopropyloketon, dwuizo- butyloketon, izopentyloizopropyloketon, dwu-trzecio- rzedowy-butyloketon, heksylopropyloketon, etylo- 89 heptyloketon, metylopktyloketon, 3-metylononanon- (2), heksyloizopropyloketon, dwupentyloketon, buty- loheksyloketon, heptylopropyloketon, etylooktyloke- ton, metylononyloketon, 3-butyloheptanon-(2), dwu- izopentyloketon, butyloheptyloketon, oktylopropylo- 40 keton i nonyloetyloketon.Przykladami aromatycznych lub aryloalifatycz- nych, ewentualnie podstawionych ketonów sa ace- tofenon, 2-, 3- lub 4-metyloacetofenon, 4-trzecio- rzedowy-butyloacetofenon, 2,4,5-trójmetyloacetofe- 45 non, 2,4,6-trójmetyloacetofenon, 2-metoksyacetofe- non, 4-metoksyacetofenon, 2,4-dwumetoksyacetofe- non 2,5-dwumetoksyacetofenon, propiofenon, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopropiofenon, 4-metoksypropiofenon, 2,4-dwumetoksypropiofenon, butyrofenon, 2-, 3- lub 50 4-metylobutyrofenon, 4-metoksybutyrofenon, wale- rofenon, oktylofenon, izopropylofenyloketon, izopen- tylofenyloketon, benzylometyloketon, benzyloetylo- keton, benzylopropyloketon, benzyloizopropyloketon, dwubenzyloketon, benzofenon, benzyloaceton, feny- 55 loetyloetyloketon i fenyloetylo-propyloketon.Przykladami cykloalifatycznych, niepodstawio- nych lub podstawionych ketonów sa cyklopentanon i jego pochodne alkilowe jak 3-metylocyklopenta- ^ non i 3,4-dwumetylocyklopentanon, cykloheksanon i jego pochodne alkilowe jak 2-, 3- i 4-metylocyklo- heksanon, 4-etylo i 4-trzeciorzedowy-butylocyklo- heksanon, 3,5,5-trójmetylocykloheksanon {= dwu- hydroizoforon), menton, cykloheptanon i jego po- 65 chodne alkilowe, cyklooktanon, cyklononanon, cy-79 925 5 6 klodekanon, cyklododekanon, kamfora i bicyklo (2,2,1(heptan-l-on)norkamfora).Jako srodki kondensujace w sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac kwasy, jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwasny siarczan potasowy, bez¬ wodne kwasy Lewisa jak chlorek zelazowy, chlo¬ rek cynkowy lub kompleks eterowy trójfluorku boru lub bezwodny siarczan miedziowy.Celem przeprowadzenia reakcji miedzy wolnymi aldehydami lub ketonami i helwetykozydem sto¬ suje sie jako srodki kondensujace stopiony bez¬ wodny chlorek cynkowy lub bezwodny siarczan miedziowy.Celem przeprowadzenia reakcji miedzy acetala¬ mi lub ketalami o wzorze ogólnym 3 i helwetyko¬ zydem stosuje sie zwlaszcza wymieniacze kationów w postaci H+, trwale w zakresie temperatur reak¬ cji i w warunkach reakcji.Jako wymieniacze kationów w gre wchodza za¬ równo nieorganiczne jak i organiczne wymienia¬ cze. Korzystne sa wymieniacze organiczne. Po przeprowadzeniu w postac H+ za pomoca dzialania na wymieniacz mocnym kwasem nieorganicznym, wymieniacz uwalnia sie od wody za pomoca prze¬ mywania rozpuszczalnikiem organicznym i suszy.Po zakonczeniu reakcji odsacza sie mieszanine re¬ akcyjna od wymieniacza. Unika sie w ten sposób dodatkowego zobojetnienia mieszaniny reakcyjnej, co w pewnych warunkach moze prowadzic do nie dajacych sie kontrolowac reakcji ubocznych. Srodek kondensujacy stosuje sie w ilosciach co najmniej katalistycznych.W sposobie wedlug wynalazku przy stosowaniu jako zwiazku wyjsciowego acetalu lub ketalu o wzorze ogólnym 3 przy zastosowaniu wymieniacza kationowego w postaci H+ jest korzystniejsza reak¬ cja dzieki szerszemu zakresowi stosowalnosci, krót¬ szym czasom reakcji, wyzszym wydajnosciom i mniejszej ilosci powstajacych produktów ubocz¬ nych. Zarówno aldehyd lub keton albo tez acetal lub keton stosuje sie w sposobie wedlug wynalaz¬ ku w nadmiarze, poniewaz stanowia one jednocze¬ snie rozpuszczalnik dla helwetykozydu. Jezeli hel- wetykozyd w stosowanym acetalu lub ketonie lub tez w odpowiednim aldehydzie lub ketonie jest trudno rozpuszczalny, wtedy mozna dodatkowo za¬ stosowac rozpuszczalnik, obojetny w warunkach reakcji, na przyklad niskoczasteczkowy alifatyczny alkohol, dioksan, czterowodorofuran lub chlorowco- weglowodór jak chloroform lub czterochlorek weg¬ la.Celem unikniecia rozszczepienia hydrolitycznego geniny od reszty cukrowej trzeba reakcje prowa¬ dzic w mozliwie bezwodnym srodowisku.Sposoby wedlug wynalazku przeprowadza sie w zasadzie w temperaturze 15—90°C, zwlaszcza w temperaturze od okolo 40°C do 75°C. W tym za¬ kresie temperatur reakcje uboczne zostaja ograni¬ czone do minimum.Przy stosowaniu acetalu lub ketalu i w korzyst¬ nym zakresie temperatur czasy reakcji wynosza od okolo 2 do 6 godzin. Przebieg reakcji sledzi sie ko¬ rzystnie za pomoca cienkowarstwowej analizy chro¬ matograficznej. Gdy tylko na chromatogramie cien¬ kowarstwowym nie mozna juz wykazac obecnosci helwetykozydu, podejmuje sie przeróbke mieszani¬ ny reakcyjnej.Przy stosowaniu wolnych aldehydów lub ketonów i na przyklad stopionego, bezwodnego chlorku cyn- 1 kowego lub bezwodnego siarczanu miedziowego ja¬ ko srodka kondensujacego czas trwania reakcji jest zwykle znacznie dluzszy niz przy stosowaniu ace¬ tali lub ketali. Czas ten wynosi zwykle od 20 do okolo 200 godzin.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie ko¬ rzystnie w atmosferze gazu obojetnego, na przy¬ klad azotu.Przeróbka produktu reakcji odbywa sie w zalez¬ nosci od stosowanego srodka kondensujacego po zobojetnieniu srodka kondensujacego lub po odsa¬ czeniu srodka kondensujacego. Nadmiar aldehydu lub nadmiar ketonu lub odpowiednio nadmiar ace¬ talu lub ketalu oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem lub w wysokiej prózni w niskiej temperaturze, celem zapobiezenia rozkladowi po¬ chodnej heletykozydu. Jezeli jednak temperatury destylacji leza tak wysoko, ze spowodowalyby roz¬ klad, wtedy dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej nadmiar niskowrzacego eteru naftowego, przy czym wytraca sie produkt reakcji. W analogiczny sposób przez roztarcie pozostalosci po destylacji eterem, benzyna lub eterem naftowym lub przez wytrace¬ nie z rozpuszczonej w rozpuszczalnikach mieszaja¬ cych sie z alifatycznymi weglowodorami jak chlo¬ roform, pozostalosci po destylacji eterem naftowym, otrzymuje sie krystaliczne pochodne helwetykozy¬ du.Z tak wytworzonych cyklicznych acetali lub ke¬ tali helwetykozydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe formylowa, mozna wytworzyc od¬ powiednie pochodne helwetykozolu (R = CH2OH) za pomoca redukcji. Jako srodki redukujace stosuje sie zwlaszcza zespolone wodorki metali o lagodnym dzialaniu redukujacym, nie atakujace pierscienia laktonowego, zwlaszcza borowodorek sodowy. Cy¬ kliczny acetal lub ketal rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku, mieszajacym sie z woda, zadaje roztwór woda i wkrapla roztwór borowodorku sodowego w wodzie i tym samym rozpuszczalniku organicznym.Postep reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Jako rozpuszczalniki mieszajace sie z woda nadaja sie zwlaszcza dioksan i cztero¬ wodorofuran. Po zakonczeniu redukcji odparowuje sie rozpuszczalniki i wode pod zmniejszonym ci¬ snieniem i otrzymuje, analogicznie do opisanego powyzej sposobu, zwiazki helwetykozolu.Sposób wedlug wynalazku oparty jest na znanej w preparatyce organicznej metodzie transacetaliza- cji oraz reakcji polegajacej na acetalizowaniu lub ketalizowaniu.Znany jest z chemii cukrów sposób wytwarzania zwiazków izopropylidenowych i benzylidenowych z acetonu i cukru lub benzaldehydu i cukru w obe¬ cnosci kwasów. W bezposredniej reakcji glikozy¬ dów nasercowych z aldehydami lub ketonami w obecnosci kwasów otrzymuje sie jednak równiez szereg produktów ubocznych. Nalezy tego równiez oczekiwac przy znanym braku trwalosci acetali i ketali w obecnosci jonów wodorowych. C. Man- nich i G. Siewert, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 75 (1942) lf79 925 7 8 strona 737, stosuja reakcje glikozydów nasercowych z acetonem i kwasami mineralnymi na przykladzie g-strofantyny, celem odszczepienia reszty cukrowej.Korzystna reakcja helwetykozydu z acetalem lub ketalem o wzorze 3 prowadzi do wysokiej wydaj¬ nosci jednorodnych produktów. Zaskakujace jest powodzenie transacetalizacji przy glikozydzie na- sercowym, poniewaz obok grup hydroksylowych przy weglach 1 i 2 w reszcie digitoksozy czasteczki wystepuja jeszcze inne reaktywne grupy, które w warunkach reakcji moga reagowac albo przede wszystkim albo tez równolegle z zamierzona reak¬ cja. W ten sposób odwrotnie, a wiec analogicznie do zwykle stosowanej transacetalizacji moga grupy aldehydowe przy weglu 10 szkieletu steroidowego zostac zacetalizowane przez skladowa alkoholowa acetalu lub ketalu. Ponadto, w pewnej analogii do wymienionego rozszczepienia Mannicha-Siewerte w zaleznosci od warunków moglaby nastapic trans- acetalizacja cukru przy jednoczesnym rozszczepie¬ niu na genine i acetal lub ketal cukru.Mozliwa bylaby równiez w warunkach reakcji transestryfikacja przy pierscieniu butenolidu geni- ny, przy czym przy rozszczepieniu cyklicznego ace¬ talu lub ketalu na aldehyd lub odpowiednio keton grupa laktonowa zostalaby rozszczepiona i powsta¬ loby wiazanie estrowe.Helwetykozyd, zastosowany w sposobie wedlug wynalazku mozna wytworzyc, na przyklad wedlug sposobu podanego w niemieckim opisie patentowym 1 082 007 lub w niemieckim wylozeniu opisu paten¬ towego 1221764. Acetale lub ketale wytwarza sie znanymi metodami z odpowiednich aldehydów lub ketonów, na przyklad za pomoca reakcji z estra¬ mi kwasu ortomrówkowego.Pochodne helwetykozydu i helwetykozolu wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku, wykazuja w przeciwienstwie do produktów wyjsciowych, które jedynie przy stosowaniu dozylnym, posiadaja bar¬ dzo mocne dzialanie, porównywalne z dzialaniem strofantyny, nadspodziewanie wysoki stopien re- sorpcji z przewodu pokarmowego tak, ze mozna je stosowac jako doustne strofantyny w leczeniu nie¬ wydolnosci serca.Badanie farmakologiczne nowych zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku przeprowa¬ dzono w znany sposób na kotach. Oznaczono daw¬ ke smiertelna zarówno przy infuzji dodwunastni- czej jak i dozylnej roztworu pochodnej glikozydu.Stosunek dawki dodwunastniczej i dozylnej, odnie¬ siony do dawki dozylnej (=100%) daje wysokosc resorpcji w procentach. W tablicy 1 podano przy¬ kladowo znalezione wysokosci resorpcji dla kilku zwiazków wedlug wynalazku.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie jako srodki lecznicze. Prepara¬ ty zawierajace co najmniej jedna pochodna gliko¬ zydu nasercowego o wzorze 1 mozna wytworzyc wedlug znanych sposobów farmaceutycznych do stosowania dozylnego, a zwlaszcza doustnego. Za¬ wartosc substancji czynnej w jednostkowej dawce wynosi w zasadzie okolo 0,2 do 1 mg. Dawka za¬ lezy miedzy innymi od schorzenia, aktywnosci sto¬ sowanego w kazdym przypadku cyklicznego acetalu lub ketalu, wieku chorego i innych czynników.Tablica 1 Wysokosci resorpcji dla pochodnych aldehydowych i ketonowych helwetykozydu dla kotów Zwiazek z przykladu la la Ha Ilia IVaj VIIIa \\ "Sfifc XVIIa XVIIIa V XXa h XXXVa XXXVII Zwiazek acetono-helwetykozyd acetono-helwetykozol benzaldehydo-helwe- tykozyd acetofenono-helwety- kozyd cykloheksano-helwety- kozyd aidehyd cynamonowy- helwetykozyd aldehyd krotonowy- helwetykozyd metylo-propyloketon- helwetykozyd dwu-n-propyloketon- helwetykozyd cykloheptanono- helwetykozyd 4-metylocykloheksano- no-helwetykozyd wya. resorpcji w % 30 35 80 54 100 30 t 68 [ 100 100 68. 65 Zwykle przyjmuje sie doustne postacie leku 2 do 4 razy dziennie. Jako doustna postac leku mozna stosowac na przyklad tabletki, pigulki, kapsulki lub drazetki. Preparaty dla stosowania doustnego moga równiez byc powleczone otoczka nierozpuszczalna w soku zoladkowym.Preparaty do zastrzyków, zawierajace pochodna glikozydu nasercowego otrzymana sposobem wedlug wynalazku, równiez wytwarza sie w znany sposób.Fig. 1 na rysunku podaje wyniki analiz za pomoca chromatografii cienkowarstwowej produktów wy¬ tworzonych wedlug przykladów I do IV i dalszych produktów. Wydajnosci wynosza od 40 do 80% wydajnosci teoretycznej. Badanie przeprowadzono na plytkach z naniesionym zelem krzemionkowym.Jako'roztwór rozwijajacy sluzyla mieszanina eteru naftowego i octanu etylu (30 :70).Chromatogramy wywolano za pomoca odczynni¬ ka z wanilina i kwasem fosforowym w temperatu¬ rze 120°C w suszarce. Niektóre chromatogramy wy¬ kazaly nieznaczne zanieczyszczenia, na przyklad helwetykozyd i strofantydyne. Zrezygnowano jed¬ nak z ich usuniecia, poniewaz nieznaczna ich ilosc nie wplywa na zastosowanie lecznicze.Fig. 2 na rysunku przedstawia przyklady kilku widm absorpcyjnych w podczerwieni nowych po¬ chodnych glikozydu nasercowego otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku w bromku potasowym.Przytoczone nizej przyklady blizej objasniaja spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. a) Acetono-helwetykozyd 1,5 g helwetykozydu w 20 ml 2,2-dwumetoksy- propanu zadaje sie 1,5 g wymieniacza kationowego w postaci H+ (Lewatyt S. 100). Mieszajac ogrzewa sie do temperatury 50°C i wtedy helwetykozyd przechodzi do roztworu. Przebieg reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy, 10% metanolu, w chloroformie jako rozpuszczalniku). Po pewnym czasie wydzielaja sie z roztworu krysztaly. Po 6 godzinach trwania reak¬ cji nie mozna juz wykazac obecnosci helwetykozy- i 10 r : 15 k 25 30 35 40 45 50 55 6079 925 9 10 du. Odsacza sie wymieniacz jonowy. Krysztaly znajdujace sie na wymieniaczu jonowym rozpusz¬ cza sie za ppmoca malej ilosci cieplego metanolu.Roztwór dolacza sie do przesaczu i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i etanolu. Wydajnosc wynosi 1 g acetono- helwetykozydu o temperaturze topnienia 210°C.Pasmo laktonowej grupy karbonylowej przy 1730 i 1775 cm-1, pasmo aldehydowej grupy karbonylo¬ wej przy 1703 cm-1, pasmo wiazania podwójnego C = C przy 1612 cm-1, pasmo geminalnych grup metylowych przy 1362 i 1372 cm-1.C^H^Cg (ciezar czasteczkowy 576,7) C H obliczono 66,6 8,4 znaleziono 66,4 8,0 LD100(koty, dozylnie) : 0,16 mg/kg b) acetono-helwetykozol 1,5 g acetono-helwetykozydu rozpuszcza sie w 20 ml 80% wodnego dioksanu i wkrapla w ciagu 1 go¬ dziny roztwór 0,35 g borowodorku sodowego w 20 ml 75% dioksanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny. Potem nie udaje sie juz wyka¬ zac obecnosci acetono-helwetykozydu. pH roztworu nastawia sie za pomoca rozcienczonego kwasu siar¬ kowego na 7 i pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬ rowuje dioksan w wyparce obrotowej. Warstwe wodna ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem.Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego i odparo¬ wuje. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym. Jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie chloroform. Wydajnosc wynosi 750 mg acetono-helwetykozydu o temperaturze topnienia 193°—195°C.Widmo w podczerwieni nie wykazuje obecnosci grupy aldehydowej. Obok wzmozonego pasma gru¬ py hydroksylowej w zakresie 3500 cm-1 pozostaja pasma laktonowej grupy karbonylowej i wiazan podwójnych.LD10o(kot, dozylnie) : 0,32 mg/kg, Przyklad II. a) Benzaldehydo-helwetykozyd 1,5 g helwetykozydu rozpuszcza sie w 20 ml dwu- etyloacetalu benzaldehydu i zadaje 1,5 g wymienia¬ cza kationowego w postaci H+ (Lewatyt S. 100).Mieszajac ogrzewa sie do temperatury 55°C i sle-; dzi przebieg reakcji za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej. Po 4 godzinach reakcji nie mozna juz wykazac obecnosci helwetykozydu. Odsacza sie wymieniacz jonowy i z przesacza oddestylowuje rozpuszczalnik w wyparki obrotowej pod zmniej¬ szonym cisnieniem (pompka wodna). Pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym. Wydajnosc wynosi 950 mg benzaldehydo-helwetykozydu o temperatu¬ rze topnienia 90°C z rozkladem.Pasma w podczerwieni: pasma aromatyczne przy 3030, S050, 695 i 755 cm-1, pasmo laktonowej grupy karbonylowej przy 1740 i 1775 cm-1, pasmo alde¬ hydowej grupy karbonylowej przy 1719 cm-1, pas¬ mo wiazania podwójnego C = C przy 1618 cm-1.X max = 207 m^(w CH3OH) C H CaeH^Cg Obliczono 68,1 8,5 znaleziono 69,2 8,5 LD100(kot, dozylnie) : 1,44 mg/kg b) benzaldehydo-helwetykozol 1,5 g benzaldehydo-helwetykozydu rozpuszcza sie w 20 ml 80% wodnego dioksano i wkrapla w ciagu 1 godziny roztwór 0,35 g borowodorku sodowego w 20 ml 75% dioksanu. Mieszanine reakcyjna miesza 5 sie przez 1 godzine. Potem nie mozna juz wykazac obecnosci benzaldehydo-helwetykozydu. pH roztwo¬ ru nastawia sie za pomoca rozcienczonego kwasu siarkowego na 7 i odparowuje dioksan pod zmniej¬ szonym cisnieniem w wyparce obrotowej. Wodna warstwe ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem.Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego i odparo¬ wuje. Wydajnosc wynosi 750 mg benzaldehydo-hel- wetykozolu.Widmo w podczerwieni nie wykazuje juz obecno¬ sci grupy aldehydowej. Obok wzmozonego pasma grupy hydroksylowej w zakresie 3500 cm-1, pozo¬ staja pasmo laktonowej grupy karbonylowej i wia¬ zania podwójnego.Przyklad III. a) acetofenono-helwetykozyd 1,5 g helwetykozydu rozpuszcza sie w 20 mldwu- etyloketalu acetofenonu i zadaje 1,5 g wymieniacza jonowego w postaci H+ (Lewatyt S. 100). Miesza¬ jac ogrzewa sie do temperatury 55°C i sledzi prze¬ bieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej (zel krzemionkowy, 10% metanol w chlo¬ roformie jak roztwór rozwijajacy). Po okolo 4 go¬ dzinach reakcji nie mozna juz wykazac obecnosci helwetykozydu. Odsacza sie wymieniacz jonowy i z przesacza oddestylowuje rozpuszczalnik w wy¬ parki obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem (pompa wodna). Pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym. Wydajnosc wynosi 950 mg acetofenono- helwetykozydu o temperaturze topnienia 126°C z rozkladem.Pasmo laktonowej grupy karbonylowej przy 1740 i 1776 cm-1, pasmo aldehydowej grupy karbonylo¬ wej przy 1713 cm-1.LD100(kot, dozylnie) : 0,72 mg/kg. b) Acetofenono-helwetykozol 1,5 g acetofenono-helwetykozydu rozpuszcza sie W 20 ml 80% wodnego dioksanu i wkrapla w ciagu 1 godziny roztwór 0,35 g borowodorku sodowego w 20 ml 75% dioksanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godzine, po tym nie mozna juz wyka¬ zac obecnosci acetofenono-helwetykozydu. pH roz¬ tworu nastawia sie za pomoca rozcienczonego kwa¬ su siarkowego na 7 i odparowuje dioksan pod zmniejszonym cisnieniem w wyparki obrotowej.Wodna warstwe ekstrahuje sie kilkakrotnie chloro¬ formem.Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego i odparo¬ wuje. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym. Jako eluent stosuje sie chloroform. Wydajnosc wynosi 750 mg acetofeno- no-helwetykozolu. Widmo w podczerwieni nie wy¬ kazuje juz obecnosci grupy aldehydowej. Obok wzmozonego pasma grupy hydroksylowej w zakre¬ sie 3500 cm-1 pozostaja pasma laktonowej grupy karbonylowej i wiazania podwójnego.Przyklad IV. a) Cykloheksanono-helwetyko- zyd 1,5 g helwetykozydu rozpuszcza sie w 20 ml dwu- etyloketalu cykloheksanonu i zadaje 1,5 g wymie¬ lo 20 25 30 35 40 *5 50 55 6079925 11 niacza kationowego w postaci H+ (Lewatyt S. 100).Mieszajac ogrzewa sie do temperatury 55°C i sledzi przebieg reakcji za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej. Po okolo 4 godzinach reakcji nie moz¬ na juz wykazac obecnosci helwetykozydu. Odsacza sie wymieniacz jonowy i z przesacza oddestylowu- je rozpuszczalnik w wyparce obrotowej pod zmniej¬ szonym cisnieniem (pompka wodna). Pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym. Wydajnosc wynosi 850 mg cykloheksanonu-helwetykozydu o tempera¬ turze topnienia 89—02°C.Pasma w podczerwieni: zmniejszenie pasma gru¬ py hydroksylowej przy 3500 cm-1. Wzmozenie pas¬ ma CH2 przy 2925 i 1447 cm-1 w porównaniu z na¬ tezeniem pasm grup karboksylowych. Pasmo lakto- nowej grupy karbonylowej przy 1740 i 1776 cm-1, pasmo aldehydowej grupy karbonylowej przy 1710 cm-1, pasmo wiazan podwójnych C = C przy 1620 cm-1.C H C35H52O9 obliczono 68,2 8,5 znaleziono 69,2 8,5 b) Cykloheksanono-helwetykozol 1,5 g cykloheksanono-helwetykozydu rozpuszcza sie w 20 ml 80% dioksanu i wkrapla w ciagu 1 go¬ dziny roztwór 0,35 g borowodorku sodowego w 20 ml 75% dioksanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godzine, po tym nie mozna juz wykazac obecnosci cykloheksanono-helwetykozydu. pH roz¬ tworu nastawia sie za pomoca rozcienczonego kwa¬ su siarkowego na 7 i odparowuje dioksan pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej.Wodna warstwe ekstrahuje sie kilkakrotnie chlo¬ roformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe su¬ szy sie za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym. Jako eluentu uzywa sie chloroformu. Wydajnosc 750 mg cyklo¬ heksanono-helwetykozydu. Widmo w podczerwieni nie wykazuje juz obecnosci grupy aldehydowej.Obok wzmozonego pasma dla grup hydroksylowych w zakresie 3500 cm-1 pozostaja niezmienione pas¬ ma laktonowych grup karbonylowych i wiazania podwójnego.W podobny sposób jak to opisano w przykladach la do IVa, wytworzono podane w tabeli 2 pochodne helwetykozydu, za pomoca reakcji helwetykozydu z odpowiednimi acetalami lub ketalami. Za pomoca redukcji borowodorkiem sodowym wytworzonych Tablica 2 Przyklad V VI VII VHIa VHIb EX 1 Pochodna helwetykozydu lub helwetykozolu p-metylobenzaldehydo- helwetykozyd p-metoksybenzaldehy- do-helwetykozyd fenyloacetaldehydo- helwetykozyd aldehyd cynamonowy- helwetykozyd aldehyd cynamonowy- | helwetykozol a-aldehyd amylocyna- monowy-helwetyko- zyd | LDlwkot mg/kg, dozylnie — -^ — 0,37 1 —i — 1 12 1 x XI XIIa XIIb XIII XIV 1 XV XVI XVIia XVHb XVIIIai XVIIIb xrx XXa XXb XXI, XXII xxm xxiv, xxv Xp£Vt s XXVII xxvm XXEX XXXa XXXb XXXI XXXII xxxma XXXIIIb XXXIV xxxva XXXVb XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL 2PU ^m XLIII 1 acetaldehydo- helwetykozyd aldehyd maslowy- helwetykozyd aldehyd oktylowy- helwetykozyd aldehyd oktylowy- hedwetykozol aldehyd kaprylowy- helwetykozyd aldehyd kaprynowy- helwetykozyd aldehyd 2-etylomaslo- wy-helwetykozyd aldehyd trójmetyloocto- wy-helwetykozyd aldehyd krotonowy- helwetykozyd aldehyd krotonowy- helwetykozol metylopropyloketon- helwetykozyd metylopropyloketon,- helwetykozol dwuetyloketon- helwetykozyd dwu-n-propyloketon- helwetykozyd dwu-n-propyloketon- helwetykozol butyloetyloketon- helwetykozyd metylopentyloketon- helwetykozyd dwupentyloketon- helwetykozyd metyloizopropyloketon- helwetykozyd metyloizobutyloketonr helwe(tykozyd metylo-1-etylopropylo- keton-helwetykozyd etylo-2-metylobutyloke- ton-helwetykozyd etylo-3-metylobutyloke- ton-helwetykozyd pinakolino-helwetyko- zyd heksen-l-on-5-heIwe- tykozyd heksen-1-on-5-helwe¬ tykozol proplofenono- . helwetykozyd etylobenzyloketpn- helwetykozyd benzyloacetono- helwetykozyd benzyloacetono- helwetykozol cyklopentanono- helwetykozyd cykloheptanono- helwetykozyd cykloheptanono- helwetykozol cyklododekanono- helwetykozyd 4-metylocykloheksano- no-helwetykozyd 2-metylocykloheksano- no-helwetykozyd dwuhydroizoforono- helwetykozyd mentono-helwetykozyd 2-butylocykloheksano- no-helwetykozyd 2-cykloheksylocyklo- heksanono-helwety- kozyd (+)-kamforo-helwety- kozyd | ' "^ —1 —1 —I __, -4 —1 —< 0,36 —< 0,86 —, —4 1,48 — —, —, , -^ —, —, _, —* i H —, j -h —, —4 —, —, _-, —, 0.86 . —\ —1 1,02 —1 —1 —l "^ -_, —« |79 925 13 14 pochodnych helwetykozydu, wytwarza sie zgodnie W tablicy 3 podano przyklady zwiazków otrzy- z przykladem Ib do IVb odpowiednie pochodne manych sposobem wedlug wynalazku oraz ich nie- helwetykozolu. które dane fizykochemiczne: Tablica 3 L.p. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29' 30' 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 | 68 Pochodne glikozydu helwetykozyd acetonu helwetykozol acetonu helwetykozyd benzeldehydu helwetykozol benzaldehydu helwetykozyd acetofenonu x helwetykozol acetofenonu helwetykozyd cyklopentanonu helwetykozyd cykloheksanonu helwetykozol cykloheksanonu helwetykozyd 2-metylocykloheksanonu helwetykozyd 3-metylocykloheksanonu helwetykozyd 4-metylocykloheksanonu helwetykozyd-p-metylobenzaldehydu helwetykozyd-p-metoksybenzaldehydu helwetykozyd aldehydu fenylooctowego helwetykozyd aldehydu cynamonowego helwetykozol aldehydu cynamonowego helwetykozyd aldehydu arnylocynamonowego helwetykozyd aldehydu octowego helwetykozyd aldehydu maslowego helwetykozyd aldehydu kapronowego helwetykozol aldehydu kapronowego helwetykozyd aldehydu kaprylowego helwetykozyd aldehydu kaprynowego helwetykozyd aldehydu 2-etylomaslowego helwetykozyd aldehydu piwalinowego helwetykozyd aldehydu krotonowego helwetykozol aldehydu krotonowego helwetykozyd metylopropyloketonu helwetykozol metylopropyloketonu helwetykozyd dwuetyloketonu helwetykozyd dwu-n-propyloketonu helwetykozol dwu-n-propyloketonu helwetykozyd butyloetyloketonu helwetykozyd metylo-pentyloketonu helwetykozyd dwupentyloketonu helwetykozyd metyloizópropyloketonu helwetykozyd metyloizobutyloketonu helwetykozyd metylo-1-etylopropyloketonu helwetykozyd etylo-2-metylobutyloketonu helwetykozyd etylo-3-metylobutyloketonu helwetykozyd pinakoliny helwetykozyd heksen-l-onu-5- helwetykozol heksen-l-onu-5 helwetykozyd propiofenonu helwetykozyd etylobenzyloketonu helwetykozyd benzyloacetonu helwetykozol benzyloacetonu helwetykozyd cykloheptanonu ' . helwetykozol cykloheptanonu helwetykozyd cyklododekanonu helwetykozyd dwuwodoróizoforonu helwetykozyd mentonu helwetykozyd 2-butylocykloheksanónu helwetykozyd 2-cykloheksylocykloheksanonu helwetykozyd (+)-kamfory helwetykozyd heksyloetyloketonu helwetykozyd 6-metyloheptan-5-onu-2 helwetykozyd etylooktyloketonu helwetykozyd p-metyloacetofenonu helwetykozol p-metyloacetofenonu ^ helwetykozyd butyrofenonu helwetykozyd cyklobutanonu helwetykozol cyklopentanonu helwetykozyd metylodecyloketonu helwetykozol etylobenzyloketonu helwetykozyd aldehydu anyzowego | helwetykozol aldehydu anyzowego Temperatura topnienia w °C __ — 202—210 167—174 125—134 154—164 190—192 129—134 155—164 129—130' 128^135 128-435 — — — — — , t ¦— — —',! '' i 172—180 — 1 — — — — — — — — — — — — — — — — —' — — , ' - — 105—112 105—114 136—144 118—124 135—141 129—139 — — — — — 183—195 186—193 — 131—141 L 173—183 120—129 117—123 179—184 168—178 133—142 103—108 | 141—149 <*)g+ Z — +25° +11° +11° ± 0° +28° +34° +?K +£7° +31° +29° — — — — — — ' — — — — +26° — — — —¦ " — — — — —¦ — — — — — — — — — — — — —• 1 +16° +24° +11° +28° +23° +21° —< —¦ —< —j —i +28° - +|26° — + 9° t6o + 7° +25° +12° +28° +' 5° +26° 1 +15° Dawka LD10f mg/kg i.v. __ — 1,18 —i 1,28 0,77 0,26 0,34 1,01 0,39 1,05, 1,29 — — — 0,63 1,83 — — — — —¦ — — — — 0^36 0,86 ^ —* — 1,48 — —¦ — — — — — —¦ — — — — — 0,77 0,47 — 1,24 —< —¦ —i —• —* —i -H 0,78 0,59 1,21 0,61 0,87 1,8 — —« —! — — J —' Wysokosc 1 reaorpeji w % 1 ^^ 1 54 81 —i 1 78 46 75v 5P 5l - 65 60 65 — — — 91 — — — — — — — — — — — — — — — —¦ —¦ —• — — — — — — — — —* — —' 86 — — 67 — — —" — — — — 69 83 55 67 62 — — — — ""m — J ^Z. +/= pomiar przy C = 1 w chloroformie79 925 15 U! PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gli¬ kozydu nasercowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza grupe formyIowa (CHO) lub hydro- 5 ksymetylowa (CH2OH) i ^ i R2 sa jednakowe lub Fózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa pasycona lub olefinowo nienasycona, nierozgalezio- ha lub rozgaleziona, zawierajaca 1—10 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa, zawierajaca w cze- 10 £ci alkilowej 1—4 atomów wegla, której czesc ali¬ fatyczna moze byc równiez olefinowo nienasycona lub rozgaleziona lub tez grupe fenyIowa, która w danym przypadku moze posiadac jako podstawniki jedna do trzech grup alkilowych lub alkoksylowych 15 zawierajacych 1—4 atomów wegla lub grupe mety- lenodwuhydroksylowa lub Ri i R2 razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, tworza grupe cyklo- alifatyczna zawierajaca 5—12 atomów wegla w pierscieniu, który w danym przypadku moze posia- 20 dac jako podstawniki jedna lub dwie grupy alki¬ lowe lub cykloalkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, znamienny tym, ze helwetykozyd o wzorze 2 poddaje sie reakcji z acetalem lub ketalem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R2 posiadaja powy- 25 zej podane znaczenie i R3 oznacza grupe alkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, w obecnosci srod¬ ka kondensujacego o kwasnym odczynie i w da¬ nym przypadku wytworzony cykliczny acetal lub ketal o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza 30 grupe formylowa poddaje redukcji za pomoca srod¬ ka redukujacego do odpowiedniej pochodnej hel- wetykozolu (R = CH2OH).

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodki kondensujace o kwasnym odczynie stosuje sie wymieniacz kationowy w kwasnej po¬ staci (postac H+).

3. Sposób wytwarzania pochodnych glikozydu na¬ sercowego o wzorze ogólnym 1, w którym symbole R, Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zna-; mlenny tym, ze helwetykozyd o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehydem lub ketonem o wzorze ogólnym 4, w którym A i Rj posiadaja powyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka kondensuja¬ cego o kwasnym odczynie i w danym przypadku wytworzony cykliczny acetal lub ketal o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe formylowa, poddaje redukcji za pomoca srodka redukujacego do odpowiedniej pochodnej helwetykozolu (R = = CH2OH).

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek kondensujacy o kwasnym odczynie stosuje sie stopiony bezwodny chlorek cynkowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek kondensujacy o kwasnym odczynie stosuje sie bezwodny siarczan miedzi.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, ze reakcje acetalu lub ke- talu o wzorze ogólnym 3 albo aldehydu lub ketonu o wzorze ogólnym 4 z helwetykozydem przeprowa¬ dza sie w temperaturach miedzy 15°C i 90°C.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek sodowy. X WZÓR 1 CH* HO-CH CH-O- I I HO-CH O NCH/ 39^ CH3 Bi OC3 / Rz NOP3 OH WZÓR 2 Nc=o < \ I WZÓR 3 WZOC 4 WZOP 5KI. 12o,25/01 79 925 MKP C07c 173/02 FIG.i | HELVETICa$ID 1 STR0PHANTH1DB1 la Ib 2a 2b | 3a 3b | ta 4b 5 6 7 9 11 12a 12b 13 V, 15 16 O i !^ ; j \ ! 6^ ! :»* ^^ 3 j ] ^^ i 1 : &M \ i a 4: ^^ #r* II i j i 1 €Z0fo \ » ^^ ! i -» g^ j 1 ! ' i ^M ! 1 j ¦» ^^ I » €^% -» i. j» ¦ ^^ i ; c^ «' 1 i * i ^& j 1 I ^2% j 1KI. 12o,25/01 79 925 MKP C07c 173/02 FIG.1 17a 17 b 18 a 18 b 19 20a 21 22 23 25 26 27 28 29 30a 30 b 31 32 33a 33 b 34 35a 36 ' ? cm \ <£Z& ? ! <^ i - ^ ; <&& i <^ s - • i1 p ^^ !i d \ <^a i -* <^ i ^ ^^ !- <^ • ^^ ' 4ZZZ2 i ^^ ! ^ ^ r <222 i \~* @P ; r m - j -j- i^» j | FIG.1 37 38 | 39 .40 41 42 I. 43 r ' '"•"^i 3«'.l i V i ^^- | 1 ^^ ; | && \y i ] - »: ^22) i • ^^ - S'<^\*KI. 12o,25/01 79 925 MKP C07c 173/02 FIG.2 w wi ¦ s m ]MHU H 60] 20t U n HEIYETIPISID 1 I I I I i I t 1000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 cm'1 U0| | | | | | itttT H H Il 60 N N/HV loI ILkT r *W| | | | 1 M^ | | |' ?nl 1 II Ml 1 1 o| M 1 I ]_|_| 1—|—1— 4000 3500 300 U ILU+H+kFR Hmrn pf n ^ fl \\\\\\\\\m 1 • 1/ MMI MIT STROPH D 2500 2000 '.' ANTMD 1 M i 1500 | 1 1 1 1 1 l 4Ji¥ vn ffffl" m 1000 cm'1 R IIIIIW 0 m 3000 2500 2000 1000 1800 U00 1200 D00 800 600 cm'1 -1000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 U00 1200 1000 000 600 cm"1KI. 12o,25/01 79 925 MKP C07c 173/02 m I WM II ffi 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 wfl i 1 m ¦ §3 4000 3500 3000 2500 2000 1500 cmn 1001 80 80 40 20 m m w I ^H 4000 9500 3000 2500 2000 W 1000 CBfl m 1 i 98 1001 oo I 60 40 20 oj 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 «T' ¦MitKI, 12o,25/01 79 925 MKP C07c 173/02 100 80 to m m IM 1000 9500 9000 2500 2000 1500 1000 cnfl 100 60 60 &0 20 m u 1 WR m iOOO 9500 9000 2500 2000 1500 1000 cm~1 100 60 I 111 i m iOOO 9500 9000 2500 2000 1500 1000 cm"1 100 601 60 to 20 0 I i vm UÓ0 3500 3000 2500 loOO 1500 1000 cm"1KI. 12o,25/01 79925 MKP C07c 173/02 100r eot 60f 40f 20f H WHL 4000 3500 3000 2500 20001600 1500 1000 500 cm1 100 60 60 40 20 m i i ¦ 1000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 cm"l 100 80 -I 60 10 20 m I m » 4000 3500 3000 2500 2000 1500- 1000 cm"V 100 60 60 40 20 0 i Pm I ¦ H i 1000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 cm"1KI. 12o,25/01 79 925 MKP C507c 173/02 00 3500 3000 2500 2000 1500 1000 eiP MB &000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 cnfl 100 00 S0 40 20 0 1 u w. w m B±B rT U0O 3500 3000 2500 2000 1500 1000 cm' PL PL