Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodo¬ ru, nizszy rodnik alkilowy, atom fluoru, chloru lub bromu albo grupe metoksylowa, R2 oznacza 5 atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, atom chlo¬ ru lub grupe metoksylowa, albo Ri i R2 razem oznaczaja grupe metylenodwuoksy, R3 oznacza grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkilokarbo- ksylowa lub nizsza grupe monoalkilokarbamylo- i0 ksylowa, a A oznacza grupe karbonylowa, 1,3- -dioksolan-2-ylidenowa lub l,3-dioksan-2-ylideno- wa oraz addycyjnych soli tych zwiazków z kwa¬ sami.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 15 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu albo rodnik organicznego kwasu 20 sulfonowego, a A1 oznacza grupe karbonylowa lub grupe karbonylowa chroniona przez utworzenie ketalu, tioketonu lub tioketalu i ewentualnie od- szczepia sie ewentualnie obecne grupy chroniace grupe karbonylowa i/lub ewentualnie otrzymane 25 zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe hy¬ droksylowa, ewentualnie estryfikuje sie zwiazka¬ mi o wzorze 4a, w którym R4 oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, a X1 oznacza atom chloru lub bro- zo mu albo grupe nizszego kwasu karboksylowego, otrzymujac zwiazki o wozrze 1, w którym Ri, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe alkilokarboksylowa, lub poddaje reakcji ze zwiazkami o wzorze 4b, w którym R4 ma znacze¬ nie wyzej podane, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, E2 i A maja znaczenie wyzej po¬ dane, a R3 oznacza nizsza grupe monoalkilokar- bamoiloksylowa, i ewentualnie otrzymane miesza¬ niny diastereoizomerów o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na izomery i/lub otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.Podstawniki Ri i R2 korzystnie oznaczaja ato¬ my wodoru lub jeden z tych podstawników znaj¬ duje sie w pozycji 5 pierscienia. Rodniki alkilowe Ri i R2 zawieraja korzystnie 1—3 atomów wegla, a nizsze rodniki alkilowe R4 znajdujace sie w grupie R3 zawieraja korzystnie 1—4 atomów we¬ gla, a zwlaszcza stanowia rodniki metylowe.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3 prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 ogrzewa sie, korzystnie w temperatu¬ rze okolo 50—150°C, ze zwiazkiem o wzorze 3 w srodowisku organicznego rozpuszczalnika obojetne¬ go w warunkach reakcji, np. w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen lub toluen, w chlorowcoweglowodorze, takim jak chloroform, w cyklicznym eterze, takim jak czterowodorofu- ran lub dioksan, w nizszym alkoholu, takim jak 7»44»79446 * 4 etanol, w dwumetyloformamidzie lub w acetonie, z dodatkiem srodka wiazacego kwas, np. weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodu lub potasu, albo organicznej zasady, takiej jak piry¬ dyna lub trójetyloamina. Reakcja trwa 1—70 go¬ dzin. Do ochrony grupy kanbonylowej stosuje sie np. ketale, które mozna rozkladac w nizszej tem¬ peraturze, korzystnie w temperaturze nie wyzszej niz 25°C i bez uzycia kwasów o duzym stopniu stezenia. Przykladami takich ketali sa ewentual¬ nie mieszane ketale nizszych, jedno- lub dwu- wartosciowych alkoholi alkilowych, alkilotioalko- holi lub mieszanych alkiloketotioalkoholi. Ko¬ rzystnie stosuje sie cykliczne ketale o 5 lub 6 czlonach w pierscieniu, zwlaszcza dioksolam. Po zakonczonej reakcji grupe ochronna odszczepia sie od otrzymanego surowego ketalu w znany sposób, np. na drodze hydrolizy za pomoca roz¬ cienczonego kwasu mineralnego, np. w przyblize¬ niu 2n kwasu solnego, korzystnie w temperaturze okolo 0—25°C. Tioketale mozna rozszczepiac w znany sposób za pomoca chlorku rteciowego.Estryfikacje alkoholi o wzorze 1 {R3 oznacza grupe hydroksylowa) mozna prowadzic znanymi sposobami stosowanymi przy estryfikowaniu. Alko¬ hole o wzorze 1 mozna poddawac reakcji z bez¬ wodnikami lub halogenkami kwasów o wzorze 4a, ewentualnie w srodowisku organicznego rozpusz¬ czalnika obojetnego w warunkach reakcji, np. aromatycznego weglowodoru, takiego jak benzen hib toluen, albo cyklicznego eteTu, takiego jak dioksan, ewentualnie z dodatkiem srodka wiaza¬ cego kwas, np. weglanu metalu alkalicznego, ta¬ kiego jak kwasny weglan sodu albo weglan sodu lub potasu, albo organicznej zasady, np. pirydyny lub trójetyloaminy, która moze równoczesnie sta¬ nowic rozpuszczalnik. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 10^-80°C w ciagu 1—20 go¬ dzin.W celu otrzymania estrów kwasu karbamino- wego o wzorze 1 (R3 oznacza grupe monoalkilo- karbamyloksylowa) mozna np. alkohole o wzorze 1 (R3 oznacza grupe hydroksylowa) poddawac re¬ akcji z izocyjanianami alkilowymi o wzorze 4b.Reakcje prowadzi sie w srodowisku organiczne¬ go rozpuszczalnika obojetnego w warunkach re¬ akcji, np. aromatycznego weglowodoru, takiego jak benzen lub toluen, chlorowcoweglowodoru, ta¬ kiego jak chlorek metylenu lub chloroform albo cyklicznego eteru, takiego jak dioksan albo cztero- wodorofuran, przy czym reakcja trwa 1—50 go¬ dzin w temperaturze okolo 10:—80°C.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac z mie¬ szaniny poreakcyjnej i oczyszczac w znany spo¬ sób, a zwiazki otrzymane w postaci wolnych za¬ sad mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami i odwrotnie. Zwiazki o wzo¬ rze 1 moga wystepowac w dwóch postaciach diastereoizomerycznych, mianowicie jako izomery 1RS, 3RS i 1RS, 3SR. Przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku uklad przestrzenny otrzymy¬ wanych zwiazków jest zachowywany, to znaczy jezeli stosuje sie czyste izomery zwiazków wyj¬ sciowych, wówczas otrzymuje sie czyste izomery zwiazków o wzorze 1, a stosujac jako produkty wyjsciowe mieszaniny diastereoizomerów, otrzy¬ muje sie mieszaniny diastereoizomerów zwiazków o wzorze 1. Mieszaniny diastereoizomerów mozna rozdzielac znanymi sposobami, np. przez frakcjo¬ nowana krystalizacje odpowiednich soli addycyj¬ nych z kwasami lub metodami chromatograficz¬ nymi, otrzymujac poszczególne izomery.Zwiazki wyjsciowe stosowane w procesie we¬ dlug wynalazku wytwarza sie nizej opisanymi sposobami. a') Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 5, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, odben- zylowuje sie hydrogenolitycznie. Uwodornianie mozna prowadzic np. w obecnosci katalizatora, korzystnie katalizatora palladowego, w srodowisku organicznego rozpuszczalnika obojetnego w warun¬ kach reakcji, takiego jak octan etylu, albo niz¬ szego alkoholu, np. etanolu. 'b') Zwiazki o wzorze 2a, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 6, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji. Redukcje mozna prowadzic np. za po¬ moca kompleksowego wodorku metalicznego, ta¬ kiego jak wodorek litowoglinowy, w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, np. aromatycznego weglowodoru, takiego jak ben¬ zen, albo eteru, takiego jak czterowodorofuran, dioksan, eter etylowy lub dwumetoksyetan. Moz¬ na takze przeprowadzac najpierw zwiazki o wzo¬ rze 6 w zwiazki o wzorze 6a, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, np. na drodze re¬ dukcji borowodorkiem sodowym w srodowisku nizszego alkoholu, takiego jak metanol, albo w mieszaninie alkoholu z woda, lub katalitycznie w obecnosci tlenku platyny, w srodowisku niz¬ szego alkoholu, po czym zwiazki o wzorze 6a re¬ dukuje sie dalej za pomoca wodorku litowogli- nowego, otrzymujac zwiazki o wzorze 2a. W za¬ leznosci od rodzaju podstawników Ri i R2 i za¬ stosowanych warunków reakcji, otrzymuje sie sterycznie czyste zwiazki o wzorze 6a lub 2a albo mieszaniny ich diastereoizomerów, które rozdziela sie na poszczególne izomery znanymi sposobami, np. przez frakcjonowana krystalizacje lub meto¬ dami chromatograficznymi. c') Zwiazki o wzorze 5b, w którym Ri, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac np. w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 5a, w któ¬ rym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 4a, w sposób opisany w ustepie b'). d') Zwiazki o wzorze 5c, w którym Ri, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac np. w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 5a pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 4b, spo¬ sobem opisanym w ustepie b'). e') Zwiazki o wzorze 5a mozna wytwarzac np. w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 7, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie metoda opisana w ustepie b'). f) Zwiazki o wzorze 7 mozna wytwarzac w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 6 benzyluje sie za pomoca zwiazków o wzorze 8, w którym X11 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 79 44* * oznacza atom chloru lub korzystnie bromu. Pro¬ ces benzylowania prowadzi sie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika obojetnego w wa¬ runkach reakcji, takiego jak aromatyczny weglo¬ wodór, np. benzen lub toluen i w obecnosci za¬ sadowego srodka kondensujacego, np. amidku so¬ dowego. g') Zwiazki o wzorze 6, stanowiace wartosciowe produkty posrednie do wytwarzania leków, np. zwiazków o wzorze 1, mozna otrzymac przez cyklizacje zwiazków o wzorze 9, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe wodorotlenowa, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa. Cyklizacje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci kwasnego srodka kondensu¬ jacego, ewentualnie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, na przyklad weglowodoru aromatycznego, takiego jak benzen lub toluen, w temperaturze od tem¬ peratury pokojowej do 180°C, korzystnie w tem¬ peraturze 100—160°C. Jako kwasny srodek kon- densujacy stosuje sie mocne kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak kwasy polifosforowe, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas trójchlorooctowy, albo halogenki kwasowe, takie jak tlenochlorek fosfo¬ ru, chlorek tionylu, chlorek metanosulfonylowy lub mocne kwasy Lewisa, takie jak chlorek gli¬ nowy. h') Zwiazki o wzorze 9, w którym Y oznacza grupe wodorotlenowa lub atom chlorowca, mozna wytwarzac na drodze hydrolizy zwiazków o wzo¬ rze 10, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, po czym otrzymane kwasy ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w halogenki kwasowe. Hy¬ drolize prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkalicznym. i') Zwiazki o wzorze 10 mozna wytwarzac na drodze cyklizujacego uwodorniania w obecnosci katalizatora zwiazków o wzorze 11, w którym Ri, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie. Proces uwodorniania prowadzi sie korzystnie w tempe¬ raturze okolo 50—100°C w autoklawie, pod cis¬ nieniem wodoru wynoszacym okolo 70—90 atn, w obecnosci organicznego rozpuszczalnika obo¬ jetnego w warunkach reakcji, korzystnie nizszego alkoholu, w ciagu kolo 10—50 godzin. Jako kata¬ lizator stosuje sie nikiel Raneya. j') Zwiazki o wzorze 11 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 12, w którym Ri, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrami alkilowymi kwasu bromoocto- wego w znany sposób, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego. k') Zwiazki o wzorze 12 mozna wytwarzac w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 13, w którym Ri, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z wodnym roztworem cyjanku metalu alkalicznego, ewentualnie w obecnosci mieszajacego sie z woda i obojetnego w warun¬ kach reakcji rozpuszczalnika organicznego, np. nizszego alkoholu o wzorze 14, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze podwyzszonej, np. 40— 100°C, w ciagu 10—20 godzin. 10 Zwiazki o wzorze 13 wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze zwiazki o wzorze 15, w którym Ri i R2 5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w zna¬ ny sposób reakcji z estrami kwasu malonowego o wzorze 16, w którym R5 ma wyzej podane zna¬ czenie.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami nie byly dotychczas opisane w literaturze. Maja one cen¬ ne wlasciwosci farmakodynamiczne i moga byc stosowane jako srodki lecznicze. Zwiazki te po¬ siadaja wlasciwosci znieczulajace. Wlasciwosci te uwidoczniaja sie np. wtedy, gdy zwiazki te po¬ daje sie myszom wsródskórnie w dawkach okolo 1—30 mg/kg wagi ciala podczas próby zwanej próba drgania ogona, jak równiez przy podawa¬ niu myszom doustnie w dawkach okolo 1,5— 30 mg/kg podczas próby zwanej próba hamowa¬ nia zespolu fenylobenzochinonowego.Dzieki »wlasciwosciom znieczulajacym, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w przypadkach bólów róznego po¬ chodzenia. Dawki tych zwiazków zaleza oczy¬ wiscie od rodzaju zwiazku, sposobu podawania i stanu schodzenia. Badania przeprowadzone na zwierzetach doswiadczalnych wykazaly jednak, ze zadowalajace wyniki przewaznie uzyskuje sie przy stosowaniu dawek okolo 1—30 mg na 1 kg ciala. Dawki te mozna dzielic na 2—4 czesci lub stosowac w postaci srodków o opóznionym dzia¬ laniu. Dla wiekszych ssaków dzienna dawka wy¬ nosi okolo 50—500 mg i np. do podawania do¬ ustnego mozna stosowac pojedyncze dawki za¬ wierajace obok stalych lub cieklych nosników okolo 12—250 mg zwiazków o wzorze 1. Szczegól¬ nie cenne wlasciwosci wykazuje np. p-fluoro-4- -(3-hydroksyspiro [indano-1,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-bu- tyrofenon.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja równiez zdolnosc tlumienia w stosun¬ ku do osrodkowego ukladu nerwowego. Dzialanie to uwidacznia sie przy stosowaniu tych zwiazków np. w dawkach okolo 3^30 mg/kg wagi ciala myszy w próbie przyspieszania tetna i przy mie¬ rzeniu aktywnosci ruchowej myszy w próbie w klatce poddawanej oswietlaniu. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, podawane myszom w dawkach okolo 30^50 mg/kg wagi ciala, powoduja równiez obnizenie temperatury w odbytnicy, typowe dla substancji o centralnym dzialaniu tlumiacym. Dzieki tym wlasciwosciom, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w psychiatrii, do uspokója- nia i przy traktowaniu stanów podniecenia i przy zaburzeniach snu. Dawki tych zwiazków zaleza oczywiscie od rodzaju zwiazku, sposobu podawa¬ nia i stanu pacjenta, ale przewaznie zadowalajace wyniki uzyskuje sie stosujac dawki okolo 1— 50 mg/kg wagi ciala. Dawki te mozna dzielic na 2-^4 czesci lub stosowac w postaci srodków o dzialaniu opóznionym. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 50—500 mg^ Przy podawaniu doustnym pojedyncze dawki zawiera- 15 20 29 30 35 40 45 50 55 60i Ja obok stalych lub cieklych nosników okolo 12— 250 mg zwiazków o wzorze 1. Szczególnie cen¬ nym srodkiem jest np. 4-(5-chloro-3-hydroksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-p-fluorobutyrofenon.Jako srodki lecznicze zwiazki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna stosowac same lub w postaci preparatów z farmakologicznie obojetnymi substan¬ cjami pomocniczymi.Produkty wyjsciowe, stosowane w procesie we¬ dlug wynalazku, których sposobów wytwarzania nie opisano, sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je sposobami znanymi albo analogicznymi do znanych.Wynalazek jest dokladnie opisany w nizej po¬ danych przykladach, które jednak nie ogranicza¬ ja jego zakresu.Przyklad I. p-Fluoro-4-(3-hydroksyspiro [in- dano-l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-butyrofenon A. 15 g spiro [indano-l,3'-pirolidyn] -olu-3 roz¬ puszcza sie w 200 ml dwumetyloformamidu, do¬ daje 18 g weglanu sodowego i 23 g 2-(3-chloro- propylo)-2- gu 20 godzin ogrzewa w temperaturze 100°C, po czym odsacza, osad przemywa 150 ml chlorofor¬ mu i zateza warstwy organiczne. Przesacz odpa¬ rowuje sie i otrzymany 2- [3-(3-hydroksyspiro [in- dano-1,3'-pirolidyn] -l'-ylo) - propylo] -2-(p-fluorofe- nylo)-l,3'-dioksolan w postaci oleju o barwie zól¬ tej rozpuszcza sie bez oczyszczania w 300 ml chloroformu i w ciagu 1 1/2 godziny miesza w temperaturze pokojowej z 250 ml 2 n kwasu sol¬ nego, a nastepnie alkalizuje wodorotlenkiem so¬ dowym, ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml chloro¬ formu i zateza faze chloroformowa, otrzymujac surowy zwiazek tytulowy w postaci oleju o bar¬ wie brazowej. Produkt ten traktuje sie roztwo¬ rem 8 g kwasu fumarowego w 150 ml etanolu i dodajac nieco eteru, powoduje wytracenie pro¬ duktu w postaci wodorofumaranu, który po prze- krystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem topnieje w temperaturze 174—176°C.B. 8,5 g spiro[indano-l,3'-pirolidyn]-olu-3, 12,0 g 4-chloro-p-fluorobutyrofenonu i 11,5 g weglanu so¬ dowego w 100 ml dwumetyloformamidu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym chlodzi, przesacza i odparowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z 300 ml chloroformu i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml 2 n kwasu solnego, kwasny wyciag chlodzi sie i alkalizuje 2 n wodorotlen¬ kiem potasowym i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu fazy chloroformowej oleista pozo¬ stalosc o barwie czerwonej traktuje sie kwasem fumarowym, otrzymujac wodorofumaran zwiazku tytulowego, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny etanolu z eterem topnieje w temperatu¬ rze 174^176°C.C 1RS, 3SR-p-fluoro-4-(3-hydroksyspiro[indano- -l,3c*-pi*olidyn] -l'-ylo)-butyrofenon. Pomiary rezo¬ nansu jadrowego przy uzyciu kompleksu europu wykazuja, ze wodorofumaran o temperaturze top¬ nienia 174—176°C otrzymany w przykladach I—A lub I—B stanowi mieszanine diastereoizomerów, 44* 8 zawierajaca 30Vo izomeru, 1RS, 3RS i 7 meru 1RS, 3SR. 12 g tej mieszaniny rozpuszcza sie w etanolu i dodaje nieco eteru. Powoli kry¬ stalizuje produkt, który, jak wykazuje widmo 5 magnetycznego rezonansu jadrowego, jest zwiaz¬ kiem czystym sterycznie i stanowi wodorofuma¬ ran 1RS, 3SR-p-fluoro-4-(3-hydroksyspiro [indano- -l,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-butyrofenonu o temperatu¬ rze topnienia 183°C. 10 D. 1RS, 3RS-p-fluoro-4-(3-hydroksyspiro[indano- -l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-butyrofenon. Lugi macierzy¬ ste otrzymane w przykladzie I—C odparowuje sie, pozostalosc traktuje 50 ml chloroformu i wytrza¬ sa z 50 ml 2 n wodorotlenku sodowego. Roztwór 15 w chloroformie przemywa sie, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje, otrzymujac surowy 1RS, 3RS-p-fluoro-4-(3-hydroksyspiro [indano-1,3'- -pirolidyn]-l'-ylo)-butyrofenon, który oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym i trak- 20 tuje 20 ml etanolu nasyconego gazowym chloro¬ wodorem. Po dodaniu malej ilosci eteru krysta¬ lizuje chlorowodorek izomeru 1RS, 3RS o tempe¬ raturze topnienia 210—211°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio- 25 wy wytwarza sie nizej podanym sposobem. a) 200 g estru dwuetylowego kwasu malonowe-f go, 144 g aldehydu benzoesowego, 14 ml pipery- dyny i 11,7 g kwasu benzoesowego w 400 ml ben¬ zenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z od- w dzielaczem wody na lazni o temperaturze 130— 140°C w ciagu 14 godzin, przy czym oddziela sie okolo 25 ml wody. Po ochlodzeniu traktuje sie 200 ml benzenu i przemywa kolejno dwukrotnie porcjami po 200 ml wody, dwiema porcjami po 35 200 ml 1 n kwasu solnego i 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, po czym od¬ parowuje benzen w wyparce obrotowej. Pozosta¬ ly ester dwuetylowy kwasu benzalomalonowego oczyszcza sie przez destylacje. Temperatura wrze- 40 nia wynosi 143—152°C/0,2 mm Hg, 127—134°C/ /0,1 mm Hg. b) 120 g estru dwuetylowego kwasu benzalo¬ malonowego, 33,6 g cyjanku potasu, 1600 ml eta¬ nolu i 160 ml wody miesza sie w ciagu 12—14 45 godzin na lazni o temperaturze 60°C, po czym chlodzi lodowata woda i odsacza wykrystalizowa¬ ny wodoroweglan potasu. Przesacz zobojetnia sie okolo 15 ml 1 n kwasu solnego i przez roztwór przepuszcza w ciagu 1 godziny powietrze zasy- 80 sane za pomoca strumieniowej pompy wodnej.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik w wy¬ parce obrotowej, oleista pozostalosc rozklada za pomoca 100 ml wody i ekstrahuje 6 porcjami po 250 ml eteru. Po oddestylowaniu eteru pozostaje 55 ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-fenylopropiono- wego, który oczyszcza sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura wrzenia produktu wynosi 125—130°C/0,15 mm Hg. c) Do roztworu 158 g estru etylowego kwasu 3-cyjano-3-fenylopropionowego i 144 g estru ety¬ lowego kwasu bromooctowego w 1 litrze absolut¬ nego eteru wkrapla sie w temperaturze pokojo¬ wej zawiesine 42 g amidku sodowego w 400 ml absolutnego eteru. Po dodaniu w przyblizeniu po- 61 lowy zawiesiny roztwór zabarwia sie jasnobrazo-7*44fl 10 wo i rozpoczyna wrzec. Po zakonczeniu wkrapla- nia roztwór ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, chlodzi i nadmiar amidku so¬ dowego rozklada wkraplajac ostroznie wode, po czym roztwór eterowy przemywa sie 250 ml 2 n 5 kwasu solnego i 250 ml wody i odparowuje. Po¬ zostaly ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3-fenylo- glutarowego oczyszcza sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura wrzenia produktu wynosi 172—175°C/0,08 mm Hg. W d) Do 254,2 g estru dwuetylowego kwasu 3-cy- jano-3-fenyloglutarowego w 1,5 litra absolutnego metanolu dodaje sie 45 g niklu Raneya i uwo¬ dornia w autoklawie o pojemnosci 5 litrów w ciagu 30 godzin w temperaturze 80°C pod cisnie- u niem wodoru 80 atn. Po ochlodzeniu odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje w wyparce obro¬ towej i oleista pozostalosc o barwie jasnozóltej rozpuszcza w 1,5 litra chloroformu i przemywa kolejno 25 ml 2 n kwasu solnego, 100 ml nasy- * conego roztworu wodnego wodoroweglanu sodo¬ wego i 100 ml wody, a nastepnie odparowuje.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 5-keto-3-fe- nylo-3-pirolidynooctowego, który krystalizuje przy roztarciu z eterem. Po przekrystalizowaniu z octa- * nu etylu zmieszanego z eterem naftowym produkt topi sie w temperaturze 49—51°G. e) 195 g estru etylowego kwasu 5-keto-3-fenylo- -S^pirolidynooctowego rozpuszcza sie mieszajac w temperaturze pokojowej w mieszaninie 200 ml *• wody, 47 g wodorotlenku sodowego i 750 ml etanolu i pozostawia na okres 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, przy czym krystalizuje sól sodowa kwasu 5-keto-3-fenylo-3-pirolidynooctowe- go. Produkt rozpuszcza sie w 600 ml wody i chlo- M dzac lodem zakwasza okolo 600 ml 2 n kwasu solnego, otrzymujac krystaliczny kwas 5-keto-3- -fenylo-3-pirolidynooctowy, który po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 186— 188»C. ,^^5 * f) 200 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie w temperaturze 160°C, mieszajac dodaje szybko 20 g kwasu 5 - keto - 3 - fenylo - 3 - pirolidynooctowego i utrzymuje mieszanine w tej temperaturze w ciagu 5 minut, po czym chlodzi, wlewa na 800 g ** lodu i ekstrahuje 10 porcjami po 150 ml chloro¬ formu i faze chloromormowa zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem. Przy pocieraniu i zaszczepieniu krystalizuje spiro [indano-1,3'-pirolidyno] -dion-3,5', który po przekrystalizowaniu z 70—80 ml etanolu ¦ topnieje w temperaturze 152—153°C. g) W aparacie Soxhleta umieszcza sie 17,1 g wodorku litowoglinowego w 300 ml absolutnego czterowodorofuranu i 60€ ml absolutnego benze¬ nu, po czym do aparatu Soxhleta wprowadza sie 30 g spiro [indano-1,3'-pirolidyno] -dionu-3,5' prze¬ znaczonego do zredukowania w tulejce Soxhleta.Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym produkt rozpuszcza sie calkowicie. Nastepnie roz- M twór chlodzi sie, dodaje ostroznie 25 ml wody w 25 ml czterowodorofuranu, odsacza osad i prze¬ sacz odparowuje. Otrzymany spiro [indano-1,3'-pi- rolidyn]-ol-3 w postaci oleju o barwie jasnozóltej poddaje sie reakcji z roztworem 17 g kwasu fu- ** 55 marowego w 400 ml etanolu, otrzymujac wodoro- fumaran, który po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 155—158°C.Przyklad II. p-Fluoro-4-<3-hydroksy-6-meto- ksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-butyrofenon A. 15 g 6-metoksyspiro[indamo-l,3'-pirolidyn] - -olu-3 w postaci mieszaniny diastereoizomerów i 15 g 4-chloro-p-fluorobutyrofenonu ogrzewa sie do wrzenia z 300 ml absolutnego toluenu, po czym w ciagu 30 minut dodaje sie malymi porcjami 22 g weglanu sodowego i po uplywie 20 godzin dalsze 10 g weglanu sodowego, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu lacznie 30 godzin. Nastepnie chlodzi sie i odsacza, osad ogrzewa do wrzenia z chloroformem, polaczone roztwory organiczne odparowuje sie i surowa oleista pozostalosc o barwie jasnobrazowej poddaje sie reakcji z kwa¬ sem fumarowym, otrzymujac wodorofumaran zwiazku tytulowego. Produkt stanowi mieszanine diastereoizomerów o skladzie w stosunku 35:65 i po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 163—165°C.B. 15 g 6-metoksyspiro [indano-l^-pirolidyn] - -olu-3 i 22 g 2-(3-chloropropylo)-2^(p-fluorofenylo)- -dioksolanu-1,3' poddaje sie reakcji w sposób opi¬ sany w przykladzie I—A. Otrzymuje sie wodoro¬ fumaran zwiazki! tytulowego, który po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 163—165°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester dwuetylowy kwasu m-metoksybenzalo- malonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrze¬ nia produktu wynosi 140—150°C/0,05 mm Hg, temperatura topnienia 45°C. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-(m-metoksy-' fenylo)-propionowego wytwarza sie sposobem ana¬ logicznym do opisanego w przykladzie Ib. Tem¬ peratura wrzenia produktu wynosi 140—150°C/ /0,3 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3-(m-me- toksyfenylo)-glutarowego otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic. Tem¬ peratura wrzenia produktu wynosi 163—168°C/ /0,2 mm Hg. d) Ester etylowy kwasu 3-(m-metoksyfenylo)- -5-keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id.Surowy produkt ma postac lepkiego oleju i sto¬ suje sie go bez oczyszczania do dalszej fazy pro¬ cesu. e) Kwas 3-(m-metoksyfenylo)-5-keto-3-pirolidy- nooctowy otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ie. Alkaliczny roztwór reakcyjny wytrzasa sie z 100 ml chlorku metyle¬ nu w celu usuniecia ubocznych produktów uwo¬ dorniania, po czym ekstrahuje sie 750 ml 2 n kwasu solnego i piecioma porcjami po 150 ml chlorku metylenu. Roztwór w chlorku metylenu odparowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 144—146°C,70 446 ii u f) Kwas 3-(m-metoksyfenylo)-5-keto-3-pirolidy- nooctowy poddaje sie reakcji w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie If. Otrzymany oleisty produkt surowy o barwie zóltej stanowi mieszanine izomerów 6-metoksyspiro [indano-1,3'- ^pirolidyno] -dionu-3,5' i 4-metoksyspiro [indano- -l,3'-pirolidyno]-dionu-3,5'. Po dodaniu okolo 20 ml etanolu krystalizuje 6-metoksyspiro [indan-l,3'-pi- rolidyno] -dion-3,5' w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 225°C. g) 6-metoksyspiro[indano-l,3'-pirolidyn]-ol-3 wy¬ twarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ig z 6-metoksyspiro [indano-1,3'-piro- lidyno]-dionu-3,5'. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z eterem topnieje w tempe¬ raturze 135—lSS^C.Przyklad III. 4-(6-chloro -3-hydroksyspiro [indano-1^-pirolidyn] -l'-ylo)-p^fluorobutyrofenon 6-chloro-spiro [indano-l,3'-pirolidyn] -ol-3 w posta¬ ci mieszaniny diastereoizomerów poddaje sie re¬ akcji w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I—A lub II—A. Otrzymany surowy zwia¬ zek tytulowy w postaci oleju o barwie jasno- brazowej oczyszcza sie romatograficznie na zelu krzemionkowym i przeprowadza w wodorofuma- ran, który przekrystalizowany z mieszaniny me¬ tanolu z eterem topnieje w temperaturze 165— 167°C (mieszanina diastereoizomerów).Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester dwuetylowy kwasu m-chlorobenzalo- malonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrze¬ nia produktu wynosi 133—139°C/0,3 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-{m-chlorofenylo)-3- -cyjanopropionowego wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Ib, Tempe¬ ratura wrzenia produktu wynosi 158—162°C/0,5 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3^(m-chlorofenylo)- -3-cyjanoglutarowego wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Ic. Tempe¬ ratura wrzenia produktu wynosi 166—171°C/0,4 mm Hg. d) Ester etylowy kwasu 3-(m-chlorofenylo)-5- -keto-3-pirolidynooctowego otrzymuje sie sposo¬ bem analogicznym do opisanego w przykladzie Id i surowy produkt przerabia sie dalej bez oczysz¬ czania. e) Kwas 3-(m-chlorofenylo)-5-keto-3-pirolidyno- octowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie He. Produkt topnieje w temperaturze 178—181°C. f) Kwas 3-(m-chlorofenylo)-5-keto-3-pirolidyno- octowy poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie If, przy czym reakcja trwa 15 minut. Produkt reakcji ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i wyciag odparowuje, przy czym nastepuje krystalizacja. Otrzymuje sie mie¬ szanine izomerów 6-chlorospiro [indano-1,3'-piroli- dyno] -dionu-3,5' i 4-chlorospiro [indano-1,3'-piroli- dyno]-dionu-3,5'. Izomery te rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z chlorku metylenu/ /etanolu. Temperatura topnienia 6-chlorospiro [in¬ dano-1,3'-pirolidyno] -dionu-3,5' wynosi 21CU-220°C a temperatura topnienia 4-chlorospiro[indano-1,3'- -pirolidyno]-dionu-3,5' wynosi 176—179°C. g) 25 g 6-chlorospiro [indano-1,3'-pirolidynó]- -dionu-3,5' rozpuszcza sie w 100 ml dwumetylo- 5 formamidu i 250 ml metanolu, po czym do roz¬ tworu wkrapla sie w temperaturze pokojowej za¬ wiesine 2 g borowodorku sodowego w 50 ml wo¬ dy z dodatkiem 5 kropel roztworu wodorotlenku sodowego. Podczas wkraplania mieszanine chlodzi 10 sie, aby temperatura nie przekroczyla 25°C. Roz¬ twór miesza sie nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do wo¬ dy i kilkakrotnie ekstrahuje chloroformem. Z wy¬ ciagu odparowuje sie chloroform i otrzymana 15 mieszanine diastereoizomerów 6-chloro^3-hydroksy [indano-1,3'-pirolidyn] -onu-5' kieruje bezposrednio do dalszej fazy procesu. h) Do zawiesiny 8,5 g wodorku litowoglinowego w 200 ml czterowodorofuranu i 200 ml eteru * wkrapla sie roztwór 25 g 6-chloro-3-hydroksy- spiro [indano-1,3'-pirolidyn] -onu-5' w 100 ml ete¬ ru i 100 ml czterowodorofuranu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po czym ostroznie * traktuje T5 ml wody, przesacza i odparowuje organiczny roztwór. Oleista pozostalosc o barwie zóltej, stanowiaca mieszanine diastereoizomerów 6-chlorospiro [indano-1,3'-pirolidyn] -olu-3 kieruje sie do dalszego procesu bez oczyszczania.*° Przyklad IV. 4^(4-chloro-3-hydroksyspiro[in- dano-l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-p-fluoroibutyrofenon Mieszanine diastereoizomerów 4-chlorospiro [inda¬ no-1,3'-pirolidyn] -olu-3 poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie ** I—A lub II—A i po oczyszczeniu surowego pro¬ duktu metoda chromatograficzna na zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie diastereoizomery zwiaz¬ ku tytulowego w postaci oleistych produktów, których wodorofumarany po przekrystalizowaniu <° z mieszaniny metanolu z eterem topia sie w tem¬ peraturze 161—163°C i 190—192°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyj¬ sciowy otrzymuje sie z 4-chlorospiro [indano-1,3'- -pirolidyno]-dionu-3,5' (wytwarzanie jak w przy- ** kladzie Hlf) w sposób analogiczny do opisanego w przykladach Ulg i IHh.Przyklad V. 4-(5-chloro-3-hydroksyspiro[in- dano-l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-p-fluorobutyrofenon Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chlorospiro [indano- '*° -l,3'-pirolidyn] -olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A. Wodoro- fumaran produktu tytulowego topi sie w tempe¬ raturze 148—149°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio- 55 wy wytwarza sie w sposób nastepujacy. a) Ester dwuetylowy kwasu p-chlorobenzalo- malonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IVa. Temperatura wrzenia produktu wynosi 135—142°C/0,2 mm Hg. 60 b) Ester etylowy kwasu 3-(p-chlorofenylo)-3- -cyjanopropionowego wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do podanego w przykladzie Ib. Tempe¬ ratura wrzenia produktu wynosi 141—145°C/0,3 mm Hg. 95 c) Ester dwuetylowy kwasu 3-(p-chlorofenylo)-70 446 13 14 -3-cyjanoglutarowego wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Ic. Tempe¬ ratura wrzenia produktu wynosi 166—169°C/0,3 mm Hg. d) Ester etylowy kwasu 3-(p-chlorofenylo)-5- -keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id i surowy produkt poddaje bezposrednio dalszej przeróbce. e) Kwas 3-(p-chlorofenylo)-5-keto-3-pirolidyno- octowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ile. Temperatura topnie¬ nia produktu wynosi 190—191°C. f) 5-chlorospiro [indano-1, 3'-pirolidyno] -di«n-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie If. Produkt topi sie w temperatu¬ rze 220—222°C. g) 5-chloro-3-hydroksyspiro[indano-l,3'-pirolidyn]- -on-5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie Ulg. Produkt topi sie w temperaturze 172—174°C. h) 5-chlorospiro [indano-1,3'-pirolidyn] -ol-3 wy¬ twarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Illh i surowy produkt kieruje bez¬ posrednio do dalszej przeróbki.Przyklad VI. p-Fluoro-4-(3-hydroksy-4-me- toksyspiro [indano-1,3'-pirolidyn] -l'-ylo) - butyrofe- non Zwiazek ten wytwarza sie z 4-metoksysipro [in- dano-l,3'-pirolidyn] -olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A. Wo- dorofumaran produktu tytulowego przekrystalizo- wany z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 152—154°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy 4-metoksyspiro [indano-1,3'-pirolidyn] - -ol-3 o temperaturze topnienia 184—186°C wy¬ twarza sie z 4-metoksysipro [indano-1,3'-pirolidyno]- -dionu-3,5' o temperaturze topnienia 184—186°C, który otrzymuje sie w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie lig z lugów macierzystych, otrzymanych po wykrystalizowaniu 6-metoksyspiro [indano-1,3'-pirolidyno]-dionu-3,5' w sposób opi¬ sany w przykladzie Hf.Przyklad VII. p-Fluoro-4^(3-hydroksy-6-me- tylospiro-[indano-l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-butyrofenon Zwiazek ten wytwarza sie z 6-metylospiro [indano- -l,3'-pirolidyn]-olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A. Wodoro- fumaran produktu tytulowego przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w tempe¬ raturze 172—174°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester dwuetylowy kwasu m-metylobenzalo- malonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrzenia produktu wynosi 135—140°C/0,4 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-(m-tolilo)- -propionowego wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie Ib. Temperatura wrzenia produktu wynosi 143—148°C/0,1 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3- lo)-glutarowego wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie Ic. Temperatura wrzenia produktu wynosi 160—167°C/0,08 mm Hg. d) Ester etylowy kwasu 5-keto^3-(m-tolilo)-piro- lidynooctowego wytwarza sie w sposób analogicz- 5 ny do opisanego w przykladzie Id i surowy pro¬ dukt poddaje bezposrednio dalszej przeróbce. e) Kwas 5-keto-3-{m-tolilo)-3-pirolidynooctowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie He. Produkt topi sie w tempera- 10 turze 152—154°C. f) 6-metylospiro [indano-1,3'-pirolidyno] -dion-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie If. Produkt topi sie w tempera¬ turze 188—192°C. 15 g) 3-hydroksy - 6 - metylospiro [indano-l,3'-piroli- dyn]-on-5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ulg i surowy produkt poddaje dalszej przeróbce. h) 6-metylospiro [indano-1,3'-pirolidyni-ol-3 wy- 10 twarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Illh i surowy produkt poddaje dal¬ szej przeróbce.Przyklad VIII. p-Fluoro-4-(5-fluoro-3-hydro- ksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-butyrofenon 25 Zwiazek ten wytwarza sie z 5-fluorospiro [in¬ dano-1,3'-pirolidyn]-olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A. Wo- dorofumaran otrzymanego produktu tytulowego przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z eterem 30 topnieje w temperaturze 143—145°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester dwuetylowy kwasu p-fluorobenzaloma- lonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do 85 opisanego w przykladzie la. Temperatura wrzenia produktu wynosi 149—153°C/0,9 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-(p-fluoro- fenylo)-propionowego wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Ib. Tempera- ** tura wrzenia produktu wynosi 146—160°C/0,5 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3-(p-fluoro- fenylo)-glutarowego wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Ic. Produkt 45 przekrystalizowany z mieszaniny eteru z eterem naftowym topi sie w temperaturze 68—70°C. d) Ester etylowy kwasu 3^(p-fluorofenylo)-5- -keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id. 50 Surowy produkt w postaci lepkiego oleju podda¬ je sie bezposrednio dalszej przeróbce. e) Kwas 3-(p-fluorofenylo)-5-keto-3-pirolidyno- octowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ile. Produkt topi sie w 55 temperaturze 174^176°C. f) 5-fluorospiro [indano-1,3'-pirolidyno]-dion-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykldazie If. Produkt topi sie w temperatu¬ rze 198—202°C. 60 g) 5-fluorospiro [indano-l,3'-pirolidyn]-ol-3 wy¬ twarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ig i surowy produkt przeprowadza w wodorofumaran, który przekrystalizowany z mie¬ szaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 65 162—164°C.79446 15 16 Przyklad1 IX. p-Fluoro-4-(3-hydroksy-5-me- toksyspiro [indano - l,3'-pirolidyn] -l'-ylo) - butyrofe- non Zwiazek ten wytwarza sie z mieszaniny diastereo- izomerów 5 - metoksyspiro [indano-1,3'-pirolidyn] - -olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I—A lub II—A i przeprowadza w wodo- rofumaran zwiazku tytulowego. Otrzymuje sie mieszanine diastereoizomerów 70:30, która prze- krystalizowana z mieszaniny etanolu z eterem to¬ pi sie w temperaturze 113—115GC.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester dwuetylowy kwasu p^metoksybenzalo- malonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrze¬ nia produktu wynosi 145—160°C/0,5 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-(p-metoksy- fenylo)-propionowego wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Ib. Tempe¬ ratura wrzenia produktu wynosi 190—200°C/0,3 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3- toksyfenylo)-glutarowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic. Pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny eteru z eterem naftowym topi sie w temperaturze 65— 75°C. d) Ester etylowy kwasu 3-(p-metoksyfenylo)-5- -keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id i otrzymany surowy produkt bezposrednio prze¬ rabia dalej. e) Kwas 3-(p-metoksyfemylo)-5-keto-3-pirolidyno- octowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie He. Produkt topi sie w temperaturze 172—175°C. f) 5-metoksyspiro[indano-l,3'-pirolidyno]-dion-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie If. Produkt topi sie w tempera¬ turze 179—180°C. g) 5-metoksyspiro [indano-1,3'-pirolidyn]-ol-3 wy¬ twarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ig i otrzymany surowy produkt, sta¬ nowiacy mieszanine diastereoizomerów, poddaje bez oczyszczania dalszej przeróbce.Przyklad X. p-Fluoro-4-(3-hydroksy-5-mety- lospiro [indano-1,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-butyrofenon Zwiazek ten wytwarza sie z mieszaniny diastereo¬ izomerów 5-metylospiro [indano-1,3'-pirolidyn] -olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A i przeprowadza w wodorofumaran (mieszanina diastereoizomerów 25:75), który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z ete¬ rem topi sie w temperaturze 163—164°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester etylowy kwasu p-metylobenzalomalo- nowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrze¬ nia produktu wynosi 160^167°C/0,4 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-(p-tolilo)- -propionowego wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie Ib. Temperatura wrzenia produktu wynosi 145—155°C/0,3 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3-{p-tolilo)- -glutarowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic. Temperatura wrze¬ nia produktu wynosi 185—190°C/0,5 mm Hg. 5 d) Ester etylowy kwasu 5-keto-3-(p-tolilo)-3-piro- lidynooctowego wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie Id i surowy pro¬ dukt kieruje do dalszej fazy procesu. e) Kwas 5-keto-3-(p-tolilo)-3-pirolidynooctowy 10 wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ile. Produkt topi sie w tempera¬ turze 184^186°C. f) J-metylospiro [indano-1,3'-pirolidyno] -dion-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego 15 w przykladzie If. Produkt topi sie w temperatu¬ rze 162—164°C. g) 5-metylospiro [indano-1,3'-pirolidyn] -ol-3 wy¬ twarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ig i otrzymana surowa mieszanine 20 diastereoizomerów kieruje dalej do procesu.Przyklad XI. 4-(5,7-dwuchloro-3-hydroksy- spiro [indano - l,3'-pirolidyn]-r-ylo)-p-fluorobutyro- fenon Zwiazek ten wytwarza sie z 5,7-dwuchlorospiro [indano-l,3'-pirolidyn] -olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A. Pro¬ dukt przeprowadzony w wodorofumaran i prze¬ krystalizowany z mieszaniny etanolu z eterem to¬ pi sie w temperaturze 149—152°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester dwuetylowy kwasu 2,4-dwuchloroben- zalomalonowego wytwarza sie w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie la. Tempera¬ tura wrzenia produktu wynosi 172—178°C/0,4 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-<2,4-dwuchlorofenylo)- -3-cyjanopropionowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib. Tem¬ peratura wrzenia produktu wynosi 180^185°C/0,5 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-(2,4-dwuchloro- fenylo)-3-cyjanoglutarowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic i surowy produkt kieruje bezposrednio do dal¬ szej fazy procesu. d) Ester etylowy kwasu 3-(2,4-dwuchlorofenylo)- -5-keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo- w sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id i surowy produkt poddaje dalszej reakcji. e) Kwas 3-<2,4-dwuchlorofeiiylo)-5-keto-3-piroli- dynooctowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie He. Produkt prze- 55 krystalizowany z mieszaniny etanolu z eterem to¬ pi sie w temperaturze 188—192°C. f) 5,7 - dwuchlorospiro [indano - 1,3' - pirolidyno] - -dion-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie If. Produkt topi sie w «o temperaturze 226—228°C. g) 5,7-dwuchlorospiro [indano-l,3'-pirolidyn] -ol-3 wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ig i otrzymany produkt w postaci oleju o barwie jasnozóltej poddaje bez oczyszcza- 65 nia dalszej reakcji. 25 30 35 40 4517 79449 18 Przyklad XII. 4-(4,5-dwuchloro-3-hydroksy- spiro [indano-l,3'-pirolidyn] - l'-ylo)-p-fluorobutyro- fenon Zwiazek ten wytwarza sie z mieszaniny diastereo- izomerów 4,5-dwuchlorospiro[indano-l,3'-pirolidyn]- -olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I—rA lub II—A i przeprowadza w wodoro- fumaran, który topi sie w temperaturze 190—193°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester dwuetylowy kwasu 3,4-dwuchloroben- zalomalonowego wytwarza sie w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie la. Tempera¬ tura wrzenia wynosi 169—173°C/0,5 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)- -3-cyjanopropionowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib. Tem¬ peratura wrzenia wynosi 185—195°C/0,5 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-(3,4-dwuchloro- fenylo)-3-cyjanoglutarowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic.Produkt ma postac krysztalów o barwie bialej, o temperaturze topnienia 65—67°C. d) Ester etylowy kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)- -5-keto-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id i otrzymany surowy produkt poddaje bez oczysz¬ czania dalszej reakcji. e) Kwas 3-{3,4-dwuchlorofenylo)-5-keto-3-piroli- dynooctowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ile. Produkt topi sie w temperaturze 191—195°C. f) 4,5 - dwuchlorospiro [indano - 1,3' - pirolidyno] - -dwu-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie If, po czym przekrystali- zowuje sie z etanolu. Otrzymany krystaliczny pro¬ dukt jest zanieczyszczony nieco 5,6-dwuchloro- spiro [indano-l,3'-pirolidyno] -dionem-3,5' i topi sie w temperaturze 202—205°C. Poddaje sie go bez¬ posrednio dalszej przeróbce. g) 4,5-dwuchlorospiro [indano-l,3'-pirolidyn] -ol-3 wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ig i surowy produkt traktuje eta- nolowym roztworem kwasu fumarowego, otrzy¬ mujac wodorofumaran o temperaturze topnienia 167—170°C.Przyklad XIII. 4-(3-hydroksy-5,6-dwumeto- ksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-p-fluorobuty- rofenon.Zwiazek ten wytwarza sie z 5,6-dwumetoksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn]-olu-3 w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A i surowy produkt tytulowy o konsystencji oleistej traktuje etanolowym roztworem kwasu naftaleno- dwusulfonowego-1,5, otrzyniujac naftaleno-l,5-dwu- sulfonian zwiazku tytulowego, który po przekry- stalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 146—148°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester etylowy kwasu 3,4-dwumetoksybenzalo- malonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrzenia produktu wynosi 190—210°C/0,1 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-{3,4-dwu- metoksyfenylo)-propionowego wytwarza sie sposo¬ bem analogicznym do opisanego w przykladzie Ib.Temperatura wrzenia produktu wynosi 205— 212°C/0,3 mm Hg. 5 c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3-<3,4-dwu- metoksyfenylo)-glutarowego wytwarza sie sposo¬ bem analogicznym do opisanego w przykladzie Ic.Temperatura wrzenia produktu wynosi 215— 225°C/0,1 mm Hg. w d) Ester etylowy kwasu 3-(3,4-dwumetoksyfe- nylo)-5-keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Id i surowy produkt poddaje dalszej reakcji. e) Kwas 3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-5-keto-3-piro- 15 lidynoootowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie He. Produkt topi sie w temperaturze 162—165°C. f) 5,6-dwumetoksyspiro [indano - 1,3'-pirolidyno] - -dion-3,5' wytwarza sie sposobem analogicznym *o do opisanego w przykladzie If. Produkt topi sie w temperaturze 193—195°C. g) 5,6-dwumetoksyspiro [indano-l,3'^pirolidyn] -ol- -3 wytwarza sie w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie Ig. Otrzymany produkt w po- 15 staci oleju o barwie zóltej przerabia sie bezpo¬ srednio dalej.Przyklad XIV. 4-{3-hydroksy-5-izopropylo- spiro [indano-l,3'-pirolidyn] - r-ylo)-p-fluorobutyro- fenon 30 Zwiazek ten wytwarza sie z 5-izopropylospiro [indano-l,3'-pirolidyn]-olu-3, uzytego w postaci mieszaniny diastereóizomerów, w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A, po czym produkt przeprowadza sie w wodorofu- 35 maran zwiazku tytulowego, o temperaturze top¬ nienia 167—174°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester etylowy kwasu 4-izopropylobenzalo- 40 malonowego wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrze¬ nia wynosi 152—154°C/0,4 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3-(4-izopro- pylofenylo)-propionowego wytwarza sie w sposób 45 analogiczny do opisanego w przykladzie Ib. Tem¬ peratura wrzenia wynosi 146—149°C/0,1 nim Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3-(4-izo- propylofenylo)-glutarowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic. 10 Temperatura wrzenia produktu wynosi 166-^- 190°C/0,2—0,4 mm Hg. d) Ester etylowy kwasu 3-(4-izopropylofenylo)- -5-keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id 55 i surowy produkt poddaje dalszej reakcji. e) Kwas 3-(4-izopropylofenylo)-5-keto-3-piroli- dynooctowy wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie He. Produkt topi sie w temperaturze 175—178°C. 60 f) 5-izopropylospiro [indano-l,3'-pirolidyno] -dion- -3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie If. Produkt topi sie w tem¬ peraturze 165—167°C. g) 5-izopropylospiro [indano-l,3'-pirolidyn] -61-3 65 wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego7944* ID 20 w przykladzie Ig i produkt w postaci oleju o barwie zóltej przerabia bezposrednio dalej.Przyklad XV. 4-(3-hydroksy-5,7-dwumetylo- spiro [indano - 1,3'^pirolidyn] -l'-ylo)-p-fluorobutyro- fenon Zwiazek ten wytwarza sie z 5,7-dwumetylospiro [indano-l,3'-piroli'dyn] -olu-3 w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I—A lub II—A i produkt przeprowadza w wodorofumaran zwiaz¬ ku tytulowego który topi sie w temperaturze 164^167°C.Otrzymana mieszanine diastereoizomerów zwiaz¬ ku tytulowego mozna rozdzielic na izomery 1RS, 3RS i 1RS, 3SR chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym z zastosowaniem mieszaniny benzenu i etanolu jako srodka eluujacego. Temperatury topnienia wodorofumaranów obydwu izomerów wynosza 128—130° i 166—167°.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) Ester etylowy kwasu 2,4-dwumetylobenzalo- malonowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la. Temperatura wrzenia produktu wynosi 138—141°C/0,15 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 3-cyjano-3^(2,4-dwu- metylofenylo)-propionowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib.Temperatura wrzenia produktu wynosi 140— 150°C/0,25—0,35 mm Hg. c) Ester dwuetylowy kwasu 3-cyjano-3-(2,4-dwu- metylofenylo)-glutarowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic. Tem¬ peratura wrzenia produktu wynosi 180—190°C/ /0,15 mm Hg. d) Ester etylowy kwasu 3-(2,4-dwumetylofenylo)- -5-keto-3-pirolidynooctowego wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Id.Surowy produkt przerabia sie bezposrednio dalej. e) Kwas 3-(2,4-dwumetylofenylo)-5-keto-3-piroli- dynooctowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ile. Produkt topi sie w temperaturze 225—230°C. f) 5,7 - dwumetylospiro [indano -1,3' - pirolidyno] - -dion-3,5' wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie If. Produkt topi sie w temperaturze 208—210°C. g) 5,7-dwumetylospiro [indano-l,3'-pirolidyn] -ol-3 wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ig i produkt w postaci oleju o barwie zóltej przerabia bezposrednio dalej. Po dluzszym staniu zwiazek ten krystalizuje, dajac produkt o temperaturze topnienia 140—145°C.Przyklad XVI. 1RS, 3RS-p-fluoro-4-(3-hydro- ksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-butyrofenon Zwiazek ten wytwarza sie z 1RS, 3RS-spiro [in-. dano-l,3'-pirolidyn]-olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub I^B i su¬ rowy produkt traktuje etanolowym roztworem chlorowodoru, po czym dodajac nieco eteru wy¬ traca produkt tytulowy w postaci chlorowodorku, który topi sie w temperaturze 210—211°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w ten sposób, ze a) spiro [in- dano-l,3'-pirolidyno]-dion-3,5' redukuje sie boro¬ wodorkiem sodu w sposób opisany w przykladzie Ulg, otrzymujac 3-hydroksyspiro [indano-l,3'-piro- lidyn]-on-5' w postaci mieszaniny diastereoizome¬ rów, topniejacej w temperaturze 120—130°C i za¬ wierajacej po okolo 50°/o izomerów 1RS, 3RS 5 i 1RS, 3SR. 30 g otrzymanej surowej mieszaniny ekstrahuje sie w temperaturze wrzenia 3 porcjami po 100 ml chloroformu. Pozostalosc po procesie ekstrakcji stanowi 1RS, 3RS-3-hydroksyspiro [indano-l,3'-piro- 10 lidyn]-on-5' o temperaturze topnienia 150—152°C.Produkt ten redukuje sie dalej za pomoca wo¬ dorku litowoglinowego w sposób opisany w przy¬ kladzie Hlh. Z roztworu w chloroformie, po do¬ daniu eteru krystalizuje 1RS, 3SR-3-hydroksy- 15 spiro [indano-l,3'-pirolidyn]-on-5' o temperaturze topnienia 120—123°C.Przyklad XVII. 1RS, 3SR-p-fluoro-4-(3-hy- dToksyspiro[indano-l,3'-pirolidyn]-1' - ylo) - butyro- fenon 20 Zwiazek ten wytwarza sie z 1RS, 3SR-spiro [in- dano-l,3'-pirolidyn]-olu-3 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—A lub I—B. Wo¬ dorofumaran produktu tytulowego przekrystalizo- wany z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w 25 temperaturze 183°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w ten sposób, ze otrzymany sposobem opisanym w przykladzie XVIa 1RS, 3SR - 3 - hydroksyspiro [indano - l^-pirolidyn] -on-5' redukuje sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie Hlh.Przyklad XVIII. 4-(3-acetoksyspiro [indano- -l,3/-pirolidyn]-r-ylo)-p-fluorobutyrofenon 35 7,5 g p-fluoro-4^(3-hydroksyspiro[indano-l,3'-piro- lidyn]-l'-yloH)utyrofenonu, 15 ml pirydyny i 15 ml 'bezwodnika kwasu octowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym mieszanine wlewa na lód, alkalizuje za po- 40 moca 2 n wodorotlenku sodowego i ekstrahuje trzema porcjami po 50 ml eteru. Wyciag eterowy plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci oleistej pozostalosci. Zwiazek ten prze- 45 prowadza sie w wodorofumaran, który po prze- krystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 154—156°C.Przyklad XIX. p-Fluoro-4-(3-metylokarba- myloksyspiro [indano-l;3'-pirolidyn] -l'-yIo) - butyro- 50 fenon 9,0 g t)-fluoro-4-(3-hydroksyspiro[indano-l,3/-piro- lidyn]-l'-ylo)-ibutyrofenonu i 2,0 g izocyjanianu metylu rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i pozostawia na okres 20 godzin w temperaturze 55 pokojowej, po czym odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci oleistej pozostalosci. Produkt ten przeprowadza sie w wo¬ dorofumaran, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze «0 167—169°C.Przyklad XX. p-Fluoro-4-(5-metylo - 3 - pro- pionyloksyspiro [indano-1,3'-pirolidynl -l'-ylo)-buty- rofenon Zwiazek ten wytwarza sie z p-fluoro-4^(3-hydro- «5 ksy - 5 - metylospiro [indano - 1,3'-pirolidyn} -l'-ylo)-21 79449 22 -butyrofenonu przez reakcje z bezwodnikiem kwa¬ su propionowego, w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XVIII. Otrzymany zwiazek tytulowy przeprowadza sie w wodorofumaran, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etano¬ lu z eterem topi sie w temperaturze 153—155°C.Przyklad XXI. 4-(5-chloro-3Hmetylokarbamy- lospiro [indano - 1, 3'-pirolidyn] -l'-ylo)-p-fluorobuty- rofenon Zwiazek ten wytwarza sie przez reakcje 4-{5- -chloro - 3 - hydroksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn] -1'- -ylo)-p-fluorobutyrofenonu z 3,3 g izocyjanianu metylu w 150 ml chloroformu, w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XIX, w ciagu 24 godzin, w temperaturze wrzenia. Otrzymany produkt tytulowy przeprowadza sie w wodorofu¬ maran, który po przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 151—153°C.Przyklad XXII. 2-[3-(3-hydroksyspiro/indano- -1, 3'-pirolidyn/-l'-ylo)-propylo] -2-(p - fluorofenylo)- -1,3-dioksolan Zwiazek ten wytwarza sie w ten sposób, ze 15 g spiro[indano-l,3'-pirolidyn]-olu-3 rozpuszcza sie w 200 ml dwumetyloformamidu, dodaje 18 g wegla¬ nu sodowego i 23 g 2-(3-chloropropylo)-2-(p-fluoro- fenylo)-l,3'-dioksolanu i ogrzewa w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze 100°C, po czym odsacza, 10 15 25 osad przemywa 150 ml chloroformu i zateza fazy organiczne, otrzymujac tytulowy zwiazek w po¬ staci oleju o barwie zóltej. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac mieszanine benzenu z etanolem i amonia¬ kiem (15 :4 : 0,2). Wartosc Rf 0,600. Przez hydro¬ lize ugrupowania ketalowegd zwiazku tytulowego otrzymuje sie p-fluoro-4-{3-hydroksyspiro [indano- -1,3'-pirolidyn] - l'-olo)-butyrofenon, którego wodo¬ rofumaran przekrystalizowany z mieszaniny etano¬ lu z eterem topi sie w temperaturze 174—176°C.Hydrolize te prowadzi sie w ten sposób, ze zwia¬ zek tytulowy rozpuszcza sie w 300 ml chlorofor¬ mu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 1/2 godziny z 250 ml 2n kwasu solnego, po czym alkalizuje wodorotlenkiem sodowym, od¬ dziela roztwór chloroformowy i odparowuje chlo¬ roform, po czym surowy p-fluoro-4-(3-hydroksy- spiro [indano - 1,3'-pirolidyn] - 1' - ylo) - butyrofenon poddaje reakcji z kwasem fumarowym, otrzymu¬ jac wodorofumaran.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XXII wytwarza sie równiez zwiazki o ogól¬ nym wzorze Ig, w którym Ri i R2 maja znacze¬ nie podane w tablicy. Zwiazki te charakteryzo¬ wane sa temperatura topnienia wodorofumaranów pochodnych butyrofenonu otrzymanych przez hy¬ drolize tych zwiazków.Tablica Nr przykladu XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII Ri 5-Cl 4-CH30 6-CH30 4-Cl 6-Cl 6-CH3 5-CH30 5-F 5-CH3 4-Cl 5-Cl R2 H H H H H H H H H 5-Cl 7-Cl Wartosc Rf zel krzemionko¬ wy, benzen/eta¬ nol/amoniak (15 : 4 : 0,2) 0,700 0,610 0,645 0,570 0,630 0,590 0,680 0,610 0,530 0,790 0,675 Temperatura top¬ nienia wodorofu- maranu pochodnej butyrofenonu po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem 148—149°C 152—154°C 163—165°C 178—180°C 165—167°C 181—183°C 113—115°C 143—145°C 163—164°C 190—193°C 149—152°C Przyklad XXXIV. 4-{3-acetoksyspiro [indano- -l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-p-fluorobutyrofenon Zwiazek ten wytwarza sie z 3-acetoksyspiro [in- dano-l,3'-pirolidyny] w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I—B i surowy produkt tytulowy o konsystencji oleistej przeprowadza za pomoca kwasu fumarowego w wodorofumaran, który, po przekrystalizowaniu z mieszaniny eta¬ nolu z eterem topi sie w temperaturze 154—156°C.Stasowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) 56,0 g l'-benzylo-3-hydroksyspiro [indano-1,3'- -pirolidyny] i 120 ml pirydyny oraz 120 ml bez¬ wodnika kwasu octowego miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 20 godzin, po czym -wlewa mieszanine na lód, alkalizuje 2n wodoro¬ tlenkiem sodowym i ekstrahuje trzema porcjami £0 55 60 65 po 250 ml eteru. Wyciag eterowy plucze sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac l'-benzylo-3-acetoksyspiro [indano-1,3'- -pirolidyne] w postaci oleju o slabym zabarwie¬ niu zóltym. Produkt ten bez oczyszczania podda¬ je sie dalszej przeróbce. b) 30,0 g produktu otrzymanego w sposób opi¬ sany w ustepie a) rozpuszcza sie w 300 ml eta¬ nolu, traktuje 3,0 g palladu osadzonego na weglu i uwodornia w ciagu 12 godzin pod cisnieniem wodoru wynoszacym 75 atn w temperaturze 50°C, po czym przesacza i z przesaczu oddestylowuje etanol, otrzymujac 3-acetoksyspiro [indano-l,3'-pi- rolidyne] w postaci prawie bezbarwnego oleju, który stosuje sie bezposrednio do dalszego pro¬ cesu.Przyklad XXXV. p-Fluoro-4-(3-metylokarba-u 79446 u myloksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn] -r-ylo) - butyro- fenon Zwiazek ten wytwarza sie z 3-metylokartamylo- ksyspiro [indano-1,3'-pirolidyny] w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I—B i produkt tytulowy przeprowadza w wodorofumaran, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 167—169°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób.A. 56,0 g l'-benzylo-3-hydroksyspiro [indano-1,3'- -pirolidyny] i 10,0 g izocyjanianu metylu roz¬ puszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i pozo¬ stawia na okres 20 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po czym oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik, otrzymujac l'-benzylo-3-metylokarbamyloksy- spiro [indano-l',3-pirolidyne] w postaci oleistej po¬ zostalosci. Produkt ten przerabia sie dalej bez oczyszczania.B. 250 g produktu otrzymanego w sposób opi¬ sany w ustepie A rozpuszcza sie w 300 ml eta¬ nolu i uwodornia wobec 3,0 g palladu osadzonego na weglu w temperaturze 50°C, pod cisnieniem wodoru 50 atn, w ciagu 15 godzin, po czym od¬ sacza sie katalizator i oddestylowuje etanol, otrzy¬ mujac jako oleista pozostalosc 3-metylokarbamylo- ksyspiro [indano-l,3'-pirolidyne]. Produkt ten sto¬ suje sie bez oczyszczania do dalszego procesu.Przyklad XXXVI. <1RS, 3RS)-4-(5-chloro-3- -hydroksyspiro- [indano - 1,3' - pirolidyn] -l'-ylo)-p- -fluorobutyrofenon 15 g 5 - chlorospiro [indan-l,3'-pirolidyn] - 3 - olu (mieszanina diastereoizomerów 50*/* 1RS, 3SR i 50"/t 1RS, 3RS) rozpuszcza sie w 200 ml dwu- metyloformamidu i ogrzewa w ciagu 6 godzin w temperaturze 100° z 18 g weglanu sodu i 23 g 2-{3-chloropropylo)-2-(p-fluoTofenylo)- 1,3-dioksola- nu. Nastepnie mieszanine reakcyjna przerabia sie analogicznie do przykladu IA. Surowy zwiazek tytulowy otrzymuje sie wraz z izomerem 1RS, 3SR w postaci brunatnego oleju. Po zadaniu eta- nolowym roztworem chlorowodoru wyteystalizo- wuje postac 1RS, 3RS. Temperatura topnienia chlorowodorku czystego zwiazku tytulowego wy¬ nosi 203—206° po przekrystalizowaniu z etanolu/ /eteru.Przyklad XXXVII. (1RS, 3SRM-(5-chloro- -3-hydroksyspiro [indano - 1, 3' - pirolidyn] -l'-ylo)-p- -fluorofbutyrofenon <1RS, 3SR)-5-chlorospiro [indano-l^-pirolidyno] - -3-ol poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie IA. Temperatura topnienia wodoro- fumaranu zwiazku tytulowego wynosi 154—156° (z etanolu/eteru).Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie analogicznie do przykladu XVIa w sposób nizej podany: 5-Chlorospiro [indan-l,3'-pirolidyno] -3,5'-dion re¬ dukuje sie za pomoca l^orowodorku sodowego. 5-Chloro-3-hydroksyspiro[indan-l,3'-pirolidyn]-5'-on stanowi mieszanine diastereoizomerów o tempe¬ raturze topnienia 155—180°, zawierajaca w przy¬ blizeniu jednakowe ilosci izomerów 1RS, 3SR i 1RS, 3RS. Droga dwukrotnej ekstrakcji chloro¬ formem i nastepnie dwukrotnego przekrystalizo- wania z metanolu uzyskuje sie czysty <1RS, 3SR)- -5-chloro-3-hydroksyspiro [indano - 1,3' - pirolidyn]- -5'-on o temperaturze topnienia 213—216°, który redukuje sie dalej za pomoca wodorku litowo- glinowego do <1RS, 3SR)-5-chlorospiro [indan-1,3'- 5 -pirolidyn] -3-olu.Przyklad XXXVIII. (1RS, 3SR)-p-fluoro-4- -<3-hydroksy-5-metylospiro [indano - 1,3'-pirolidyn]- -l'-ylo)-butyrofenon (1RS, 3SR)-5-metylospiro [indano-1,3/-pirolidyn] - io -3-ol poddaje sie reakcji analogicznie do przy¬ kladu IA. Temperatura topnienia wodorofumara- nu zwiazku tytulowego wynosi 173—175°.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie analogicznie do przykladu XVIa przez redukcje 5-metylospiro 15 [indano-l,3'-pirolidyno]-3,5'-dionu za pomoca bo¬ rowodorku sodowego, usuwanie z produktu re¬ akcji izomeru 1RS, 3RS i nastepna redukcje za pomoca wodorku litowoglinowego.Przyklad XXXIX. (1RS, 3RS)-p-fluoro-4-(3- 20 -hydroksy-5-metylospiro [indano - 1,3'-pirolidyn]-1'- -ylo)-butyrofenon Surowy <1RS, 3RS) - 5 - metylospiro [indano-1,3'- -pirolidyn] -3-ol (zawierajacy okolo 20i/t izomeru 1RS, 3SR) poddaje sie reakcji analogicznie do 25 przykladu IA. Otrzymany surowy, zanieczyszczo¬ ny izomerem 1RS, 3SR, zwiazek tytulowy traktuje sie etanolowym roztworem kwasu solnego, przy czym po dodaniu niewielkiej ilosci eteru wykry- stalizowuje chlorowodorek sterycznie jednorodne- so go zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia wynosi 137—139°.Przyklad XL. (1RS, 3RS)-4-(3-acetoksyspiro [indano-l,3'-pirolidyn]-l'-ylo)-p-fluorobutyrofenon 7,5 g (1RS, 3RS)-p-flu0ro - 4 - (3 - hydroksyspiro w [indan-l,3'-pirolidyn]-r-ylo)-'butyrofenonu miesza sie z 15 ml pirydyny i 15 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 20 godzin w temperaturze po¬ kojowej i mieszanine przerabia wedlug przykladu XVIII. Temperatura topnienia wodorofumaranu *o zwiazku tytulowego wynosi 168—170° (z etanolu/ /eteru).Analogicznie do przykladu XL otrzymuje sie równiez nastepujace estry droga reakcji odpo¬ wiednich p-fluoro-4-(3-hydroksyspiro [indano-1,3'- 45 -pirolidyn] -l'-ylo)-butyrofenonów z odpowiednimi bezwodnikami kwasowymi.Przyklad XLI. (1RS, 3RS)-p-fluoro-4-(3-pro- pionyloksyspiro [indano-1,3'-pirolidyn] -l'-ylo)-buty- M rofenon 90 Temperatura topnienia wodorofumaranu wynosi 151—152°.Przyklad XLII. (1RS, 3RS)-4-[3-(2,2-dwume- tylopropionyloksy)-spiro [indano - 1,3' - pirolidyn] -1'- 55 -ylo] -p-fluorobutyrofenon.Temperatura topnienia wodorofumaranu wynosi 147—148°.Przyklad XLIII. (1RS, 3RS)-p-fluoro-(5-me- tylo-3-propionyloksy-spiro [indano-l,3'-pirolidyn] -1'- 60 -ylo)-butyrofenon Temperatura topnienia wodorofumaranu wynosi 180—181°.Przyklad XLIV. (1RS, 3SR)-p-fluoro-(5-me- tylo-3-própionyloksy - spiro [indan-l,3'-pirolidyn] -I'- 65 -ylo)-butyrofenon79 446 26 Temperatura topnienia wodórofumaranu wynosi 168—169°. PL PL PL PL PL