Sposób wytwarzania nowych karbaminianów pochodnych metanolopirydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych karbaminianów pochodnych metanolopiry¬ dyny, a zwlaszcza karbaminianów pochodnych me¬ tanolopirydyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe arylowa, akryloalkilowa, furfuryIowa, pikolilowa lub pirydylowa, Rs oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze ogólnym -COOR5, w którym R5 oznacza grupe alkilowa lub grupe o wzorze -CONR6R7, w którym R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe, przy czym R8 i R4 moga tworzyc razem dwuwartosciowa grupe alkilenowa, która ewentualnie zawiera heteroatom.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa stosowane jako farmaceutyki uzyteczne w leczeniu stanów zapalnych wlacznie ze zmianami reumatycznymi, takimi jak gosciec wielostawowy i reumatyczne zapalenie stawów.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rs i R4 maja powyzej podane znaczenie, przy czym R8 i R4 moga tworzyc razem dwuwar¬ tosciowa grupe alkilenowa, która ewentualnie za¬ wiera heteroatom, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R2NCO, w którym R2 oznacza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, gruipe arylowa, aryloalki- lowa, furfurylowa, pikolilowa lub pirydylowa. .W sposobie tym zwiazek o wzorze ogólnym 2 10 15 20 25 30 poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia lub z nadmiarem, najlepiej 1,5—2 molami izocyjanianu o wzorze R2NCO w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak benzen, toluen, chloro- benzen, nitryl kwasu octowego, chloroform, cztero- wodorofuran lub pirydyna. Reakcje najlepiej pro¬ wadzic w temperaturze od pokojowej do 150°C, a zwlaszcza ponizej 100°C. W razie potrzeby sto¬ suje sie katalizator, taki jak amina trzeciorzedowa, na przyklad trójmetyloamina, trójetyloamina, N- -alkilopiperydyna lub pirydyna. Zamiast izocyja¬ nianu o wzorze ogólnym R2NCO mozna stosowac zwiazki, które moga byc przeksztalcone w taki izo¬ cyjanian w warunkach reakcji, w razie potrzeby równiez z katalizatorem przyspieszajacym takie przeksztalcenie. Na przyklad mozna stosowac ogrze¬ wajac acyloazydki o wzorze ogólnym R2CON3 lub tiolokarbaminiany S-alkilowe o wzorze ogólnym R2NHCOS-alkil; tiolokarbaminiany S-alkilowe, mozna tez stosowac w obecnosci trójalkiloaminy i soli metalu ciezkiego, takiej jak azotan srebra.Sposobem tym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Ri lecz nie R2, oznacza atom wodoru.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wydzielic i oczyscic zwyklymi sposobami, np. sposobami podanymi w przykladach.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepu¬ jace przyklady, w których „czesci" oznaczaja czesci wagowe, o ile nie zaznaczono inaczej, a „czesci 794113 79411 4 wagowe" odnosza sie do „czesci objetosciowych" jak gram do mililitra.Przyklad I. Do roztworu 5 czesci 2-hydro- ksymetylo-5-sulfonylometyloamidopirydyny w 100 czesciach objetosciowych pirydyny dodaje sie 2 czesci izocyjanianu metylu. Roztwór pozostawia sie na okres 12 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 100°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc re- krystalizuje z mieszaniny aceton-eter naftowy, otrzymujac 5,5 czesci N-metylokarbarninianu 2- -hydroksymetylo-5-sulfonylometyloamidopirydyny o temperaturze topnienia 128°—129°C.Produkt ma budowe okreslona wzorem 5.Analiza: C H N Obliczono dla C9H1304N8S: 41,70% 5,06% 16,21% Stwierdzono: 41,60% 5,13% 15,65%.Przyklady II—IV. W sposób podobny do stosowanego w przykladzie I otrzymuje sie naste¬ pujace produkty z nastepujacych zwiazków wyj¬ sciowych i izocyjanianów uzyskujac podobna wy¬ dajnosc.Przyklad II. Zwiazek wyjsciowy: 2-hydroksy- metylo-5-sulfonyloetyloamidopirydyna. Izocyjanian: izocyjanian metylu. Produkt: N-metylokarbaminian 2-hydroksymetylo-5-sulfonyloetyloamidopirydyny o temperaturze topnienia 99°—100°C (rekrystalizacja z benzenu).Przyklad III. Zwiazek wyjsciowy: 2-hydro- ksymetylo-5-sulfonyloamidopirydyna. Izocyjanian: izocyjanian metylu. Produkt: N-metylokarbaminian 2-hydroksymetylo-5-sulfonyloamidopirydyny o wzo¬ rze 6. Temperatura topnienia 168—169°C (rekrysta¬ lizacja z mieszaniny aceton-eter naftowy).Przyklad IV. Zwiazek wyjsciowy: 2-hydro- ksymetylo-5-sulfonylodwuetyloamidopirydyna. Izo¬ cyjanian: izocyjanian metylu. Produkt: N-metylo¬ karbaminian 2-hydroksymetylo-5-sulfonylodwuety- loamidopirydyny o wzorze 7. Temperatura topnie¬ nia 128°C (rekrystalizacja z mieszaniny octan ety¬ lu-eter naftowy).Przyklady V—VIII. W sposób podobny do stosowanego w przykladzie I otrzymuje sie naste¬ pujace produkty z 2-hydroksymetylo-5-sulfonylo- dwumetyloamidopirydyny i izocyjanianów.Przyklad V. Izocyjanian: izocyjanian metylu.Produkt: N-metylokarbaminian 2-hydroksymetylo- -5-sulfonylodwumetyloamidopirydyny o wzorze 8.Temperatura topnienia 145°—146°C (rekrystalizacja z mieszaniny aceton-eter naftowy).Przyklad VI. Izocyjanian: izocyjanian izo¬ propylu. Produkt ma budowe okreslona wzorem 9.Temperatura topnienia 111°—112°C (rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu-eter naftowy).Przyklad VII. Izocyjanian: izocyjanian allilu.Produkt: N-allilokarbaminian 2-hydroksymetylo-5- -sulfonylodwumetyloamidopirydyny. Temperatura topnienia 108°—109°C (rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu-eter naftowy).Przyklad VIII. Izocyjanian: izocyjanian ben¬ zylu. Produkt: N-benzylokarbaminian 2-hydroksy- metylo-5-sulfonylodwumetyloamidopirydyny. Tem¬ peratura topnienia 123°—124°C (rekrystalizacja z metanolu).Przyklad IX—XII. W sposób podobny do stosowanego w przykladzie I, otrzymuje sie na¬ stepujace produkty z nastepujacych zwiazków wyjsciowych i metyloizocyjanianu. 5 Przyklad IX. Zwiazek wyjsciowy o wzorze 10; produkt okresla wzór 11. Temperatura topnie¬ nia 159°—160°C (rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu-eter naftowy).Przyklad X. Zwiazek wyjsciowy o wzorze io 12; produkt okresla wzór 13. Temperatura topnie¬ nia 142°—143°C (rekrystalizacja z metanolu).Przyklad XI. Zwiazek wyjsciowy o wzorze 14; produkt okresla wzór 15. Temperatura topnie¬ nia 135°—136°C (rekrystalizacja z mieszaniny octan 15 etylu-eter naftowy).Przyklad XII. Zwiazek wyjsciowy o wzorze 16; produkt okresla wzór 17. Temperatura topnie¬ nia 96°—97°C (rekrystalizacja z acetonu).Przyklad XIII. 3 czesci 2-hydroksymetylo-5- 20 -sulfonylodwumetyloamidopirydyny, 6 czesci N-a- -furfurylotiolokarbaminianu S-metylowego i 3 cze¬ sci trójetyloaminy dodaje sie do zmieszanego roz¬ tworu 20 czesci objetosciowych pirydyny i 10 czesci objetosciowych nitrylu kwasu octowego. Do tego 25 roztworu dodaje sie roztwór 5,2 czesci azotanu sre¬ bra w 10 czesciach objetosciowych nitrylu kwasu octowego, chlodzac i mieszajac. Po zakonczeniu do¬ dawania pozostawia sie roztwór na okres 12 go¬ dzin, a nastepnie ogrzewa sie w temperaturze 100°C 30 w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu rozciencza sie mieszanine reakcyjna chloroformem i odsacza osad.Przesacz przemywa sie woda, suszy i destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, az do usuniecia rozpusz¬ czalnika. Otrzymana pozostalosc rekrystalizuje sie 33 z mieszaniny octan etylu-eter naftowy, otrzymujac 2,5 czesci krysztalów o temperaturze topnienia 88°—89°C. Produkt ma budowe okreslona wzo¬ rem 18.Analiza: C N H 40 Obliczono: 49,55% 5,05% 12,39% Stwierdzono: 51,87% 5,23% 12,13% Przyklad kliniczny. Karbaminian 2-hy- droksymetylo-5-sulfonyloamidopirydyny podaje sie doustnie w dawkach 5—30 mg dziennie na kilogram 45 wagi ciala. Dorosli otrzymuja 0,3 g, 0,5 lub 1,0 g sub¬ stancji raz lub dwa razy dziennie. Najbardziej po¬ wszechna dawka dla doroslych jest jeden gram tej substancji raz dziennie, a dla dzieci 30 mg na kilogram wagi ciala raz dziennie. Bez zauwazalnych 50 szkodliwych skutków mozna stosowac dlugotrwala kuracje ta substancja. Dzialanie kliniczne jest szyb¬ kie; po dwunastu godzinach od podania substancji znikl obrzek, podwyzszona temperatura i zaczer¬ wienienie stawów lub wybroczyny wystepujace 55 przy nieswoistych stanach zapalnych lub schorze¬ niach reumatycznych, a poranna sztywnosc obser¬ wowana przy reumatycznym zapaleniu stawów ulegla wyraznemu zmniejszeniu. Codzienne poda¬ wanie wywiera korzystne dzialanie podczas lecze- 60 nia róznorodnych stanów zapalnych i plamicowyeh.Róznorodne zapalenia naczyn podlegaja dzialaniu tego zwiazku, gdy jest on podawany w ciagu dlu¬ giej kuracji trwajacej ponad 5 tygodni.Podobne dzialanie kliniczne wykazuja: N-metylo- 65 karbaminian 2-hydroksymetylo-5-sulfonyloaimido-79411 5 6 pirydyny, karbaminian 2-hydroksymetylo-5-sulfo- nylometyloamidopirydyny, N-metylokarbaminian 2- -hydroksymetylo-5-sulfonylometyloamidopirydyny, karbaminian 2-hydroksymetylo-5-sulfonylodwume- tyloamidopirydyny, N-metylokarbaminian 2-hydro- ksymetylo-5-sulfonylodwumetyloamidopirydyny, N- -dwumetylokarbaminian 2-hydroksymetylo-5-sul- fonylometyloamidopirydyny i N-dwumetylokarba- minian 2-hydroksymetylo-5-sulfonylodwumetylo- amidopirydyny. PL PL