PL79253B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: 01axo Laboratories Limited, Greenford (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych 3-keto-A4-9a-hydro-11j3-chloro-19- -nor-sterydów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-keto-A4-9a-hydro-llp-chloro-19-nor-ste- rydów o ogólnym wzorze 1, w którym R8 oznacza atom chlorowca, grupe metylowa lub atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, acy- loksylowa, alkoksylowa, aryloalkoksylowa lub ary- loksylowa, R10 oznacza alom wodoru lub podstaw¬ nik alifatyczny, taki jak grupa acetylowa, acylo- ksyacetylowa i nasycone lub nienasycone grupy weglowodorowe, podstawione lub niepódstawione atomem chloru, grupa hydroksylowa lub acyloksy- lowa albo R9 i Ri0 lacznie oznaczaja grupe ketono¬ wa lub eterowa grupe ketalu lub enolu oraz Ru oznacza grupe metylenowa lub atom wodoru, wy¬ stepuja równiez ewentualnie wiazania podwójne w pozycjach 1, 2 i 6, 7, z zastrzezeniem, ze R9 i R10 nie oznaczaja jednoczesnie atom wodoru, oraz ete¬ rów i estrów ich enoli.Stwierdzono, ze 9ct-hydro-lip-chloro-19-nor-ste- rydy stanowiace nowa klase zwiazków, wykazuja cenne dzialanie hormonalne, na przyklad czynnosc progesteronu lub dzialanie anaboliczne.Zgodnie z wynalazkiem w celu otrzymania zwiaz¬ ku o wzorze 1 odpowiedni steryd o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R8, R9, R10 i Ru maja wyzej podane znaczenie, albo eter lub ester jego enolu poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R», które moga stanowic te sama lub rózne grupy, oznacza grupe alkilowa o 1 do 8 atomach wegla, grupe aryloalkilowa lub arylowa, 10 15 20 2 albo lacznie z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone tworza grupe heterocykliczna mogaca za¬ wierac wiecej heteroatomów, R3 oznacza atom chloru lub fluoru, R4 oznacza atom chloru lub fluoru oraz Rs oznacza atom wodoru albo R4 lub R5 lacznie oznaczaja wiazanie pomiedzy atomami wegla, R8 oznacza atom chloru lub fluoru i R7 oznacza atom chloru lub fluoru albo grupe trójfluo- rometylowa, przy czym jesli ani Ra ani R4 nie oznaczaja atomu chloru reakcje prowadzi sie w obecnosci jonów chlorkowych, lub z czynnikiem arylosulfonujacym albo alkilosulfonujacym i uzy¬ skany 9a-hydro-llp-arylosulfonyloksy- lub alkilo- sulfonyloksy-19-nor-steryd poddaje sie reakcji z jo¬ nami chlorkowymi lub z trójarylofosfina lub fos¬ forynem trójarylu i chlorem lub chloroalkanem, a nastepnie, przeprowadza sie reakcje uzyskanego ketonu z czynnikiem wytwarzajacym eter lub ester jego enolu.Jezeli R3 i/lub R4 oznaczaja atom chloru, zwia¬ zek o ogólnym wzorze 3 dziala bezposrednio jako czynnik chlorujacy, jezeli jednak ani Rs ani R4 nie oznaczaja atomu chloru, reakcje trzeba prowadzic w obecnosci jonów chlorkowych.Zwiazek o ogólnym wzorze 3 reaguje z grupa lla-hydroksylowa z wytworzeniem posredniego ete¬ ru i wydzieleniem HRS lub HR4, po czym powsta¬ jace jony nukleofilowe R'~ lub R4_ atakuja grupe eterowa z rozbiciem reszty zwiazku o wzorze 3 i wprowadzeniem chlorowca w pozycje 11. 792533 79253 4 Jon chlorkowy jest silniej nukleofilowy niz jon fluorkowy i dlatego nawet w przypadku gdy ani R3 ani R4 nie oznaczaja atomu chloru, reakcja w obecnosci jonów chlorkowych prowadzi do wpro¬ wadzenia atomu chloru w pozycje 11.Sposób wedlug wynalazku jest szczególnie uzy¬ teczny gdyz nie znane sa dotychczas metody otrzy¬ mywania llp-chloro-sterydów z atomem wodoru w pozycji 9a. Opisane uprzednio metody wytwa¬ rzania analogów llp-fluoro-sterydów z grupa 10- -metylowa posiadajacych atom wodoru w pozycji 9 prowadza do produktu z wiazaniem nienasyconym w pozycji 9, 11.Zródlem jonów chlorkowych w reakcji gdy ani R' ani R4 nie oznaczaja atomu chloru jest sól roz¬ puszczalna w organicznych rozpuszczalnikach, przy czym kation tej soli powinien byc obojetny w sto¬ sunku do zwiazku o wzorze 3. Moze to byc na przy¬ klad kation trzecio- lub czwartorzedowej zasady, takiej jak trójetyloamina, trójmetyloamina, piry¬ dyna, kolidyna, wodorotlenek tetrabutyloamoniowy itp. Najlepszym „dawca" jonów chlorkowych jest chlorek litu.Do zwiazkówo ogólnym wzorze 3, w których ani R8 ani R4 nie oznacza atomu chloru, nalezy N-(2-chlo- ro-l,l,2-trójfluoroetylo)-dwuetyloamina, N-(l,l,2, 2-tetrafluoroetylo)-dwuetyloamina, N-(2-chloro-1,1,2- -trójfluoroetylo)dwumetyloamina, N-(2-chloro-l,l,2- -trójfluoroetylo)dwupropyloamina, N-(2-chloro-l,l,2- trójfluoroetylo)dwuizobutyloamina, N-^-chloro-1,1,2- -trójfluoroetylo)dwuoktyoloamina, N-(2-chloro-l,l,2- -trójfluoroetylo)metyloetyloamina, N-(2,2-dwuchlo- ro-l,l-dwufluoroetylo)dwuetyloamina, N-(l,1,2,3,3,3- -heksafluoropropylo)dwuetyloamina i N-(l,l,2,2,-te- trafluoroetylo)-dwuizopropyloamina. Wybranym re¬ agentem jest N-(2-chloro-l,l,2-trójfluoroetylo)dwu- etyloamina.Do zwiazków o ogólnym wzorze 3, w których je¬ den lub oba symbole R3 i R4 oznaczaja atom chlo¬ ru, nalezy w szczególnosci N,N-dwuetylotrójchloro- winyloamina.Reakcje przeprowadza sie korzystnie, w rozpusz¬ czalniku obojetnym, to jest rozpuszczalniku, który nie reaguje ze zwiazkiem o wzorze 3, na przyklad w aromatycznych lub alifatycznych weglowodorach, chlorowanych weglowodorach, estrach, ketonach, nitrylach, eterach, i trzeciorzedowych alkoholach.Przykladami takich rozpuszczalników sa: benzen, toluen, chlorobenzen, chlorek metylenu, pentan, heksan, cykloheksan, octan etylu, octan butylu, ace- tonitryl, aceton, metyloetyloketon, tetrahydrofuran, eter dwuetylowy, eter glikolu dwuetyleno-dwume- tylowego, alkohol t-butylowy, alkohol t-amylowy itp. Substancje wyjsciowe sa czesto tylko nieznacz¬ nie rozpuszczalne w niepolarnych rozpuszczalnikach i dlatego korzystne jest zastosowanie polarnych rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran.Jesli nie potrzebne jest wprowadzenie wiekszej ilosci atomów chloru, wówczas wystepujace na po¬ czatku reaktywne grupy hydroksylowe sterydu na¬ lezy zabezpieczyc, np. tworzac grupe estrowa lub eterowa.Zgodnie z wynalazkiem llp-chloro-19-nor-sterydy mozna równiez otrzymywac na drodze reakcji od¬ powiedniego lla-arylosulfonianu lub lla-alkilosul- fonianu z jonami chlorkowymi, np. z chlorkiem me¬ talu alkalicznego, jak chlorek litu, z chlorowodor¬ kiem trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina lub z chlorkiem czwartorzedowej zasady organicznej, takiej jak chlorek tetrabutylo¬ amoniowy, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku polarnym, takim jak tetrahydrofuran. Takie lla- -sulfoniany mozna wytwarzac w reakcji odpowied¬ niej pochodnej 1la-hydroksylowej z halogenkiem alkilo- lub arylosulfonylu.Zgodnie z wynalazkiem, llp-chloro-19-nor-sterydy mozna takze otrzymywac na drodze reakcji 9a-hy- dro-lla-hydroksy-19-nor-sterydu z trójarylofosfina lub fosforynem trójarylu i chlorem lub chloroal- kanem, np. z trójfenylofosfina w czterochlorku wegla.Szczególnie dobrymi substancjami wyjsciowymi sa lla-hydroksy-3-keto-A4-19-nor-sterydy, a wsród nich najbardziej interesujacy jest lla-hydroksy- estra-4-en-3, 17-dion, z uwagi na znaczenie odpo¬ wiadajacej mu pochodnej lip-chlorowej. 9a-hydro-lla-hydroksy-19-nor-sterydy mozna otrzymywac dowolnym sposobem. I tak na przyklad grupe lla-hydroksylowa mozna wprowadzac do 19- -nor-sterydu nie posiadajacego podstawnika w po¬ zycji 11 metodami mikrobiologicznymi, np. przy uzyciu takich mikroorganizmów jak Aspergillus ochraceus i Rhizopus nigricans.Najlepszym sposobem wytwarzania stosowanych jako substancje wyjsciowe lla-hydroksysterydów jest reakcja 9-dehydrosterydu z boroetanem, a na¬ stepnie reakcja uzyskanego kompleksu boru z al¬ kalicznym nadtlenkiem wodoru, tak jak to opisano w holenderskim opisie patentowym nr 6 611525.Grupami acyloksylowymi moga byc podstawione i niepodstawione grupy alifatyczne, cykloalifatyczne lub aryloacyloksylowe, jak np. grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, heksahydrobenzyloksylowa, 0- -fenylopropionyloksylowa lub benzyloksylowa.Dobre sa zwiazki, których grupy aloksylowe za¬ wieraja 1 do 5 atomów wegla, a grupe aryloalko- ksylowa sa grupy arylometoksylowe, takie jak grupa benzyloksylowa. Grupy ketalowe moga np. oznaczac grupy etylenodwuketonowe, a eterowe grupy enoli moga oznaczac np. metyloeterowa gru¬ pe enolu.Korzystne jest aby grupa alifatyczna w pozycji 17 zawierala 1 do 9 atomów wegla. Dobrymi podstaw¬ nikami alifatycznymi sa grupy: metylowa, etylowa, propylowa, winylowa, 2-metylopropenylowa-2, 1- -metylopropenylowa-2, butenylowa-2, allilowa, ety- nylowa, chloroetynylowa itp.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie 3-ke- to-A4-1lp-chloro- 19-nor-sterydy. 1lp-chloroestra-4- -en-3,17-dion wykazujacy dzialanie hormonalne jest szczególnie uzytecznym produktem posrednio slu¬ zacym do wytwarzania pokrewnych zwiazków po¬ siadajacych inne podstawniki w pozycji 3 i/lub 17.Ponadto, szczególnie interesujacymi zwiazkami sa: 17a-acetoksy-lip-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20- -dion, llp-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion, 17a- -acetoksy-3-etoksy-6,lip-dwuchloro-19-nor-pregn- -3,5-dien-20-on, 17a-acetoksy-6,lip-dwuchloro-19- -nor-pregn-4,6-dien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a,lip- -dwuchloro-19-nor-pregn-4-en-3l20-dion, llp-chlo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 79253 6 ro-3-etoksy-17a-etynyloestra-3,5-dien-17p-ol, llp- chlcTo-17a-etynylo-d7p-hydrofcsy-3-inetoksyestra- 3,5-dien, 17a-etynylo-17a-allilo-, 17a(2-metyloprope- nylo-2)-, 17a- lo-lip-chloro-17P-hydroksyestra-4-en-3-on, lip-chlo- ro-17a-etynylo-170-hydroksyestra-4,6-dien-3-on, 6, lip-dwuchloro-17a-etynylo-17p-hydroksyestra-4,6- -dien-3-on, 6a,lip-dwuchloro-17a-etynylo- 170-hy- droksyestra-4-en-3-on, 3,17-dwuacetoksy-ll-chloro- ~19-nor-pregn-3,5-dien-20-on, 17 llp-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion i 17 ksy- 110 -chloro- 19 -nor-pregn- 4,6 -dien- 3,20 -dion, 6,110-dwuchloro-17a-etynylo-3-etoksyestra-3,5-dien- -170-ol, H0-chloro-17P-hydroksy-17a-(2-metyloprop- -2-enyl)-estra-4-en-3-one, 110-chloro- 17a-chloroety- nylo-170-hydroksyestra-4-en-3-on, 110-chloro-17a- -etynyl-170-hydroksyestra-4,6-dien-3-on, 110-chlo- ro-170-hydroksy-17a-(prop-2-enyl)-estra-4-en-3-on, 6,110-dwuchloro-17a-etynylo-170-hydroksyestra-4,6- -dien-3-on, 110-chloro-17P-hydroksy-17a-(l-metylo- prop-2-enyl)-estra-4-en-3-on, 110-chloro-17a-propio- nyloksy-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion, 1 17a-aceto- lcsy-lip-chloro-19-nor-pregn-4,6-dien-3,20-dion.Nastepujace zwiazki, otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku, wykazuja szczególnie dobre wla¬ snosci w testach na dzialanie hormonalne: 17a-ace- toksy-llp-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion, 3,17a- -dwuacetoksy-110-chloro-19-nor-pregn-3,5-dien-2O- -on, 110-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion, 17ct- -acetoksy-3-etoksy-6,110-dwuchloro-19-nor-pregn- -3,5-dien-20-on, 17a-acetoksy-6,110-dwuchloro-19- -nor-pregn-4,6-dien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a,l 10- -dwuchloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion, 110-chlo- ro-3-etoksy-17a-etynyloestra-3,5-dien-17p-ol, 110- -chloro-17a-etynylo-170-hydroksy-3-metoksyestra- -3,5-dien, 110-chloro-17a-etynylo-170-hydroksyestra- -4-en-S-on, 6a-110-dwuchloro-17a-etynylo-170-hy- droksyestra-4-en-3-on, 6p,llp,-dwuchloro-17o-etyny- k-170-hydroksyestra-4-en-3-on, 1lp-chloro-3-eto- ksyestra-3,5-dien-17-on, lip-chloro-3-metoksyestra- -3,5-dien-17-on i 110-chloroestra-4-en-3,17-dion.Z wytej wymienionych, ostatnie trzy zwiazki wy¬ kazuja dobre dzialanie anaboliczne i androgenne.Wszystkie pozostale zwiazki wykazuja czynnosc progesteronu i dzialanie antyestrogenne kilkakrot¬ nie wieksze niz progesteron.Wyliczone powyzej zwiazki typu progesteronu mozna stosowac Jako doustne srodki antykoncep¬ cyjne, przy czym podaje sie je codziennie w daw¬ kach 0,05 do 0,5 mg albo okresowo w wiekszych dawkach z estrogenem (0,05 mg etynyloestradiplu i 0,5 do 5 mg progestagenu). Oprócz zastosowania jako doustne srodki antykoncepcyjne, progestageny te mozna stosowac klinicznie przy nastepujacych schorzeniach: dysmenrrhoea, funkcjonalne krwa¬ wienie macicy, napiecie przedmenstrualne, stwier¬ dzona ciaza, endometriozis, zagrozenie poronieniem lub zwyczajne przerwanie ciazy.Podane nizej przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Otrzymywanie 110-chloroestra- -4-en-3,17-dionu z a) Ua-hydroksyestra-4-en-3,17-dionu i N,N-dwu- etylotrójchlorowinyloaminy 0 g lla-hydroksyestra-4-en-3,17-dionu (uzyska¬ nego sposobem opisanym w przykladzie III holen¬ derskiego opisu patentowego nr 6 611525) w 350 ml tetrahydrofuranu ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w atmosferze azotu z 40 ml, z 9 równowaz- * nikami molowymi, N,N-dwuetylotrójchlorowinylo- aminy. Po uplywie 24 godzin rozpuszczalniki od¬ parowuje sie pod próznia i surowy produkt wy¬ dziela sie w chloroformie i oczyszcza sie chroma¬ tograficznie na 350 g krzemianu magnezu. Eluuje 10 sie 50Vt-owym roztworem octanu etylu w benzenie i otrzymuje sie 1,58 g, to jest z wydajnoscia 2SVt, 110-chloroestra-4-en-3,17-dionu, który krystalizuje z metanolu w postaci slupków o temperaturze topnienia 185—187°C. W wyniku dodania do mie- is szaniny reakcyjnej 3,6 równowaznika molowego chlorku litu przebiega podobna reakcja z wytworze¬ niem pochodnej lip-chlorowej. b) lla-hydroksyestra-4-en-3,17-dionu i N-(2-chlo- ro-l,l,2-trójfluoroetylo)dwuetyloaminy w obecnosci tt chlorku litu.Mieszanine 5 g lla-hydroksyestra-4-en-3,17-dio- nu w 100 ml tetrahydrofuranu z 10 ml, to jest 3,1 równowaznikami molowymi, N-(2-chloro-l,l,2-tróJ- fluoroetylo)-dwuetyloaminy i 25 g, to jest 35 rów- 29 nowazników molowych, bezwodnego chlorku litu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalniki odparowuje sie pod próz¬ nia, produkt wydziela sie w chloroformie i oczysz¬ cza sie chromatograficznie na 259 g krzemianu * magnezu. Eluuje sie 25#/»-owym roztworem octanu etylu w benzenie i otrzymuje sie 1,8 g, to Jest z wydajnoscia 34f/t, lip-chloroestra-4-en-3,17-dionu, który krystalizuje z metanolu w postaci slupków o temperaturze topnienia 188—189°C, (a)D+1990# » £ 0,7 chloroform), Jtmax 237 mu, (e 17 600). Wartosci obliczone dla CuH^ClO,: C-70,5, H-7,6 i Cl-11,6*/*.Wartosci oznaczone: C-70,4, H-7,7 i Cl-ll^/t. c) lla-mezyloksyestra-4-en-3,17-dionu z chlor¬ kiem litu u Na 1,76 g lla-hydroksyestra-4-en-3,17-dionu w 33 ml pirydyny dziala sie 2,5 ml chlorku meta- nosulfonylu w ciagu 4 godzin w temperaturze 25°C, mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia i wy¬ trzasa z chloroformem i woda. Warstwe chlorofor- 49 mowa odparowuje sie do sucha, produkt oczyszcza sie chromatograficznie i po krystalizacji z acetonu otrzymuje sie Ua-mezyloksyestra-4-en-3,17-dion o temperaturze topnienia 179—180°C, (a)D+43° (c, 1,0 w CHClj), Xmax (w EtOH) 236—237 nm. (e 17 100).M Wartosci obliczone dla C^HnOiS: C-62,3, H-7,2 i S-8,8*/t. Wartosci oznaczone: C-62,3, H-6,9 i S-8,6. 0,05 g lla-mezyloksyestra-4-en-3,17-dionu w 5 ml tetrahydrofuranu i 0,25 g bezwodnego chlorku litu ogrzewa sie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna.M Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia i po wydzieleniu produktu w octanie etylu otrzymuje sie 110-chloroestra-4-en-3,17-dion.Przyklad II. 110-chloro-3-metoksyestra-3,5(6)- -dien-17-on. Mieszanine 2,51 g 110-chloroestra-4-ei»« m -3,17-dionu, 2fi ml dwumetoksypropanu, 12,5 ml dwumetyloformamidu, 0,5 ml metanolu i 0,077 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór wylewa sie do wody zawierajacej pewna ilosc kwas- • nego weglanu sodowego i po oddzieleniu eteru pro-7 79253 8 dukt krystalizuje sie z metanolu zawierajacego nie¬ znaczna ilosc pirydyny i otrzymuje sie 0,97 g, to jest z wydajnoscia 37*/§, lip-chloro-3-metoksyestra- -3,5(6)-dien-17-onu o temperaturze topnienia 133 do 134°C, (a)D +1° (c 0,8 dioksan), Xmax 241 mu (e 19800). Wartosci obliczone dla CltH16C101: C-71,1, H-7,9 i C1-1M*/* Wartosci oznaczone: C-71,1, H-7,6 i Cl-ll,2Vt.Przyklad III. a) 17a-hydroksypregn-l,4,9- -trien-3,20-dion Na 55,5 g llp-,17a-dwuhydroksypregn-l,4-dien- -3,20-dionu w 825 ml bezwodnej pirydyny dziala sie 40,2 g suchego, krystalizowanego N-bromobur- sztynomidu w temperaturze 14 dó 16°C, Roztwór miesza sie w ciagu 25 minut w tej temperaturze bez dostepu swiatla. Dwutlenek siarki odprowadza sie powoli znad powierzchni roztworu, który mie¬ sza sie az do stwierdzenia zakonczenia reakcji przy uzyciu zakwaszonego papierka jodo-skrobiowego.Nastepnie wkrapla sie a pózniej dodaje sie szybko 3 1 wody. Mieszanine wylewa sie do okolo 5 1 2 n wodnego roztworu fcwasu solnego, miesza sie w ciagu kilku minut, produkt zbiera sie, starannie przemywa woda i suszy sie pod próznia nad bez¬ wodnym pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 46,9 g, to jest z wydajnoscia 89%, 17a-hydroksy- pregn-l,4,9-trien-3,20-dionu o temperaturze topnie¬ nia 187 do 192°C. W wyniku krystalizacji malej próbki z acetonu otrzymuje sie substancje o tem¬ peraturze topnienia 215—217°C, b) 3,17a-dwuhydroksy-19-nor-pregn-l,3,5,(10),9-te- traen-20-on 64 g 17a-hydroksypregn-l,4,9-trien-3,20-dionu, 47 g chlorku cynku, 1 kg aktywowanego cynku, 5 1 suche¬ go, przemyslowego spirytusu metylowanego, 500 ml pirydyny i 50 ml wody ogrzewa sie w ciagu 3 go¬ dzin lagodnie pod chlodnica zwrotna. Cynk odsacza sie i przemywa goracym, przemyslowym spirytusem metylowanym, przesacza i popluczyny laczy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do obje¬ tosci okolo 700 ml. Roztwór wylewa sie do 10 1 wody zawierajacej z nadmiarem kwas solny, miesza sie w ciagu kilku minut, produkt oddziela sie, sta¬ rannie przemywa woda i suszy sie. Otrzymuje sie 59,5 g, to jest z wydajnoscia 97°/o, 3,17a-dwuhydro- ksy-19-nor-pregn-l,3,5(10),9-tetraen-20-onu o tem¬ peraturze topnienia 211 do 214°C.Niewielka ilosc tej substancji krystalizuje sie z acetonu i uzyskuje sie jasno-zólte slupki czystej pochodnej o temperaturze topnienia 234 do 236°C, (a)D+151° (dioksan, c 0,88), Xmax 263 nm. (e 18 500) i 299 nm (e 2 900). Wartosci obliczane dla Ct0Ht4Ot: C-76,9 i H-7,75*/o. Wartosci oznaczone: C-76,6, 76,4 i H-8,1 7,8V«, e) 17a-hydroksy-3-metoksy-19-nor-pregn-l,3,5(10), 9-tetraen-20-on 59,5 g 3,17a-dwuhydroksy-19-nor-pregn-l,3,5(10), 9-tetraen-20-onu, 250 g bezwodnego weglanu pota¬ sowego, 150 ml siarczanu dwumetylu 12 1 acetonu ogrzewa sie lagodnie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin. Powoli dodaje sie 3 1 wody i miesza¬ nine pozostawia sie do powolnego ochlodzenia mieszajac w ciagu nocy. Krystaliczny produkt zbiera sie, starannie przemywa woda i suszy pod próznia nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 58,2 g, to jest z wydajnoscia 949/o, 17ct-hydroksy-3- -metoksy-19-nor-pregn - 1,3,5(10),9 - tetraen-20-onu w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 188 do 191°. Po krystalizacji malej prób¬ ki z acetonu z cykloheksanem otrzymuje sie czy¬ sty zwiazek o temperaturze topnienia 201 do 203°C, (a)D+150° (dioksan, c 0,81), Jtmax 262 nm. (e 19 900) i 298 ran (e 2 900). Wartosci obliczone dla CtiHMOt: C-77,25 i H-8,05f/t. Wartosci oznaczone: C-77,3 i H-7,90/o. d) 20,20-etylenodwuketo-3-metoksy-19-nor-pregn- -l,3,5(10),9-tetraen-17a-01 Do mieszaniny 20 g 17a-hydroksy-3-metoksy-19- -nor-pregna-l,3,5(10),9-tetraen-20-onu, 2,2 g chloro¬ wodorku pirydyny, 200 ml suchego glikolu etyleno¬ wego i 400 ml suchego eteru glikolu dwumetyle- no-dwumetylowego dodaje sie stezonego kwasu solnego az do. pH=4. Roztwór destyluje sie bardzo wolno w temperaturze 120 do 130°C w atmosferze azotu pod cisnieniem 220 mm az do stwierdzenia zakonczenia reakcji metoda chromatografii cien- • kowarstwowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 5 1 rozcienczonego wodorotlenku sodowego, zbiera sie wytracony, surowy produkt. Po staran¬ nym przemyciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 21,9 g, to jest z wydajnoscia 96'/o, bezpostaciowego proszku 20,20-etylenodwuketo-3-metoksy-19-nor- -pregn-l,3,5(10),9-tetraen-17a-olu.Mala ilosc tego zwiazku krystalizuje sie z meta¬ nolu zawierajacego slady pirydyny i uzyskuje sie bezbarwne slupki czystego ketalu o temperaturze topnienia 164 do 166°C, ( Amax 262 nm (e 19 400) i 298 nm. (zalamanie, e 3 300).Wartosci obliczone dla C^H-mA: C-74,55 i H-8,15§/o.Wartosci oznaczone: C-74,7 i H-8,0°/o. e) 20,20-etylenodwuketo-3-metoksy-19-nor-pregn- -l,3,5(10),-trien-llal7a-diol Na 21 g 20,20-etylenodwuketo-3-metoksy-19-nor- -pregn-l,3,5(10)-9-tetraen-17a-olu w 400 ml suchego eteru glikolu dwumetyleno-dwumetylowego dziala sie w temperaturze 0°C strumieniem boroetanu wy¬ twarzanego na zewnatrz w atmosferze suchego azo¬ tu. Boroetan wytwarza sie przez powolne dodawa¬ nie 100 ml eteratu trójfluorku boru w 100 ml bez¬ wodnego eteru i 100 ml suchego eteru glikolu dwu¬ metyleno-dwumetylowego do mieszanej 40 g boro¬ wodorku sodu w 400 ml eteru glikolu dwumetyleno- -dwumetylowego. Po uplywie dwóch godzin mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i wprowadza sie boroetan w ciagu kolejnych 3 godzin. Roztwór chlodzi sie i dodaje 200 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, a nastepnie 50 ml 30°/o nadtlenku wodoru.Mieszanine pozostawia sie na okres 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozdziela sie ja w eterze i wodzie. Eterowa warstwe przemywa sie dokladnie woda, 5§/o wodnym roztworem siarczanu zelazawego, ponownie woda, suszy sie nadsiarcza¬ nem magnezu i roztwór odparowuje sie do bez¬ barwnej pianki. Po chromatograficznym oczyszcze¬ niu na silikazelu otrzymuje sie 12 g, to jest z wy¬ dajnoscia 55°/o, bezbarwnej pianki 20,20-etylenodwu- keto-3-metoksy-19-nor-pregn-l,3,5(10)-trien-lla,17a- -diolu. Mala próbke krystalizuje sie z eteru i otrzy¬ muje sie bezbarwne slupki o temperaturze topnie- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 559 79253 10 ma 104 do 106°C, (a)D-49° (dioksan, c 1,0), Xmax 276,5 nm (e 1690) i 282,5 nm. (e 1570). Wartosci obliczone dla C^Hj^: C-71,1, H-8,3Vt. Wartosci oznaczone: C-71,1 i H-S^/t. f) lla,17a-dwuhydroksy-19-nor-pregn-4-en-3,20- -dion 12 g 20,20-etylenodwuketo-3-metoksy-19-nor- ^pregn-l,3,5(10)-tri€n-lla,17a^diolu w 400 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje sie do mieszanego roz- # tworu 800 ml cieklego amoniaku i 400 ml suchego t-butanolu. Dodaje sie 12 g swiezo pokrojonego litu i mieszanine miesza sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Wprowadza sie 400 ml etanolu i mieszanine pozostawia sie na noc w celu odparo¬ wania amoniaku. Pozostale rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc roz¬ dziela sie w eterze i w wodzie. Eterowa warstwe odparowuje sie i uzyskany produkt ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna w 400 ml metanolu zawierajacego 150 ml wody i 40 ml ste¬ zonego kwasu solnego. Zólty roztwór rozdziela sie w chloroformie i w wodzie, organiczna warstwe przemywa sie woda, suszy sie i odparowuje. Bez¬ barwna pozostalosc dwukrotnie krystalizuje sie z octanu etylu z cykloheksanem i otrzymuje sie 4,5 g to jest z wydajnoscia 44#/#, bezbarwnych slup¬ ków lla,17a-dwuhydrofcsy-19-nor-ipregn-4-en-3,20- -dionu.Niewielka ilosc zwiazku krystalizuje sie uzysku¬ jac analityczna próbke o temperaturze topnienia 182 do 183°C, (a)D21° (dioksan, c 0,94), Xmax 240,5 nm. (e 15 900). Wartosci obliczone dla CioHteCU: C-72,25 i H-8,5f/t. Wartosci oznaczone: C-72,15, H-8,4§/«. g) ll(3-chloro-17a-hydroksy-19-nor-pregn-4-en- -3,20-dion 106 mg lla,17a-dwuhydroksy-19-nor-pregn-4-en- -3,20-dionu, 0,2 ml 2-chloro-l,l,2-trójfluorotrójety- loaminy i 500 mg bezwodnego chlorku litu w 10 ml suchego tetrahydrofuranu miesza sie w ciagu 2 go- dzm w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna rozdziela sie w chloroformie i wodzie oraz organiczna warstwe suszy sje i odparowuje. Metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej otrzymuje sie krysztaly glównego produktu. Kry¬ stalizuje sie je z mieszaniny acetonu i eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 60 do 80°C i uzyskuje sie 61 mg, to jest z wydajnoscia 55f/», 110-chloro- -17a-hydroksy-19-nor-pregn-4-en-3,20-dionu w po¬ staci slupków o temperaturze topnienia 196 do 198°C, (a)D+128° (dioksan c 0,64), Xmax 232,5 nm. (e 17400) w tetrahydrofuranie. Wartosci obliczone dla CtfHjrClOa: C-68,4, H-7,8 i Cl-10,lVt. Wartosci oznaczone: C-68,4, H-7,75 i Cl-9,64f/#.Przyklad IV. llp-chloroestra-4-en-3,17-dion Do roztworu 5 g lla-hydroksyestra-4-en-3,17-dio- nu w 125 ml tetrahydrofuranu utrzymywanego w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje sie M g chlorku litu, a nastepnie 5 ml N-(2-chloro- *M»2-trójfluoroetylo)dwuetyloaminy. Po uplywie 30 minut mieszanine wylewa sie do 3 1 wody z lodem, ijffytraca sie 4,68 g 110-chloroestra-4-en-3,17-dionu p temperaturze topnienia 160 do 164°C, Xmax |w EtOH) 238 nm. (« 16 200).Przyklad V. a) 3-etoksy-lla-hydroksyestra- -3,5-dien-17-on 240 mg kwasu p-toluenosulfonowego i 4 ml orto- mrówczanu etylu dodaje sie w atmosferze azotu do * 4 g lla-hydroksyestra-4-en-3,17-dionu w 100 ml dioksanu. Po uplywie 3 godzin mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie do roztworu kwasnego weglanu sodowego i produkt ekstrahuje sie eterem zawiera¬ jacym slady pirydyny. Po krystalizacji z metanolu io zawierajacego slady pirydyny otrzymuje sie 2,86 g 3-etoksy-lla-hydroksyestra-3,5-dien-17-onu o tem¬ peraturze topnienia 126 do 130°C, (a)D—150° (c, 0,6 w dioksanie), Xmax (w EtOH) 241 nm. (e 18 500).Wartosci obliczone dla CjoHmO, • KHfO: C-75,1 w i H-8,9D/«. Wartosci oznaczone: C-74,9 i H-9,2°/§. b) lla-hydroksyestra-4,6-dien-3,17-dion 250 mg 3-etoksy-lla-hydroksyestra-3,5-dien-17- -onu rozpuszcza sie w 25 ml t-butanolu i dodaje sie 250 mg chloranilu. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 20 45 minut w temperaturze 50°C w atmosferze azotu, dodaje sie octan etylu, roztwór przemywa sie 1 n roztworem wodorotlenku sodowego, woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie. Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na silika- as zelu, krystalizuje sie z mieszaniny acetonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40 do 60°C i otrzymuje sie 20 mg lla-hydroksyestra-4,6-dien- -3,17-diónu o temperaturze topnienia 192 do 196°C, *max (w EtOH) 282 nm. * c) llp-chloroestra-4,6-dien-3,17-dion 68 mg lla-hydroksyestra-4,6-dien-3,17-dionu, 0,1 ml 2-chloro-l,2-trójfluorotrójetyloaminy i 50 mg bezwodnego chlorku litu miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut w 3 ml suchego tetrahydrofuranu. Mieszanine 3* reakcyjna rozdziela sie w chloroformie i wodzie i warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie i otrzymuje sie 25 mg ll|3-chlo- roestra-4,6-dien-3,17-dionu o temperaturze topnienia 40 168 do 172°C, 7Lmax Wartosc obliczona dla C18H21C103: Cl-ll,6i/o. Wartosc oznaczona: Cl-ll,3°/o.Przyklad VI. a) lla-hydroksy-19-nor-pregn- -4-en-3,20-dion *5 Roztwór 2,24 g, tj. 6 mmoli, 20,20-etylenodwuke- to-19-nor-pregn-l,3,5,(10)-trien-lla-olu w 70 ml te¬ trahydrofuranu dodaje sie do mieszaniny 140 ml cieklego amoniaku w 70 ml suchego t-butanolu. Do mieszaniny dodaje sie 2,24 g litu i miesza sie ja 50 w ciagu 6 godzin. Nastepnie wprowadza sie 70 ml etanolu i odparowuje sie amoniak i rozpuszczalnik.Pozostalosc rozdziela sie w eterze i wodzie. Ete¬ rowa warstwe przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje sie. Do pozostalosci 55 dodaje sie 70 ml metanolu, 26 ml wody i 7 ml ste¬ zonego kwasu solnego i w ciagu 3 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie oraz rozdziela w chloroformie i wodzie.Chloroformowa warstwe przemywa sie woda i su- ao szy sie nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu ekstraktu uzyskuje sie 2 g pozostalosci, która oczyszcza sie chromatograficznie i przez krystali¬ zacje z acetonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60 do 80°C. Otrzymuje sie 1 g, to jest « z wydajnoscia 53f/§, lla-hydroksy-19-nor-pregn-4-11 79253 12 -en-3,20-dionu o temperaturze topnienia 166 do 167°C, (a)D+15°, (CHCU), Xmax 240 nm. (e 17150). b) lip-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion 0,474 g, to jest 1,5 mmola, llct-hydroksy-19-nor- -pregn-4-en-3,20-dionu, 2 g chlorku litu, 0,57 ml, to Jest 3,7 mmola, 2-chloro-l,l,2-trójfluorotrójetyloa- miny i 20 ml suchego tetrahydrofuranu miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i ekstrahuje chlo¬ roformem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. 1,17 g pozosta¬ losci oczyszcza sie chromatograficznie i przez kry¬ stalizacje z mieszaniny acetonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C. Otrzymuje sie 0,246 g, to jest z wydajnoscia 50°/t, lip-chloro-19- - -nor-pregn-4-en-3,20-dionu o temperaturze topnie¬ nia 135 do 136°C, (a)D+2!80 (CHC1,), X™~ 237 nm. (t 17400). Wartosci obliczone dla C^HtTClO^ C-71,7, H-8,1 i Cl-10,6Vt.Przyklad VII. 110-chloroestra-4-en-3,17-dion z lla-hydroksyestra-4-en-3,17-dionu przy uzyciu trójfenylofosfiny i czterochlorku wegla. 0,842 g hydroksysterydu rozpuszcza sie w 25 ml czterochlorku wegla i 15 ml tetrahydrofuranu ogrze¬ wajac do wrzenia w atmosferze azotu. Dodaje sie 1,3 g trójfenylofosfiny i 4 ml chloroformu i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Roztwór przesacza sie, przesacz przemywa sie woda, suszy sie i po odparowaniu uzyskuje sie 1,08 g oleju. Olej oczyszcza sie chromatograficznie na silikazelu i po krystalizacji z metanolu otrzy¬ muje sie 0,225 g lip-chloroestra-4-en-3,17-dionu w postaci bezbarwnych slupków o temperaturze topnienia 189 do 190°C, (a)D+189° (c, 0,71 CHC1,), Xm.x (w EtOH) 237 nm. (e 17100). Wartosci obli¬ czone dla dtHnClO,: C-70,5, H-7,6 i Cl-ll,6Vt. War¬ tosci oznaczone: C-70,2 H-7,3 i Cl-ll,5*/t. PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-keto-A4-9ct-hydro-lip- -chloro-19-nor-sterydów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom chlorowca, grupe metylowa lub atom wodoru, R' oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa, aryloalkoksylo- wa lub aryloksylowa, R» oznacza atom wodoru lub podstawnik alifatyczny, taki jak grupa acetylowa, acyloksyacetylowa i nasycone lub nienasycone grupy weglowodorowe, podstawione lub niepodstawione atomem chloru, grupe hydroksylowa lub acyloksy¬ lowa albo R1 i R" lacznie oznaczaja grupe keto¬ nowa lub eterowa grupe ketalu lub enolu oraz R" oznacza grupe metylenowa lub atom wodoru, wy¬ stepuja równiez ewentualnie wiazania podwójne w pozycjach 1,2 i 6,7 z zastrzezeniem, ze R1 i R» nie oznaczaja jednoczesnie atomu wodoru, oraz ete¬ rów i estrów ich enoli, znamienny tym, ze odpo¬ wiedni steryd o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R9, R10 i R11 maja wyzej podane znaczenie, albo eter lub ester jego enolu poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2, takie same lub rózne i oznaczaja grupe alki- x» Iowa ol do 8 atomach wegla, grupe aryloalki- lowa lub arylowa, albo lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe heterocyklicz¬ na ewentualnie zawierajaca wiecej heteroatomów, R3 oznacza atom chloru lub fluoru, R4 oznacza atom io chloru lub fluoru oraz R* oznacza atom wodoru albo R4 lub R9 lacznie oznaczaja wiazanie pomiedzy atomami wegla, Rf oznacza atom chloru lub fluoru i R7 oznacza atom chloru lub fluoru albo grupe trójfluorometylowa, przy czym jesli ani R9 ani R4 u nie oznaczaja atomu chloru reakcje prowadzi sie w obecnosci jonów chlorkowych, lub z czynnikiem arylosulfonujacym lub alkilosulfonujacym i uzyska¬ ny 9a-hydro-lla-arylosulfonyloksy- lub alkijosulfo- nyloksy-19-nor-steryd poddaje sie reakcji z jonami 20 chlorkowymi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym Rs, R9, R10 i R11 maja znaczenie poddane w zastrz. 1 albo eter lub ester jego enolu poddaje sie reakcji z trójarylofosfina lub 25 fosforynem trójarylu i chlorem lub chloroalkanem, a nastepnie, jesli to pozadane, prowadzi sie reakcje uzyskanego ketonu z czynnikiem wytwarzajacym eter lub ester jego enolu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3§ jako zródlo jonów chlorkowych stosuje sie chlorek litowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku prowadzenia reakcji w obecnosci jo¬ nów chlorkowych jako zwiazek o wzorze 3 stosuje 38 sie jeden lub kilka zwiazków takich jak: N-(2-chlo- ro-l,l,2-trójfluoroetylo) dwuetyloamina, N-(l,l,2,2- -czterofluoroetylo) dwuetyloamina, N-<2-chloro-1,1, 2-trójfluoroetylo) dwumetyloamina, N-(2-chloro-l,l, 2-trójfluoroetylo) dwupropyloamina, N-(2-chloro-l, 40 1,2-trójfluoroetylo) dwuizobutyloamina, N-(2-chloro- -1,1,2-trójfluoroetylo) dwuoktyloamina, N-(2-chloro- -1,1,2-trójfluoroetylo^metyloetyloamina, N-(2,2-dwu- chloro-l,l-dwufluoroetylo)-dwuetyloamina, N-(l,l, 2,3,3,3-szesciofluoropropylo) dwuetyloamina lub N- m -(1,1,2,2-czterofluoroetylo) dwuizopropyloamina.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie N,N-dwuetylo- trójchlorowinyloamine.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze ii reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak weglowodór aromatyczny lub alifatyczny, weglowo¬ dór chlorowcowany, ester, keton, nitryl, eter lub trzeciorzedowy alkohol.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze H jako rozpuszczalnik stosuje sie tetrahydrofuran. ~

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze lla-hydroksysteryd poddaje sie reakcji z trójfeny- lofosfina w czterochlorku wegla.KI. 120,25/01 79253 MKP C07c 169/00 R9 R1° WZÓR 2 R1 \ R3 R5 i i N-C-C -R R / 2 I I R4 R6 WZÓR 3 CZYTELNIA I Urzedu Patentowegc PL PL