Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych 2,4 dwuamino-5-benzylopitymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca lub rodniki alkilowe albo alkoksylowe o 1—4, korzystnie o 1 —3 atoniach wegla, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, jeden z postawników O1 i Q2 oznacza grupe (2,4-dwuaminopirymidynylo-5)-metylowa, a drugi oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub rodnik alkilowy albo alkoksylowy o 1 -4, korzystnie o 13 atomach wegla, przy czym Q2 moze oznaczac grupe (2,4-dwuaminopirymidynyIo-5)-metylowa tylko wtedy, gdy Ql oznacza podstawnik inny niz atom wodoru.Wlasciwosci bakteriobójcze pochodnych 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyny sa znane np. z publikacji E.A, Fako i wsp. J.Am.Cherh.Soc., 73, str. 3758 (195S). Stwierdzono równiez, ze niektóre z tych zwiazków, majace w pierscieniu fenyIowym 2 podstawniki alkilowe i podstawnik alkoksylowy, np. pochodna 3,5-dwuetylo-4-meto- ksylowal ma szczególnie cenne wlasciwosci przeciwmalaryczne i bakteriobójcze.Znane sposoby wytwarzania pochodnych 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyny (brytyjskie opisy patentowe nx nr 957 797 i 1 142 654) maja jednak te powazna wade, ze produkty wyjsciowe stosowane w tych procesach sa bardzo trudne do wytwarzania.Sposób wedlug wynalazku nie ma tych wad i umozliwia wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 z dobra wydajnoscia i o wysokiej czystosci, Cecha tego sposobu jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2» w którym R7 oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca, takiego jak brom albo chlor, lub grupe anionowa kwasu karboksyiowego albo kwasu sulfonowego, poddaje sie w srodowisku polarnego, niefenolowego rozpuszczalnika ^akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, co najmniej jeden z podstawników R4 i Rs oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub rodnik alkilowy albo alkoksylowy o 1—4, korzystnie o 1-3 atomach wegla, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze i, w którym R1, R2, R~ fQl i Q2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru, ewentualnie alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze R*Z, w którym R6 oznacza rodnik alkilowy, a Z oznacza zdolny do reakcji wyrmanyatom lub zdolna do reakcji wymiany grupe.2 78 480 Proces wedlug wynalazku przebiega korzystnie w obecnosci mocnego kwasu jako katalizatora. Jako kwasowy katalizator mozna stosowac mocny kwas mineralny, np„ kwas solny, w srodowisku wodnym lub w rozpuszczalniku organicznym, takim jak kwas karboksylowy, zwlaszcza nizszy kwas tluszczowy, zawierajacy do 4 atomów wegla, np. kwas octowy. Jako polarny rozpuszczalnik mozna tez stosowac kwas sulfonowy, np, kwas p-toluenosulfonowy* Stezenie kwasowego katalizatora moze byc rózne, mianowicie korzystnie stosuje sie kwas 0,2-4 n, zwlaszcza 0,3 n w srodowisku wodnym lub w kwasie octowym, albo 3 n w kwasie p-toluenosulfo- nowym, Jezeli produktami wyjsciowymi o wzorze 3 sa zwiazki majace podstawniki o stosunkowo wiekszych czasteczkach, to korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki organiczne, gdyz umozliwiaja one stosowanie roztworów 0 wiekszych stezeniach, bez wytracania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2.Wplyw na przebieg reakcji w procesie wedlug wynalazku maja podstawniki znajdujace sie w pozycji orto do grupy hydroksylowej zwiazku o wzorze 3, przyczym im bardziej rozbudowane sa te podstawniki, tym slabiej aktywuja one pierscien fenylowy i tym mniejszajest wydajnoscprocesu. v / Jezeli proces wedlug wynalazku prowadzi sie w srodowisku kwasu karboksylowego lub organicznego kwasu ^uUbnowegoy^tagujac jako produkt wyjsciowy 2,4-dwuamino-4-hydroksymetylopirydymidyne, wówczas jako fpfoMAcfy2 przejsciowe otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 2, w którym R7 oznacza grupe anionowa kwasu Jcarboksylowego lubjkwasu sulfonowego. 1 ^. ^jjfkh-^ft0^ wspomniano, otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 , Ql, i Q2 maja wyzej jD^ó»my^0i^S!S^i R6 oznacza atom wodoru, mozna przeprowadzac w zwiazek o wzorze 1, w którym R6 oznacza rodnik alkilowy. Proces alkilowania prowadzi sie za pomoca zwiazku o wzorze R6Z, w którym R6 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy do 12, korzystnie l —8, a zwlaszcza 1 -A atomów wegla, a Z oznacza zdolny do wymiany atom, np. atom chlorowca, albo zdolna do wymiany grupe, np. grupe siarczanowa. Reakcje alkilowania prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, np. wodorotlenku sodowego lub III-rzed.butanolanu potasowego, wytwarzajac fenolan.W analogiczny sposób mozna alkilowac zwiazki o wzorze 1, w którym jeden z podstawników QJ i Q2 oznacza grupe hydroksylowa.Zwiazki o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie znanymi sposobami, np. przez kondensacje fenoli ze zwiazkami Friedel-Craftsa, albo przez dwuazowanie i hydrolize odpowiednich pochodnych aniliny.Jak wyzej podano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci przeciwbak- teryjne i/albo przeciwmalaryczne. Szczególnie cenne wlasciwosci maja nowe zwiazki o wzorze 1, takie jak 2,4-dwu amino-5-(3,5-dwumetylo4-metoksyberizylo)-pirymidyna, 2,4-dwuamino5-)2,3,5,6-czterometylo-4-metoksyben- zylo)-pirymidyna, 2,4-dwuamino-5-(2,3,4-trójmetoksybeiizyro)- piiymidyna,2,4 metoksybenzylo)-pirymidyna i 2,4-dwuamino-5-(2,3,5,6-czterometylo-4- etoksybenzylo)-pirymidyna.Przyklad I. 1,4 g (0,01 mola) 2,4-dwuamino-5-hydroksymetylopirymidyny i 1,6 g (0,01 mola) 2,6-dwuetylofenolu miesza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego z dodatkiem 3 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa na lazni parowej. Wytracajacy sie poczatkowo osad rozpuszcza sie powoli. Po uplywie 5 godzin roztwór chlodzi sie, odparowuje do sucha w wyparce obrotowej, pozostalosc rozciera z 50 mi acetonu i odsacza ziarnisty produkt. Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie chlorowodorek 2,4-dwuamino-5(3,5-dwuetylo-4- -hydroksybenzylo) pirymidyny o temperaturze topnienia 277—279"C- Jezeli surowy chlorowodorek rozpuszcza sie w goracej wodzie i zobojetnia wodoroweglanem sodu, wówczas otrzymuje sie wolna 2,4-dwuamino-5-(3,5-dwuetylo4-]iydroksybenzylo)-piiyniidyne z wydajnoscia wynoszaca 66% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten topnieje w temperaturze 2C4-205°C\ Przyklad II. 1,4 g 2,4-dwuamino-5-hydroksymetylopirymidyny i 1,6 g 2,6-dwuelylofenolu miesza sie z 10 g kwasu p-toluenosulfonowego zawierajacego 3 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa na lazni parowej wciagu 6 godzin, po czym roztwór chlodzi sie i rozciencza eterem. Eter dekantuje si$, pozostalosc traktuje wodoroweglanem sodu i wytracony osad przekrastaiizowuje z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac 2,4-dwuamr no-5-(3,5-dwuetylo-4-hydroksybenzylo)-pirymidyne w postaci bezbarwnych igiel o temperaiurze topnienia 200-202°C.Przyklad III. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast 2,6-dwuetylofenoiu równowazna ilosc ",6-dwuizopropylofenolu, otrzymuje sie 2,4-dwuamino-5-(3;5-dwuizopro- pylo-4-hydroksybenzylo)- piryniidyne o temperaturze topnienia 244 246°C. Wydajnosc wynosi 46% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Po 0,005 mola 2,4^dwuamino-5-(3,5-dwuetylo-4-hydroksybenzylo)-pirymidyny i 2,4-dwu* amino 5<3,5-dwuizopropylo44jydroksybenzyIo) pirymidyny rozpuszcza sie 10 ml bezwodnego sulfotlcnku dwumetylu i dodaje po nieco wiecej niz 0,005 mola etanolanu sodowego i nieco wiecej niz 0,005 mola jodku metylu, zamyka naczynia reakcyjne i pozostawia je w ciemnosci na okres 3—4" dni, Kazdy z otrzymanych9 78480 . 3 roztworów wlewa sie do wody, odsacza produkty i przckrystali/owuje je /wodnego roztworu etanolu, otrzymujac 2,4HiwuaniintvS-(3,,5- .iÓ74-nictoksyberizylo)-pirymidyne.Przyklad V. M g 2,4~dwuamino-5«hydroksymetylopiryinidyny i 1,J g 2,6-dwunietylolenolu w 30 ml wody zawierajacej 1 ml stezonego kwasu solnego i niewielka ilosc acetonu, który ulatwia rozpuszczanie skladnika fenolowego, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi i odsacza produkt w postaci chlorowodorku. Produkt przekrystalizowany z wody topnieje w temperaturze 280°C z objawami powolnego rozkladu, a wolna zasada topnieje w temperaturze 242 - 244°C.Przyklad VI. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie ii i stosujac 2,-6-dwumety- lofenól, 2,3,5,6-czteromctyiofenol i 2,6-dwumetoksyfenoi, otrzymuje sie 2,4-dwuainino-5-(3,5Hlwumetylo-4*hy* droksybenzyio)-pirymidyne 2,4-dwuamino-5-(2,3,$6-czterometylo- 4-hydroksybettzylo)-pirymidyne i mieszanine 2,4-dwuamino-5(3,5-dwumetoksy-4-hydroksybcnzylo)-pirymidyny i 2,4-dwuarninc-5-(2,4-dwumetoksy-3-hydrok- sybenzylo)-pirymidyny.Przyklad VII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i stosujac zamiast 2,6-dwuetylofenolu 2,6-dwuinetylofenol, otrzymuje sie 2,4-dwudmino-5-(3,5-dwumetylo-4-liydroksybenzylO)-pi-- lymidyne z wydajnoscia 58%. Temperatura topnienia chlorowodorku tego zwiazku wynosi 28G°C (powolny rozklad).Przyklad VIII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie l, lecz stosujac fenol zamiast 2,6-dwuetylofenolu, wytwarza sie z zadowalajaca wydajnoscia 2,4-dwuamino-5-(4-hydroksybenzylo)-pi- rymidyne.Przyklad IX. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac 2,4-dwu- metylofenol zamiast 2,6-dwuetylofenolu, otrzymuje sie 2,4-dwuamino-5-(2~hydroksy-3,5-dwumetylobenzylo)~pi rymidyne. Produkt ten w postaci chlorowodorku wykazuje temperature topnienia 279—281 °C (rozklad).Przyklad X. Postepujac wsposcb analogiczny do opisanego w przykladzie 1, lecz stosujac 23,5,6-czterometylofenol zamiast 2,6-dwuetyiofenolu, otrzymuje sie z 60% wydajnoscia 2,4-dwuamino-5-(2,3,5,6 czterometylo4-hydroksybenzylo)-pirymidyne. Otrzymany produkt w postaci chlorowodorku wykazuje tempera ture topnienia powyzej 330°C- Pr zy k l ad XI. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I,lecz stosujac 2,6-dwu- metoksyfenol zamiast 2,6-dwuetylofenolu, otrzymuje *ie z dobra wydajnoscia mieszanine 2.*4-dwuainino-5-/3.5^ -dwumetoksy-4-hydroksybenzylo)"pirymidyny i 2.4-dwuamino-5-(2l4-dwunietoksy-3-hydroksybenzylo)-piiyini- dyny. Poszczególne skladniki mieszaniny rozdziela sie za pomoca krystalizacji frakcjonowanej. Produkt w postaci mieszaniny wolnych zasad wykazuje temperature topnienia246-248°C. " ^ Przyklad XII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac 2-meto- ksyfenol zamiast 2,6-dwuetylofenolu, otrzymuje sie 2,4-dwuammo-5^3-inetGksy-44iydroksybenzylo)-pirymidy- ne, która w postaci chlorowodorku ma temperature topnienia 263 265°C.Przyklad XIII. Produkty otrzymane w przykladach Xl i XII poddaje sie metylowaniu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, wytwarzajac odpowiednie 2,4-dwuamino-5-benzylopiryinidyny zawierajace w pierscieniu benzylowym nastepujace podstawniki 2,3.4-trójmetoksy, 3,4,5-trójinetoksy 3,4-dwu- rnetoksy.P r zy k l ad XIV. Produkty otrzymane w przykladach V? VI, VIII, IX, XI i XIII poddaje sie metylów;* niu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, wytwarzajac odpowiednie 2,4dwuamino-5-pirymidy¬ ny zawierajace w pierscieniu benzylowym grupe 3\5'-dwurnetylo-4-metoksylowa, grupe 2,3, 5,6 eztenmelylo -4-metoksylowa grupe 2,3,4-trójmetoksylowa, grupe 4-metoksyIowa, grupe 3,5-dwumetyio-2-meloksylowa i fcru- pe 3,4-dwumetoksylowa.Przyklad XV. Zwiazki otrzymane w przykladzie I—III i V-Xli etyluje sie jodkiem etylu, postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, przy czym wytwarza sie odpowiednie 4-eioksybenzyIoni rymidyny. PL PL PL PL PL PL PL PL