Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono:30.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 31.12.1975 78292 KI. 124,28 MKPC07d 89/14 CZYTELNIA Urzedu Paterrtowego hlrtty feeczptpfilrctj Lidiwj Twórcywynalazku: Zygmunt Eckstein, Zdzislaw Ejmocki, Andrzej Tippe, Stefan Fulde, Konrad Sawicki Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Organicznego, Warszawa (Polska) Politechnika Warszawska, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania amidów kwasu 2#3-dwuwodoro-6-metylo-1#4-oksatiinokarboksylowego-5 Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania amidów kwasu 2,3-dwuwodoro-6-mety- lo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym podstawnik R jest rodnikiem alkilowym, heterocyklicznym, arylowym, pierscieniem benzenowym, który moze zawierac w swoim ukladzie jeden lub wieksza liczbe podstawników, dodatnio wplywajacych na wystepowanie czynnosci biolo¬ gicznej, takich jak na przyklad: alkilowych, alkoksylowych, alkilotiolowych, fenylowych, cldorowcowych lub dowolna ich kombinacje.Ogólnie znanym faktem jest, ze amidy kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 sa czynne biologicznie i charakteryzuja sie ukladowym dzialaniem grzybobójczym. Z tego powodu sa one sto¬ sowane w praktyce rolniczej jako fungicydy wyrózniajace sie wysoka selektywnoscia dzialania, oraz jako stymulatory rozwoju roslin. Najprostszy z nich, anilid kwasu 2,3-dwuwodoro-6-mety- lo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 o nazwie zwyczajowej karboksyna jest substancja aktywna preparatu handlowego Vitavax wytwarzanego najczesciej w postaci 75% proszku do zawiesin, 10% proszku do opylan oraz 5% granulatu, glównie do celów zaprawiania nasion. Znane dotychczas metody otrzymywania, opisane w literaturze patentowej, sprowadzaja sie w zasadzie do dwu sposobów otrzymywania karboksyny i jej analogów.Wjednym z nich, surowcem sa odpowiednie pochodne acetyloacetanilidów, które poddaje sie chlorowaniu chlorkiem sulfurylu, a nastepnie kondensacji z2-merkaptoetanolenTrcyklizacji zjednoczesnym odszczepianiem czasteczki wody i usunieciem jej metoda destylacji w postaci azeotropu.W drugim sposobie otrzymywania karboksyny stosuje sie acetylooctan etylu, który poddaje sie chlorowa¬ niu w pozycji a, a nastepnie kondensagi z 2-merkaptoetanolem i cyklizacji z jednoczesnym odszczepieniem -czasteczki wody, usuwajac ja metoda azeotropowa ze srodowiska reakcji. Otrzymany w ten sposób ester etylowy kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l ,4-oksatiinokarboksylowego-5 po hydrolizie w srodowisku alkalicznym i zakwa¬ szeniu daje wolny kwas, który po przeksztalceniu w chlorek kwasowy uzywa sie do reakcji z pierwszo- lub78 292 3 Przyklad VI. Mieszanine 8 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 i 7,8 g izocyjanianu p-chlorofenylu przerabia sie jak w przykladzie V i wylewa do 50 cm3 wody. Osad po odsaczeniu i wysuszeniu krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 10,2 g (75,8% wyd.) produktu o temperaturze topnienia 134-136°C, który zidentyfikowano jako p-chloroanilid kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksa- tiinokarboksylowego-5.Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie V i uzywajac do reakcji 8g kwasu 2,3-dwuwodo- ro-6-metylo-l,4-oksatiinokarb9ksylowego-5 i 9,6 g izocyjanianu 3,4—dwuchlorofenolu, otrzymuje sie po krysta¬ lizacji z alkoholu metylowego 12,5 g (82,2% wyd.) 2,4—dwuchloroanilidu kwasu 2,3 dwuwodoro-6 mety- lo—1,4—oksatiinokarboksylowego—5 o temperaturze topnienia 105—107°C. Czysty zwiazek po kilkukrotnej krystalizacji do stalej temperatury ma temperature topnienia 106—107°C.Przyklad VIII. Do 12 cm3 izocyjanianu fenylu ogrzanego do temperatury okolo 80°C i podczas energicznego mieszania dodaje sie porcjami 16 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5, kazda nowa porcje kwasu dodaje sie po calkowitym rozpuszczeniu poprzedniej porcji i ustaniu wydzielania sie pecherzyków gazu. Mieszanine po zakonczeniu reakcji wlewa sie do 100 cm3 wody, a dalej przerabia ja jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 21,9 g produktu (93,1% wyd.) o temperaturze topnienia 90—92°C.Przyklad IX. Mieszanine 16 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5, 12 g izocyjanianu fenylu i 4 cm3 trójetyloaminy w 100 cm3 benzenu pozostawia sie na okres 12 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlodnia zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine poreakcyjna przemywa sie woda, rozcienczonym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, kwasem solnym (1:1) i ponownie woda do uzyskania odczynu obojetnego. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskany produkt krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 13,5 g (57,4% wyd.) anilidu kwasu 2,3-dwuwodo- ro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 89—92°C.Tym samym sposobem otrzymano szereg amidów, o budowie odpowiadajacej wzorowi ogólnemu, których wlasnosci i wydajnosci zamieszczono w nizej podanej tabeli: 1 Lp. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 R C6H5 2—CH3C6H4 3—CH3C6H4 4-CH3C6H4 3-ClC6H4 4-ClC6H4 2-BrC6H4 3-BrC6H4 3-OCH3C6H4 4-OCH3C6H4 3,4-Cl2C6H3 2—C6H5C6H4 a-Ci0H7 Wydajnosc % 93,1 86,8 i 84,4 82,4 86.9 75,8 80,8 78,2 88,9 80,8 82,2 81,7 78,5 Temperatura topnienia w°C 90-92 83-85 82-84 87-89 77-79 134-136 90-91 94-96 80-82 110-112 105-107 83-86 116-1182 78 292 drugorzedowymi aminami w srodowisku wodnym lub bezwodnym wobec akceptorów chlorowodoru. W wyniku tych przemian uzyskuje sie odpowiednie amidy kwasu, 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l ,4-oksatiinokarboksylowego-5.Amidy te mozna takze otrzymac dzialajac na wolny kwas lub jego sól sodowa wzglednie potasowa chloromrów- czanem alkilu wobec czynników wiazacychchlorowodór, a nastepnie odpowiednia amina...- Sposoby te posiadaja znaczne wady technologiczne, gdyz pomimo wzglednie dobrych wydajnosci w skali laboratoryjnej sa niedogodne przy ich zastosowaniu w skali technicznej. Pierwszy sposób, w którym surowcem jest acetyloacetanilid lub jego pochodne daje znaczne ilosci substancji smolistych i oleistych, obnizajacych jakosc produktu koncowego.Ich obecnosc utrudnia wyodrebnienie pozadanego produktu, a takze czesto uniemozliwia wykonanie form uzytkowych zwlaszcza o duzej procentowej zawartosci substancji aktywnej. Drugi sposób jest latwy do prze¬ prowadzenia pomimo wiekszej ilosci reakcji posrednich, których produkty mozna w nieskomplikowany sposób wydzielic i oczyscic, daje on jednak stosunkowo niska wydajnosc. Koncowy etap produkcji, z uwagi na sto¬ sowany chlorek kwasowy musi byc prowadzony w warunkach bezwodnych i wobec odpowiednich amin jako akceptorów chlorowodoru, a to wplywa niekorzystnie na koszty procesu.Metoda polegajaca na reakcji kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 zchloro- mrówczanem alkilu wymaga takze bezwodnego srodowiska.Sposób wedlug wynalazku pozwala ominac te wszystkie trudnosci i upraszcza reakcje otrzymywania amidów kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5. Produkty koncowe charakteryzuja sie wysoka czystoscia i latwo z nich otrzymac odpowiednie formy uzytkowe preparatów.Sposób otrzymywania amidów kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas 2,3 dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowy-5 bez rozpuszczalnika lub w obecnosci rozpuszczalników organicznych takich jak benzen, toluen lub ksylen poddaje sie reakcji z odpowiednim izocyjanianem lub izotiocyjanianem alkilu albo arylu, w temperaturze 30—180°C, najkorzystniej w temperaturze 80—140°. Reakcje inicjuje sie dzialaniem podwyzszonej temperatury lub przez dodatek kata¬ lizatorów, którymi sa aminy trzeciorzedowe. W przypadku gdy proces zapoczatkowuje sie przez uzycie katali¬ zatora, prowadzi sie go w obecnosci rozpuszczalnika.Zaleta tego sposobu otrzymywania amidów kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarbo- ksylowego-5 jest prostota prowadzenia procesu, wysoka wydajnosc i czystosc uzyskanych produktów, nadajacych sie bezposrednio do sporzadzania wlasciwych form uzytkowych.Przyklad I. Mieszanine 8 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 i 9 g izo¬ cyjanianu fenylu ogrzewa sie do momentu otrzymania jednorodnej cieczy i ustania wydzielania sie produktów gazowych, a nastepnie wylewa sie do 50 cm3 wody. Wytracony osad po odsaczeniu i wysuszeniu krystalizuje sie . z etanolu, otrzymujac 10,9 g (92,7% wyd.) produktu o temperaturze topnienia 90-92°C, który zidentyfikowano na podstawie badan fizykochemicznych i aktywnosci biologicznej jako anilid kwasu 2,3-dwuwodoro-6-me ty¬ lo-1 ,4-oksatiinokarboksylowego-5.Przyklad II. 8 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 i 9 g izocyjanianu fenylu ogrzewa sie, jak w przykladzie I, a nastepnie wylewa sie do 50 cm3 metanolu. Do roztworu metanolowego dodaje sie wegla aktywnego i przesacza na goraco. Po wykrystalizowaniu z przesaczu otrzymuje sie 10,7 g (91% wyd.) produktu o temperaturze topnienia 90—92°C, bedacego anilidem kwasu 2,3-dwuwodo- ro-6-metylo-1,4-oksatiinokarboksylowego-5.Przyklad III. Mieszanie 8 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 i 10 cm3 technicznego izocynu fenylu (zawierajacego 90% izoganianu fenylu w o-dwuchlorobenzenie) i 5 cm3 o-dwuchlorobenzenu ogrzewa sie jak w przykladzie I, a nastepnie wylewa do 50 cm3 metanolu. Po przesaczeniu z weglem aktywowanym i zageszczeniu otrzymuje sie 10,95 g (93,1% wyd.) anilidu kwasu 2,3-dwuwodoro-6-me- tylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 90—92°C.Przyklad IV. 8g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5 i 7 g kotiocy- janianu fenylu w 10 cm3 o-dwuchlorobenzenu ogrzewa sie do wrzegia w ciagu 8 godzin po czym dodaje 50 cm3 metanolu i saczy na goraco z weglem aktywowanym. Po odparowaniu czesci rozpuszczalnika, otrzymuje sie 5,8 g (50,0% wyd.) produktu o temperaturze topnienia 90—92°C, który zidentyfikowano na podstawie badan fizyko¬ chemicznych jakc anilid kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksatiinokarboksylowego-5.Przyklad V. Mieszanine 8g kwasu 2,3-dwuchloro-6-metylpl,4-oksatiinokarboksylowego-5 i 9 g izocyjanianu a-naftylu podgrzewa sie do temperatury 65°C w celu zainicjowania reakcji polaczonej z wydzielaniem sie pecherzyków gazu, trwajacej do momentu uzyskania jednorodnej cieczy. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody, a otrzymany osad po odsaczeniu i wysuszeniu krystalizuje z me¬ tanolu, otrzymujac 12,2 g (78,5% wyd.) a-naftyloamidu kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metylo-l,4-oksa- tiinokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 116—118°C.4 78 292 PL