PL74367B2 - Imidazolidinone derivs - antiemetics and cns inhibitors[CH542862A] - Google Patents

Description

Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Alt A2, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez poddanie reakcji reaktywnego estru zwiazku o ogóLmym wzorze 4, w którym A2, R a Ri maja wy¬ zej podane zmaczanie, ze zwiaizkiiem o ogólnym swzo- rze 3, w którym Ax ma znaczenie jak wyzej podano, po czym otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym, irjako odpowiednie reaktywne estry zwiazków o ogólnym wzorze 4 stosuje sie halogenki, jak chlor¬ ki, lub bromki, a takze ich estry z kwasami sulfono¬ wymi, np. ester kwasu metanosuUGonowego lub o- albo p-toluenosulfonowego. 5 Reakcje, przy stosowaniu wolnych zasad lub ich pochodnych z metalem alkalicznym mozna prowa¬ dzic w tych samych rozpuszczalnikach i rozcien¬ czalnikach i w tych samych warunkach temperatu¬ ry, jak przedstawiono wyzej. Przy kondensacji rów- 10 nomolarnych ilosci wolnej zasady z reaktywnym estrem ulega odszczepieniu równomolarna ilosc kwasu, który moze byc wiazany tym samym srod¬ kiem jak omówiony wyzej.Alkaliczne pochodne zwiazku o wzorze 3, np. so- 15 dowe, potasowe lub litowe, wytwarza sie korzyst¬ nie in situ w sposób analogiczny do podanego dla wytwarzania takich samych pochodnych zwiazków o wzorze 2.Sposród zasad okreslonych ogólnym wzorem 3 20 znany jest 4/-fluoro-4-(l-ipiperazynylo)-butytofenon, natomiast inne zwiazki tego typu mozna wytworzyc w sposób analogiczny do podanego dla wytwarzania zwiazków o wzorze 3.Sposród reaktywnych estrów typu zwiazków 25 o ogólnym wzorze 4 znane sa, np. l-<2-chloroetylo)- i M3-chloropropylo)-3-metylo-2-imidlazolidynon jak i l-(2^cihloroetylo)-3-butylo-2-imidazolidynon, wy¬ twarzane wedlug najrozmaiitszych sposobów, we¬ dlug których mozna równiez wytworzyc inne zwiaz- 30 ki tego typu.Wedlug innej; odmiany sposobu wedlug wynalaz¬ ku wytwrza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym A2 oznacza grupe alkilenowa, taka jak etyle¬ nowa, jesli zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym 35 Ax oznacza grupe alkilenowa o 2—3 atomach wegla poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym Ri ^ maja znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 1, a Y oznacza atom chlorwca lub- atom metalu alkalicznego. Otrzymany zwiazek 40 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub oragnicznym.Jako chlorowiec oznaczony symbolem Y we wzo¬ rze 5 odpowiedni jest zwlaszcza chlor lub brom.W sposób wedlug wynalazku reakcje wolnych za- 45 sad o ogólnym wzorze 3 lub ich pochodnych z me¬ talem alkalicznym mozna prowadzic w tych samych rozpuszczalnikach i rozcienczalnikach i w tych sa¬ mych warunkach temperatury jak wyzej omówione, a poniewaz w reakcji tej prowadzonej przy uzyciu 50 równomolarnych ilosci wolnej zasady i pochodnej wolnego mocznika wydziela sie 2 równowazniki mo¬ lowe chlorowcowodoru, wiec jako srodek wiazacy kwas mozna stosowac wyzej wymienione srodkii wiazace kwas. W reakcji prowadzonej wedlug tej 55 odmiany oba reagenty stosuje sie w postaci pochod¬ nych z metalem alkalicznym, np. jako pochodne sodu, potasu lub litu, które korzystnie wytwarza sie in situ wedlug wyzej podanego sposobu.Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych 60 o wzorze 3 omówiono wyzej. Jako zwiazek wyjscio¬ wy o ogólnym wzorze 5 odpowiedni jest 1-metylo- -3,3^dwu^2-chloroetylo)-mocznik, który mozna wy¬ tworzyc z dwuetanoloaminy. Z dwuetanoloaminy i 1-metyloizacyjanianu uzyskuje sie l-metylo-3y3- 05 -dwu-<2-hydroksyetylo)-moicznik, który poddaje sie74367 5 6 reakcji z chlorkiem tionylu przebiegajacej z od- szczepieniem siarki i chlorowodoru. Inne zwiazki tego typu mozna wytwarzac w sposób analogiczny.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R, B.1} Ax i A2 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza stie przez poddanie reakcji Grigmardte zwiazku o ogól¬ nym wzorze 6, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w których to zwiazkach Alf A2, Hi Rx maja zna¬ czenie jak wyzej podano, a jeden z symboli X lub Z oznacza grupe nitrylowa lub grupe karbonylo- chlorowcowa podczas gdy drugi z tych symboli oznacza reszte halogenku magnezu o wzorze —MgHal lub reszte halogenku cynku o wzorze —ZnHal, w których to wzorach Hal oznacza chlo¬ rowiec, lub jeden, z symboli oznacza metaloorga¬ niczna reszte kadmu. Otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem organicznym lub nieorganicznym.Jako halogenki stosowane w powyzszej reakcji odpowiednie sa zwlaszcza chlorki, bromki lub jodki, natomiast jako reszte organiczna kadmu oznaczona symbolem X stosuje sie grupe o wzorze 8, w któ¬ rym Alf A2, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a jako reszte oznaczona symbolem Z, grupe o wzo¬ rze 9.Zwiazki chlorowcowe cynku i organiczne zwiazki kadmu poddaje sie reakcji, zwlaszcza z karbonylo- chlorowcami i zwiazkami chlorowcowymi magnezu, zwlaszcza z nitrylami.Reakcje Grignard^a prowadzi sie w znany sposób, w temperaturze 0—il40°C, w srodowisku rozpuszczal¬ ników ogólnie stosowanych przy wytwarzaniu zwiaz¬ ków magnezoorganicznych, jak eter dwuetylowy, eter dwubutylowy lub czterowodorofuran, do któ¬ rych ewentualnie dodaje sie w koncowym etapie procesu weglowodory, Jak benzen lub toluen, w celu podwyzszenia temperatury reakcji z jedno¬ czesnym oddestylowaniem eteru. Rozklad produk¬ tów reakcji prowadzi sie w znany sposób za pomoca wody i rozcienczonego kwasu solnego.Jako zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 6 od¬ powiednie sa np. takie pochodne zwiazku o wzorze 6, w których symbole X i Ax oznaczaja grupy o wzorach —MgCl lub —CH^—CHa—, wytwarzane w nastepujacy sposób: 1-piperazynopropanol (po¬ równaj S. M. McElvain i L.W. Bannister, J. Am.Chem. Soc. 76, 1126 (1954) poddaje sie kondensacja z chlorkiem zwiazku o ogólnym wzorze 4, w obec¬ nosci weglanu potasu i otrzymuje zwiazek o ogól¬ nym wzorze 6, w którym X i Aj oznaczaja grupe wodorotlenowa lub etylenowa, przeprowadzany na¬ stepnie w dwuchlorowodorek. Otrzymany dwucJilo- rowodorek -poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu i uzyskuje zwiazek, w którym X oznacza atom chloru. Chlorek -poddaje sie nastepnie reakcji z ma¬ gnezem, wedlug Grignard'a. Inne zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac analogicznie.Zwiazki o wzorze 6, w którym X i Ax oznaczaja grupy o wzorach —GN lub —CHfiH^—, mozna wy¬ tworzyc z wyzej wymienionych odpowiednich chlor¬ ków przez poddanie ich reakcji z cyjankiem potasu.Zwiazki o ogólnym wzorze 7, w których Z ozna¬ cza grupe cyjanowa lub —MgBr, sa opisane w lite¬ raturze.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym symbol Z oznacza grupe o wzorze 9, mozna wytworzyc przez poddanie reakcji bromku pnfluoro- fenylomagnezowego z chlorkiem kadmu w roztwo- 5 rze eteru.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w ich sole addy¬ cyjne z kwasami nieoirgianaiczinymii lub organiczny¬ mi, wedlug ogólnie znanych sposobów, np. przez zadanie roztworu zwiazku o wzorze 1 w rozpusz¬ czalniku organicznym odpowiednim kwasem lub roztworem tego kwasu. Jako rozpuszczalniki stosu¬ je sie w tym przypadku korzystnie takie rozpusz¬ czalniki organiczne, w których wytwarzana sól jest trudno rozpuszczalna, gdyz ulatwia to wydzielenie soli przez odsaczenie. Odpowiednimi rozpuszczalni¬ kami sa np. metanol, aceton, metyloetyloketon i ich mieszaniny, jak aceton—eter, aceton.—etanol, meta¬ nol—eter lub etanol-eter.Zwiazki wedlug wynalazku moga byc stosowane w lecznictwie, korzystnie w .postaci ich soli addy¬ cyjnych z kwasami farmakologicznie dozwolonymi, zwlaszcza takimi, które tworza sole dobrze krysta¬ liczne i malo hygroskopijne, takimi jak kwas chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyeta- nosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytryno¬ wy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embonowy.Zwiazki wedlug wynalazku, ewentualnie w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, moga byc sto¬ sowane doustnie, doodbytniczo lub droga pozajeli¬ towa w dawkach zaleznych od sposobu podania, ga¬ tunku osobnika, wieku jak i indywidualnego stanu.Dawki dzienne wolnych zasad lub ich farmakolo¬ gicznie dozwolonych soli wynosza dla cieplokrwis- tyoh 0,15—10,5 mag/kg. Jako odpowiednie postacie preparatów farmakologicznych stosuje sie drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawierajace korzystnie 5—200 mg substancji aktywnej, stanowiacej zwia¬ zek o wzorze ii. Preparaty do podawania per os zawieraja korzystnie w dawce jednostkowej 10-r£0f)( zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie^do¬ zwolonej soli. Preparat taki wytwarza sie przez zla¬ czenie substancji aktywnej z odpowiednim nosni¬ kiem o postaci zwiazku stalego lub proszku, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia jak z kartofli lub kukurydzy albo amylopektyny, jak równiez proszek blaszecznicy lub z owoców cytru¬ sowych pochodne celulozy lub zelatyna ewentual¬ nie z , dodatkiem srodka ulatwiajacego poslizg = jak stearynian magnezu lub wapnia albo glikol poliety¬ lenowy i nastepnie uformowanie preparatu w $o- . staci tabletek lub drazetek* Rdzenie drazetek po¬ krywa sie nastepnie, np. stezonym roztworem cu¬ kru ewentualnie z dodatkiem gumy arabskiej, taljsu i/lub dwutlenku tytanu lub lakierem/ latwo roz¬ puszczalnym w lotnych organicznych rozpuszczalni¬ kach lub (w mieszianinaie tych iro^uszczalników; Po¬ wloki te moga ewentualnie zawierac barwniki, np. w celu odróznienia drazetek o róznych dawkach substancji aktywnej.Jako dalsze±;lornsy preparatów odpowied^iicii do podawania doustnego wymienia-sie otwarte kapsul- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6074367 8 kii z zelatyny jak i ziaimkiniieite toajpstullti z zelatyny i srodka zmiekczajacego jak gliceryna. Kapsulki otwarte zawieraja substancje aktywna korzystnie w postaci granulatu np. w mieszaninie z substancji wypelniajaca jak skrobia kukurydziana i/lub srod¬ kiem poslizgowym, jak talk, stearynian magnezu i ewentualnie stabilizatorem jak Na^S2Os lub kwas askorbinowy. Kapsulka takie korzystnie zawieraja substancje aktywna w postaci roztworu lub zawie¬ siny w odpowiedniej cieczy jak ciekle glikole poli¬ etylenowe, ewentualnie razem ze stabilizatorem.Jako odpowiednie formy prepiaratu do wprowa¬ dzania doodbytniczo stosuje sie czopki skladajace sie z substancji aktywnej i odpowiedniej masy pod¬ stawowej, takiej jak naturalne lub syntetyczne trój- glicerydy, weglowodory parafinowe, glikole poliety¬ lenowe lub wyzsze altoanole, jiak równiez moga byc stosowane kapsulki doodbytnicze, wytwarzane przez polaczenie substancji aktywnej z miasa podstawo¬ wa, taka jak wyzej wymienione trójglicerydy, gli¬ kole polietylenowe lub weglowodory parafinowe.Ampulki do podawania droga pozajelitowa, zwla¬ szcza domiesniowo zawieraja korzystnie substancje aktywna w postaci jej soli rozpuszczonej w wodzie zwlaszcza w stezeniu 0,5—5,0% ewentualnie razem z odpowiednim srodkiem stabilizujacym i buforu¬ jacym.Tabletki, drazetki, kapsulki, czopki i ampulki mozna wytwarzac wedlug nizej podanych sposobów. a) 250 g l-[2-[4-[3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]Hl- -pijpenazyiriylo]-etylo]-3-metylo-2niimiidiazolidylni0(nfu miesza sie ze 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobi ziemniaczanej, po czym mieszanine zwilza alkoho¬ lowym roztworem 10 g kwasu stearowego i granu¬ luje przez sito. Granulat po wysuszeniu miesza sie ze 160 g skrobi kukurydzianej, 200 g talku, 2,50 g stearynianu magnezu i 32 g koloidalnego dwutlenku krzemu i z uzyskanej mieszaniny wytlacza sie 10 000 tabletek po 100 mg zawierajacych po 25 mg substan¬ cji aktywnej. Tabletki te ewentualnie maja postac tabliczek dajacych sie lamac na okreslonej wielko¬ sci kawalki w celu umozliwienia uzycia odpowied¬ niej dawki substancji aktywnej. b) 250 g dwuchlorowodorku l-[2-[4n[3-(p-£luoro- benzoilo)npropylo] ^1-piperazynylo]-etylo] -3nmetylo- -2-imidazxlidyinoffMi miesza sie z 175,90 g laktozy d za¬ rabia z alkoholowym roztworem 10 g kwasu stearo¬ wego, a nastepnie granuluje przez sito. Granulat po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g koloidalnego dwu¬ tlenku krzemu, 165 g talku, 20 g skrobi ziemniacza¬ nej i 2,50 g stearynianu magnezu i z uzyskanej mie¬ szaniny wytlacza 10 000 rdzeni drazetek, które po¬ krywa sie nastepnie stezonym syropem 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6 g szelak 10 g gumy arab¬ skiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu, a nastepnie suszy. Kazda z otrzymanych drazetek wazy 120 mg i zawiera 25 mg substancji aktywnej. c) W celu uzyskania 1000 kapsulek, zawieraja¬ cych po 25 mg substancji aktywnej, miesza sie 25 g 1-[2-[4^[3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1-piperazyny- lo] -etylo]-3-metylo-2-imidazolidynonu z 243 g lak¬ tozy, po czym mieszanine zarabia sie równomiernie wodnym roztworem 2 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito (np. Sito III wedlug Ph.Hfilv.V).Granulat miesza sie z 10,0 g przesuszonej skrobi 15 20 kukurydzianej i 15,0 g talku i wypelnia nim 1000 kapsulek z utwardzonej zelatyny. d) Mase podstawowa do czopków wytwarza sie z 2,5 g l-[2-[4-[3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-l-pi- 5 perazynylo]-etylo] -3-metylo-2-imidazolidynonu i 167,5 g Adepssolidus, po czym odlewa 100 czopków, z których kazdy zawiera 25 mg substancji aktywnej. e) Roztworem 25 g dwuchlorowodorku l-«[2-[4-([3- -(p-fliuoanabelri{zoilio)-jpox)pyio}Hl HptipenazynylJo] -etylo]- 10 -3-metylo-2-imidazolidynonu w 1000 ml wody wy- pelnfia isie 1000 ampulejk, które poddaje sde maistep- me stteryliitziacfjtl. Kazda z ampulek zawiera 25 mg substancji aktywnej w postaci 2,5% roztworu.Przyklad I. Do 200 ml dwuetyloketonu wpro¬ wadza sie 21,2 g (0,1 M) 1 ^[2h(1-piperazynylo)-etylo]- -3-metyk-2-imidazolidyn,onu, 24,0 g ,(0,12 M) 4-chlo- ro-4'-fluorobutyrofenonu (porównaj C. van de Wes- teringh i inni Ind. chim. belege 25, 1073 (1960), 27,6 g (0,2 M) subtelnie sproszkowanego weglanu potasu i 16,6 g (0,1 M) sproszkowanego jodku potasu, a na¬ stepnie ogrzewa w ciagu 30 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym saczy przez celit R nr 545 (Johns Manville I.Go), przemywa osad autonem a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana 25 pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, roztwór ben¬ zenowy myje woda i ekstrahuje 2N kwasem sol¬ nym. Warstwe wodna alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu do wartosci pH 13 i wytracona wolna zasade rozpuszcza w benzenie. Roztwór benzenowy myje 30 sie woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany osad krysta¬ lizuje sie z benzenu—eteru naiftowego i uzyskuje czysty 1-[2-[4-[3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1-pipe- riazynyto]-etylo]H3-metylo^24 o tem- 35 peraturze Ippnlienia 92—93^C. 3,7 g (0,01 M) otrzymanej wolnej zasady rozpusz¬ cza sie w 6 ml acetonu i zadaje eterowym roztwo¬ rem kwasu solnego az do odczynu kwasnego wobec, wskaznika Kongo. Wytracony pólwodzian dwuchlo¬ rowodorku topnieje w temperaturze 226—230°C.Przyklad II. Jako produkt wyjsciowy stosuje sie 15,0 g (0,0075 M) 4-chloro-4/-fluorobutyrofenonu i postepujac wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie I wówczas otrzymuje sie nastepujace zwiazki. a) Z 11,3 g (0,05 M) 1- [2-(l-piperazynylo)-etylo] - -3-etylo^2-lmidazolidynonu otrzymuje sie l-[2-i[4- - [3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]«l-piperazynylo] - -etylo] -3-etylo—2-imidazolidynon o temperaturze 50 topnienia 65—67°C, którego pólwodzian dwuchloro¬ wodorku topnieje w temperaturze 236^238°C. b) Z 12,7 g (0,05 M) l-[2-(l-piperazynylo)-etylo]-3- -butylo-,2-imidazolidynonu, otrzymuje sie l-[2-[4- - [3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1-piperazynylo]- 55 -etylo]-3-butylo-2-amidazolidynon. Produkt ten oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej wy¬ pelnionej 200 g zasadowego zelu krzemionkowego impregnowanego uprzednio 0,5 N roztworem wod¬ nym wodorotlenku sodu i nastepnie wysuszonego. eo Produkt eluuje sie z kolumny za pomoca roztworu benzen—metanol 100:1, eluat odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc roz¬ puszcza w acetonie i zakwasza eterowym roztwo¬ rem kwasu solnego az do odczynu kwasnego wobec' 65 wskaznika Kongo. Wytracony dwuchlorowodorek 40 4574367 9 10 c) 25,0 g (0,084 M) zwiazku otrzymanego wyzej (p.b) oraz 200 ml absolutnego etanolowego roztwo¬ ru wodorotlenku potasu, zawierajacego 20 g wodo¬ rotlenku potasu w 100 ml roztworu, ogrzewa sie 5 w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do benzenu d suszy, warstwe organiczna oddziela, a wodna wysyca weglanem potasu d ekstrahuje ben- 10 zenem. Ekstrakt benzenowy suszy sie weglanem potasu, odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a oleista pozostalosc destyluje w wyso¬ kiej prózni. Czysty l-[2-(szesciowodoro-lH-,l,4-dwu- azepinykHl)-etylo]^-metylo^2-imidazolidynon wrze 15 w temperaturze 125—il28°C przy 0,01 tora i charak¬ teryzuje sie n2p 1,5183 Przyklad IV. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie III uzyskuje sie z 11,3 g {0,05 M) 142- -(3-metylo-l-piperazynylo)-etylo]-3-metylo-l2-imida- 20 zolidynonu i 15 g ,(0,075 M) 4-ohloro-4/-fluorobuty- rofenonu dwumaleinian ll-[2-[4-[3-(p-fluorobenzo- ilo)-propylo]-3-metylo-l-piperazynylo] -etylo]-3nme- tylo-2-imidazolidynonu.Uzyty jako produkt wyjsciowy ln[i2-(3-metylo-l- -piperazynylo)-etylo]-3-metylo-2-imidazolidynon, o temperaturze wrzenia ,142°C przy 0,0|1 tora, on" 1,5115, uzyskuje sie analogicznie do sposobu opisa¬ nego w przykladzie III b-^c, z odpowiedniego estru 30 etylowego kwasu 3-metylo-l-piperazyno-karboksy- lowego (patrz J. C. Duff i D. K. Jung, Can. Pharm.J. 95, 256 (1962), przy czym jako produkt przejscio¬ wy wytwarza sie ester etylowy kwasu 4-[2-((2-ke1x)- -3-metylo-l-imidazolidynylo)-etylo]-3-metylo-l-pi- 35 perazynokarboksylowego o temperaturze wrzenia 170—180°C przy 0,01 tora, o n2^ 1,4996 Przyklad V. 25,0 g (0^1 M) 4'-fluoro-4-{l-pipe- razynyloj-butyrofenonu, 19^4 g (0,12 M) l-(2-chloro- etylo)-3-metylo-2-imid,azolidynonu i 27,6 g <0*2 M) 40 weglanu potasu w 200 ml ketonu dwuetylowego, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go¬ dzin, po czym goraca mieszanine poreakcyjna saczy sie przez oczyszczona ziemie okrzemkowa, przemy¬ wa osad 3 razy goracym benzenem i polaczone prze- 45 sacze odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Ole- isjta pozostalosc (rozpuszcza sie w benzenie, roztwór benzenowy myje woda i ekstrahuje 2N kwasem solnym, po czym ekstrakt alkalizuje wodnym ste¬ zonym roztworem wodorotlenku sodu i wytracona 50 wolna zasade ekstrahuje benzenem. Roztwór ben¬ zenowy myje sie woda, suszy siarczanem miagnezu i odparowuje rozpuszczalnik, po czym 'pozostaly osad krystalizuje z benzenu z eterem naftowym i otrzymuje l-[2-[4-[3-(p-fluorobenzoilo)^propylo]-l- 55 -piperazynylo] -etylo]-3-metylo-2-dmidazolidynon o temperaturze topnienia 92—«93°C. po krystalizacji z etanolu—octanu etylu, topnieje w temperaturze 235—237°C. c) Z 12,0 g (0,05 M) l-[2-(l-piperazynylo)-etylo]-3- -izopropyloH2-imidazolidynonu otrzymuje sie l-[2- - [4-[3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1-piperazynylo]- -etylo]^3-izopropylo-2-imidazolidynon o temperatu¬ rze topnienia 61—64°C, którego dwuchloreik topnie¬ je w temperaturze 247—250°C. d) Z 11,3 g (0,05 M) il-[3^(l-piperazynylo)-propylo]- -3-metylo-2-imidazolidynonu otrzymuje sie l-[3-![4- -[3-(p-fluorobeinzoilo)-propylo]-l-piperazynylo]- -propylo] -3-metylo-2-iiimidazolidynon. Produktem, w celu oczyszczenia rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i otrzymany roztwór zakwasza acetonowym roz¬ tworem kwasu maleinowego az do odczynu kwas¬ nego, po czym dodaje eter i 'wytracony dwumale¬ inian 1- [3J[4- [3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1-pipe- r&zynylo]-propylo] -3-met^ylOH2^ijmiidaziolidyn(oniu krystalizuje z etanolu—octanu etylu, uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 164^166°C. e) Z 1!2,0 g ,(0,05 M) 1-[3-(1-piperazynylo)-propy¬ lo]-3-etylo-2-imidazoMdynonu otrzymuje sie surowy 1-[31 [4-1 [3-(p-fluorobenzoilo)-propylo] -1-piperazyny- lo]-propylo]-3-etylo-2Himidazolidynon, którego dwu- chlorek topnieje w temperaturze 244—246°C d) Z 13,40 g (0,05 M) l-[3-i(l-piperazynylo)-propy- lo]-3-butylo-2-imidazolidynonu otrzymuje sie suro¬ wy 1- [3-[4- [3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]^l-pipera¬ zynylo]-propylo] -i3-butylcH2-imidazolidynon, którego dwuchlorowodorek topnieje w temp 236—240°C.Przyklad III. a Wedlug sposobu opisanego w przykladzie I z 11,3 g (0,05 M) ln[2-(szesciwodoro- -lH-l,4-dwua:zypinylo)-etylo]-3-metylo-2-imidazoM- dynonu i 15,0 g (0,075 M) 4-ehloro-4'-fluorobutyro- fenonu uzyskuje sie surowy l-[2-[4-[3-(p-fluoroben- zoilo)-prppylo]-szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepinylo- -etylo]-3-metylo-2-imidazolidynon, który oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej wypelnionej 200 g zasadowego zelu krzemionkowego (impregno¬ wanego wodorotlenkiem sodu). Produkt eluuje sie za pomoca benzenu z metanolem 100 :2, eluat od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem, a 8,0 g po¬ zostalosci rozpucza w acetonie i za pomoca 4,63 g (0,04 M) kwasu maleinowego przeprowadza w dwu- -maleinian, który krystalizuje sie z mieszaniny me¬ tanolu z octanem etylu, uzyskuje produkt o tem¬ peraturze topnienia 104—106°C.Produkt wyjsciowy wytwarza sie wedlug nizej podanego sposobu: b) 17,2 g (0,1 M) estru etylowego kwasu szescio- wodoro-lH-il,4-dwuazepino-l-karboksylowego (po¬ równaj R. B. Angier i inni J. Med. Chem. 11, 720 (1968), 19,4 g (0,12 M) l-(2-chloroetylo)-3-metylo-2- -imidazolidynonu i 27,6 g weglanu potasu w 50 ml ketonu dwuetylowego ogrzewa sie w ciagu 24 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, po czym goraca mie¬ szanine saczy przez oczyszczona ziemie okrzemko¬ wa, otrzymany na filtrze osad ekstrahuje 3 razy benzenem i polaczone ekstrakty odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem, a oleista pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. Otrzymany ester etylowy kwa¬ su 4-[2-(2-keto-3-metylo-:l-imidazolidynylo)-etylo]- -szesoiowodóro-lH-1,4- dwuazepino-1-karboksylowe- go o temperaturze wrzenia 170^180° przy 0,01 tora i n2* 1,5030, Przyklad VI. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie V i z 25,0 g {0,1 M) 4'-flu- oro-4-(l-piperazynylo)4utyrofenonu oraz 25,7 g (0,12 M) l-(2^chloroetylo)J3-butylo-2-imidazolidyno- nu otrzymuje sie surowy l-[2-[4-[3-i(p-fluorobenzo- ilo)-propylo]-1-piperazynylo] -etylo]-3-butylo-2-inii- dazolidynon, który oczyszcza sie ma kolumnie chro¬ matograficznej wypelnionej 400 g zasadowego zelu krzemionkowego, przy eluowamiu mieszanina ben- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 \74367 11 zenu z metanolem (100 :1). Oczyszczona zasade prze¬ prowadza sie w dwuchlorowodorek wedlug sposobu opisanego w przykladzie II. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 235—237°C.Przyklad VII. a) 12,5 g (0,05 M) 4'-fluoro-4- -(l^piperazynylo)-butyrafenonu, 11,9 g (0,06 M) 1- -metylo-3,3-dwu-<2^1oroetylo)-mocznika i ~ 27,6 g (0,2 M) weglanu potasu w 200 ml estru dwuetylo- wego kwasu weglowego, ogrzewa sie w ciagu 16 godzin pod chlodnaca zwrotna, po czym saczy gora¬ ca mieszanine poreakcyjna przez oczyszczona zie¬ mie okrzemkowa, przemywa osad goracym benze¬ nem i polaczone przesacza odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem do suchosci. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w benzenie, roztwór benzenowy ekstrahuje 2N kwasem solnym d kwasny wodny ekstrakt alka- lizuje wodorotlenkiem sodu a wytracona wolna za¬ sade ekstrahuje benzenem. Ekstrakt benzenowy my¬ je sie woda, suszy siarczanem magnezu d odparo¬ wuje benzen .pod obnizonym cisnieniem i pozosta¬ losc oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wy¬ pelnionej 200 g zasadowego zelu krzemionkowego.Jako srodek eluujacy stosuje sie mieszanine ben¬ zenu z metanolem (100:2), po czym odparowuje frakcje zawierajace surowy produkt i krystalizuje otrzymany 1- [2-[4- [3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1 - -pdperazynylol -etylo] -3-metylo-2-imidazolidynon uzyskujac czysty produkt o temperaturze topnienia 92—93°C. l-metylo-3,3-dwu-(2-chlorbetylo)-mocznik uzyty jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w na¬ stepujacy sposób: b) 105,1 g (1,0 M) swiezo destylowanej dwuetamo- loaiminy rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego chlor¬ ku metylenu i do otrzymanego roztworu wkrapla sie w ciagu 1 godziny, w temperaturze 10°C 59,0 g (1,03 M) metyloizocyJaniami rozpuszczonego w 200 ml absolutnego chlorku metylenu. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia i utrzy¬ muje pod chlodnica zwrotna w ciagu 150 minut, po czym chlodzi do temperatury 0°C i ido otrzymanej mieszaniny lHmetylo-3,3-dwu-(2-toydroksyetylo)-mo- cznika wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 250 g (2,1 M) chlorku tionylu w 250 ml absolutnego chlor¬ ku metylenu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sde w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, odparowuje pod obnizonym cisnieniem do suchosci i otrzymany osad stanowiacy surowy 1- -metylo-3,3-dwu-(2-chloroetylo)-mocznik suszy w ciagu 8 godzin w wysokiej prózni, w temperaturze 70—80°C.Przyklad VIII. a) Wedlug sposobu opisanego w przykladzie VII wytwarza sie z 12,5 g (0,05 M) 4'-fluoro-4- (0,06 M) l-butylo-3,3-dwu-!(2-chloroetylo)-moczni!ka, 1-[2-[4-[3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1-piperazyny- lo]-etylo]-3-butylo-2-imidazolidynon. Otrzymana su¬ rowa zasade rozpuszcza sde w acetonie i za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w dwuchlorowodorek, który krystalizuje sde z miesza¬ niny etanolu z ostanem etylu, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 235-^237°C. l-butylo-3,3-dwu-(2-chloroetylo)-mocznik uzyty jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc sposo¬ bem nastepujacym: 12 b) 105,1 g (1,0 M) swiezo destylowanej dwuetano- loaminy rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego chlor¬ ku metylenu i do otrzymanego roztworu wkrapla sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 10*C 10d,9 g 5 (1,03 M) butyloizocyjandanu rozpuszczonego w 200 ml absolutnego chlorku metylenu, nastepnie mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 150 minut, po czym chlodzi do temperatury 0°C i do oziebionego roz- 10 tworu l-butylo-3,3-dwu-(2^hydroksyetylo)-mocznika wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 250 g (2,1 M) chlorku tionyllu w 250 cml absolutnego chlorkiu me¬ tylenu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie 15 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem do suchosci i otrzymany osad surowego l-butylo-3,3- - dwu-(2-chloroetylo)-mocznika suszy sie w wyso¬ kiej prózni, w ciagu 8 godzin, w temperaturze 70— 20 -^80°C.Przyklad IX. a) Do 200 ml ketonu dwuetylo- wego mieszajac, wprowadza sde kolejno 22,6 g (0,1 M) lH[2-(piperazynylo)-etylo]-3,4-dwumetylo-2- -imidazolidynonu, 30,0 g (0,15 M) 4-Chloroj4,-flu- 25 orobutyrofenonu, 27,6 g (0,20 M) Weglanu potasu i 16,6 g (Ojl M) jodku potasu i energicznie miesza¬ jac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. Goraca mieszanine re¬ akcyjna saczy sie przez Celit R, osad wygotowuje 80 z 2 ml acetonu i saczy. Polaczone przesacze odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a oleista po¬ zostalosc rozpuszcza w benzenie, po czym do roz¬ tworu dodaje 10 ml 2N roztworu wodorotlenku so¬ du i benzenowy roztwór wytrzasa 3 razy ze 100 ml 35 porcjami wody, a nastepnie ekstrahuje organiczna faze 200 ml 2N kwasu solnego i wodny kwasny ekstrakt alkalizuje stezonym roztworem wodoro¬ tlenku sodu do wartosci pH 13 d ponownie ekstra¬ huje benzenem. Organiczna faze myje sie woda, su- 40 szy siarczanem magnezu i odparowuje do suchosci pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie czysty 1-[2-[4^[3n(p-fluorobenzoilo)-propylo]-1-piperazyny- lo]-etylo]-3,4-dwumetylo-2-imidazolidynon o tem¬ peraturze topnienia 73—74°C, z którego wytwarza 45 sie dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 228—235°C, wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie I. l-^l-pdperazynyloJ-etylol-S^-dwumetylo-^-imi- dazolidynon uzyty jako produkt wyjsciowy wytwa- 50 rza sie wedlug nastepujacego sposobu: b) 17,8 g (0,2 M) racematu fl-metyloamino-l-pro- panolu rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu d do otrzymanego roztworu wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 23,2 g (0^22 M) 2^chloroetyloizocyjania- 65 nu w 50 ml chlorku metylenu, po czym miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastep¬ nie odparowuje do suchoscd pod obnizonym cisnie¬ niem i krystaliczna pozostalosc krystalizuje z eteru.Otrzymuje sie l-i(2-hydroksy-l-metyloetylo)-l-me- 60 tylo-3-!(2-ohloroetylo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 76—78°'C. c) 33,4 g (0,172 M) wyzej otrzymanego mocznika rozpuszcza sie w 80 ml chloroformu i do otrzymane¬ go roztworu wkrapla przy energicznym mieszaniu 65 w temperaturze 0°C roztwór 22,5 g (0,19 M) chlorku13 tionylu w 50 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna po ogrzaniu sie do temperatury pokojowej ogrzewa sie i utrzymuje w stanie wrzenia zwrotna w ciagu 2 go-dzdn a nastepnie oddestylowu- je sie mozliwie wszystek rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem i otrzymana w ilosci 40 g oleista pozostalosc ogrzewa w temperaturze 130—140°C, w ciagu 12 godzin. Otrzymany ciemny produkt roz¬ puszcza sie w chloroformie i przemywa slabo nasy¬ conym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy siarczanem magnezu i odparowuje organiczny rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Otrzyma¬ my oleista pozostalosc, która oddestylowuje sie w temperaturze 151—153°C pod cisnieniem obnizonym za pomoca pompki wodnej i uzyskuje l-(2-chloro- etylo)^,4Hdwume,tylo-2Himidazolidynon, o n = 1,4871. d) Wedlug sposobu opisanego w przykladzie VII b z 18,8 g 1(0,107 M) l-i(2-chloroetylo)H3^4-dwumetylo- -2-imidazolidynonu i 18,5 g (0,117 M) estru etylowe¬ go kwasu 1-piperazynokarboksylowego otrzymuje sie 26,7 g estru etylowego kwasu 4-[2-keto-3,4-dwu- metylo-1-imidazolidynylo)-etylo] -piperazynokarbo- ksylowego o temperaturze wrzenia 170—180°C przy 0,01 tora, o n =, 1,4968, z którego mozna uzyskac we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie V-III c 18,2 g 1- [2-i(l-piperazynylo)-etylo]-S^-dwumetylo^-imi- dazolidynon o temperaturze wrzenia 130—134°C przy 0,01 tora, o n = 1,5070.Przyklad X. a) Do 2,5 g (0,105 M) aktywowa¬ nych wiórków magnezu w 100 ml absolutnego eteru, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla sie powoli 17,5 g (0,1 M) p-fluorobromoben- zenu i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia az do prawie calkowitego rozpuszczenia magnezu. Na¬ stepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 20°C i do ochlodzonej mieszaniny wkrapla w ciagu 30 mi¬ nut roztwór 27,9 g (01, M) l-;[2-![4-(3-cyjanopropylo)- -lpiperazynylo]-etylo]-3-metylo-2-imidazolidynonu w 200 ml absolutnego czterowodorofuranu. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, po czym wle¬ wa sie do mieszaniny 200 ml lodowej wody ze 100 ml 2 N kwasu solnego. Otrzymana kwasna mieszanine pozostawia sie na okres 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zageszcza pod obnizonym cisnie¬ niem, w temperaturze 40°C, do objetosci 200 ml a na¬ stepnie roztwór rozciencza woda i ekstrahuje ete¬ rem. Oddzielona wodna faze alkalizuje sie woda aiinkrniaikakia i tpnzyikrotinie etatrahiuje benzenem.EkistoaKty faemBeooiwe imyje sie wioda, sluszy isiaricza- nem magjnelzu ijj odparowuje |poid ofbniizJoinym cisnie¬ niem <3fo isfuchbsicd. Otrzymana ikryisitaliiozna pozosta¬ losc iriOEfpusizcza sie w bemzemjie i rozitwór isaictzy pmzez kirpemSiaaii imiagmeizu „Wloelm". ELuat oidipairowiuje s do isiuchosjCti, a pozostalosc krysitaliilzluje z miesizani- ny odtamiu etyliu z eterem naftowym.Otrzymuje sie czysty l-[2H[4-(p-fluorobenzoilo- -propylo)-l-piperazynylo]-etylo]-3-metylo-2-imida- zolidytnoin o iteimpenaturzte topniienia 93—96°C. 1- [2-[4-(3-cyjanopropylo)-l-piperazynylo]-etylo]-3- -metylo-2-imidazolidynon uzyty jako produkt wyjs¬ ciowy mozna otrzymac wedlug nizej podanego spo¬ sobu: b) 21,2 g (0,1 M) l-[2-(l-piperazynylo)-etylo-3-me- 14 tylo-2-imidazolidynonu, 12,6 g (0,13 M) 4-clhlorobu- tyronitrylu i 27,6 g (0,2 M) weglanu potasu, w 250 ml ketonu dwuetylowego, utrzymywano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po 5 czym mieszanine poreakcyjna przesaczono przez Celit R, osad na filtrze przemyto acetonem i pola¬ czone przesacze wysuszone siarczanem magnezu a nastepnie odparowano pod obnizonym cisnieniem i otrzymana oleista pozostalosc rozpuszczono w octa- 10 nie etylu i zadano etanolowym roztworem kwasu solnego. Wytracony dwu-chlorowodorek przekrysta- lizowano z roztworu etanol-octan etylu i otrzymano czysty dwuchlorowodorek l-[2-[4^(3-cyjnanopropy- lo)-l-piperazynylo)-etylo]-3-metylo-2^imidazolidy- 15 nonu o temperaturze topnienia 208—ai2°C. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- 20 dazolidynoinu o ogólnym wzorze 1, w którym Ax oznacza rodnik alkilenowy o 2-^3 atomach wegla, A2 oznacza rodnik alkilenowy o 2—4 atomach wegla, R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a Rx oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy 25 o 1—4 atomach wegla, jak i ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zna¬ mienny tym, ze reakcji poddaje sie reaktywny ester 3-(p-fluorobenzoilo)-propanolu ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Alf A2, R i 1^ maja wyzej J0^ podane znaczenie lub z pochodna metalu alkalicz¬ nego tego zwiazku i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym A!, A2, R i Rj maja wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. 35 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze reakcji poddaje sie reaktywny ester zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 4, w którym A2, R i Rj maja znaczenie jak w zastrz. 1, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Aj ma znaczenie jat wyzej po- 40 dano i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Al9 A

2, R i Ri maja znaczenie jak: w zastrz. 1, ewentualnie przeprowadza w sól addycyj¬ na z kwasem.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 45 tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ax ma znaczenie jak w zastrz. 1, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R i ^ maja znaczenie jak w zastrz. 1, a Y oznacza atom chlorowca lub oznacza atom metalu alkalicznego 50 i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Aj, A2, R i Rx maja znaczenie jak w zastrz. 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze reakcji Grignard^ poddaje sie zwiazek 55 o ogólnym wzorze 6, ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 7, w których to wzorach Alt A2, R i Rx maja znaczenie jak w zastrz. 1, a jeden z symboli X lub Z oznacza grupe nitrylowa lub grupe karbonylo- chlorowcowa a drugi z tych symboli oznacza reszte 60 halogenku magnezu o wzorze —MgHal, lub reszte halogenku cynku o wzorze —ZnHal, w których to wzorach Hal oznacza chlorowie, albo jeden z sym¬ boli oznacza metaloorganiczna reszte kadmu i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, ewentualnie przeprowa- 65 dza sie w sól addycyjna z kwasem. \KI. 12p,9 74367 MKP C07d 49/34 *1 Y-CH2-CH2-N (fH2 -CO-(CH2)3N ^,, „i CH2-CH ch2-ch2X r2"i Wzór 1 .n-a2-nn-,;n-r l 04x Ry ' Wzor 5 H *i CH-Y ¦9- ,/ H-N. /CH2 CrU CH2-CH I 2 l N-A2-Nv /N-R CH,-CH2N 9H2 9H2 8 R, X- (CH,),-NC^' ^N- A2-Nv /N-R T WzOr 2 r I o fY Vz Wzor 7 . , /CH2 CH2X F HO- -A2 WZ0r 3 f1 CH2-CH 1 1 -N N- C II 0 R Wzór 4 \ CH2~Cn2 CH2—CH N-A-Nv /N-R fY Vcd- W^zOr P Druk. Techn. Bytom — z. 517 — 130 egz. Cena 10 zl PL PL