PL73448B2

PL73448B2 -

Info

Publication number: PL73448B2
Application number: PL15295272A
Authority: PL
Priority date: 1972-01-18
Filing date: 1972-01-18
Publication date: 1974-08-31

Description

Pierwszenstwo: 18.01.1972 (P. 152952) Zgloszenie ogloszono: 30.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 12.05.1975 73448 KI. 12p,4/01 MKP C07d 99/22 CZYTELNIA Urzedu Patentoweno Twórcy wynalazku: Jerzy Mikolajczyk, Maciej Domaradzki, Jerzy Cie¬ slak Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Farmaceu¬ tycznego, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania penicyliny a-karboksybenzylowej Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywa¬ nia penicyliny a-karboksybenzylowej o wzorze ogólnym 1, przedstawionym na rysunku, w którym X oznacza atom wodoru, metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.Znane i stosowane metody otrzymywania tego antybiotyku polegaja na kondensacji aktywnych pochodnych wolnego kwasu fenylomalonowego lub jego monoestru z kwasem 6-aminopenicylanowym i w przypadku monoestru, odszczepieniu ochron¬ nej grupy estrowej.Metoda polegajaca na kondensacji aktywnych po¬ chodnych kwasu fenylomalonowego (opis patento¬ wy brytyjski nr 1.133.886) prowadzi zawsze do uzy¬ skiwania preparatów penicyliny a-karboksybenzy¬ lowej, zanieczyszczonych w duzym stopniu penicy¬ lina benzylowa, powstala na skutek dekarboksy- lacji aktywnych pochodnych, np. chlorku kwasu fenylomalonowego, do pochodnych kwasu fenylo¬ octowego.Stosowanie aktywnych pochodnych monoestrów kwasu fenylomalonowego, jak np. w opisie paten¬ towym brytyjskim 1.004.670 prowadzi do uzyski¬ wania przejsciowego produktu, t.j. a-monoestru pe¬ nicyliny a-karboksybenzylowej ze stosunkowo do¬ bra wydajnoscia i czystoscia, jednak znane do¬ tychczas metody otrzymywania z niego wolnej pe¬ nicyliny a-karboksybenzylowej wymagaja stosowa¬ nia drogich katalizatorów palladowych, jak np. w opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 3.492.291 30 lub tez otrzymuje sie pozadany produkt na drodze hydrolizy alkalicznej. W jednym i drugim przypad¬ ku uzyskuje sie produkt zanieczyszczony uwalnia¬ jacym sie w czasie hydrolizy alkoholem lub feno¬ lem oraz zawierajacy znaczna ilosc produktów de¬ gradacji labilnego rdzenia (3-laktamowego w srodo¬ wisku reakcyjnym w koncowym etapie odszczepia- nia grupy ochronnej.W porównaniu z metoda polegajaca na konden¬ sacji kwasu 6-aminopenicylanowego z aktywnymi pochodnymi monoamidów kwasu fenylomalonowego i wstepnej hydrolizie alkalicznej a-monoamidów penicyliny a-karboksybenzylowej, sposób wedlug wynalazku pozwala na latwiejsze odszczepienie ochronnej grupy oksymowej z uwagi na jej specy¬ ficzny charakter.Jak widac na podstawie dotychczasowych spo¬ sobów otrzymywania penicyliny a-karboksybenzy¬ lowej, efektywnosc i ekonomicznosc procesu tech¬ nologicznego jest w duzej mierze uwarunkowana wlasciwym doborem odpowiedniej grupy ochrania¬ jacej jedna z reszt aktywnej pochodnej kwasu fe¬ nylomalonowego.Zastosowanie do kondensacji z kwasem 6-amino¬ penicylanowym pochodnych aldoksymowych kwasu fenylomalonowego pozwala na unikniecie wielu trudnosci wystepujacych w opisywanych uprzednio metodach, zwiazanych z usuwaniem z mieszaniny reakcyjnej zarówno nieprzereagowanego ochronio¬ nego kwasu fenylomalonowego, jak tez produktów 73 4487» a powstajacych podczas odszczepienia Krupy ochron¬ nej. Zarówno mono-aldoksymy kwasu fenylomalo¬ nowego jak równiez uwalniajace sie podczas od- szczepiania wolne aldoksymy daj ii sie latwo i ilo¬ sciowo usuwac z .mieszaniny reakcyjnej pr/.cz pro¬ sta ekstrakcje odpowiednio dobranymi rozpusz¬ czalnikami organicznymi w zakresie wartosci pil srodowiska od 4 do 7, W sposobie wedlug wynalazku w charakterze grupy ochronnej stosuje sie aldoksymy latwe do uzyskania z odpowiednich aldehydów. Mono-aldo- ksymy kwasu fenylomanolowego o wzorze 2, przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza podstawiony lub, nie podstawiony rodnik aroma¬ tyczny lub heterocykliczny otrzymuje sie latwo w reakcji kwasu fenylomanolowego z odpowied¬ nim aldoksymem. Uzyskana aldoksymowa pochod¬ na przeprowadza sie nastepnie w mieszany bez¬ wodnik z chlordmrówczanami alkilowymi lub nie¬ którymi chlorkami kwasowymi np. chlorkiem pi- waloilu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy lub jego sól poddaje sie kondensacji z aktywna pochodna monoaldoksymu kwasu fenylomalonowego o wzorze 2, w którym R oznacza podstawiony lub nie podstawiony rodnik aromatyczny lub heterocykliczny, a nastepnie od¬ parowuje rozpuszczalnik organiczny i z otrzymane¬ go a-aldoksymu penicyliny a-karboksybenzylowej o wzorze 3, w którym R i X posiadaja znaczenie podane powyzej odszczepia sie ochronna grupe al¬ doksymowa.Kondensacje prowadzi sie w srodowisku orga¬ nicznym lub wodnoorganicznym, korzystnie w mie¬ szaninie woda-aceton lub woda-czterohydrofuran.Jako aktywna pochodna monoaldoksymu kwasu fenylomalonowego stosuje sie jego mieszane bez¬ wodniki z chloromrówczanami alkilowymi korzyst¬ nie z chloromrówczanem etylu lub chlorkami kwa¬ sowymi, korzystnie z chlorkiem piwaloilu.Odszczepianie ochronnej grupy aldoksymowej przeprowadza sie na drodze lagodnej hydrolizy al¬ kalicznej, korzystnie w nasyconym wodnym roz¬ tworze czteroboranu sodowego w temperaturze 20— 60°C, korzystnie 40—50°C.Pochodna aldoksymowa penicyliny a-karboksy¬ benzylowej o wzorze 3 poddaje sie lagodnej hydro¬ lizie bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej lub po wyizolowaniu z mieszaniny reakcyjnej.Wynalazek jest ilustrowany nastepujacymi przy¬ kladami.Przyklad I. 6,2 g (0,015 m) soli trójetyloamo- niowej monobenzaldoksymu kwasu fenylomalono¬ wego rozpuszczono w 70 ml suchego acetonu i po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodano 1,4 ml chloromrówczanu etylu. Po 30 minutach miesza¬ nia w temperaturze 0°C otrzymany mieszany bez¬ wodnik ochlodzono do temperatury — 50°C i wla¬ no podczas mieszania do roztworu, zawierajacego 3,24 g (0,015 m) kwasu 6-aminopenicylanowego w 50 ml wody, 45 ml In roztworu NaHCC3 i 60 ml acetonu. Calosc mieszano w ciagu 40 minut w tem¬ peraturze okolo 10°C, nastepnie odparowano ace¬ ton z fazy wodnej, ekstrahowano produkt, po za¬ kwaszeniu 6n kwasem solnym do wartosci pH = 2 44S 4 kolonem mclylowoi/.obutylowym (Il'-'25 ml). Pola¬ czono ekstrakty ketonowe suszono nad bezwodnym .siarczanem sodowym, Zawartosc pochodnej ben/.al- doksyniowej penicyliny u-karboksybenzylowej, 5 oznaczona metoda jodometryczna wynosila 5,0 \C Produkt wytracano w postaci soli sodowej molarna iloscia etylokapronianu sodowego. Otrzymano 4,5 g soli sodowej pochodnej benzaldoksymowej penicy¬ liny a-karboksybenzylowej o czystosci 86%. Widmo 10 w podczerwieni wykazuje maksimum absorpcji przy dlugosci fali 1605—lfua cm-1.Przyklad II. Roztwór 2% zwiazku z przykla¬ du 1 w nasyconym roztworze boraksu ogrzewano podczas mieszania w temperaturze 45—50°C, Kon- 19 trole procesu hydrolizy prowudzono przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej na plytkach o wymiarach 20X20 cm pokrytych zelem krzemion¬ kowym G wg Stahla, stosujac jako uklad rozwija¬ jacy mieszanine butanolu, acetonu, etanolu i wody 20 (4:1:4:1). Po uplywie 2 godzin obserwowano cal¬ kowita hydrolize zwiazku wyjsciowego do wolnej penicyliny a-karboksybenzylowej. Mieszanine po ochlodzeniu do temperatury 5—0°C i doprowadzeniu pH do wartosci 2 przy pomocy 6n kwasu solnego, 25 ekstrahowano do butanolu a nastepnie po wysusze¬ niu nad bezwodnym siarczanem sodowym wytraco¬ no sól jedno-sodowa penicyliny a-karboksybenzy¬ lowej, dodajac stechiometryczna ilosc etylokapro¬ nianu sodowego. Wydajnosc procesu wynosila 60°/o. 30 Otrzymana sól jednosodowa rozpuszczano w wo¬ dzie w stezeniu 10—15%, dodawano 2n roztworu NaOH do pH^6,8—7,2, oczyszczano na weglu ak¬ tywnym i liofilizowano otrzymujac sól dwusodowa penicyliny a-karboksybenzylowTej o czystosci 94%. a Widmo w podczerwieni oraz wartosc Rf byla zgod¬ ne z odpowiednimi -tanymi dla wzorcowej penicyli¬ ny a-karboksybenzylowej.Przyklad III. Powtórzono postepowanie z przykladu II stosujac w miejsce boraksu nasycony 40 roztwór kwasnego weglanu sodowego. Otrzymano penicyline a-karboksybenzylowa identyczna z pe¬ nicylina z przykladu II.Przyklad IV. 3,4 g monofuryloaldoksymu kwasu fenylomalonowego rozpuszczono w 60 ml su- 43 chego acetonu i dodano 1,74 ml trój etyloaminy a nastepnie po ochlodzeniu do temperatury 0°C do¬ dano 1,2 ml chloromrówczanu etylu. Calosc mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C a na¬ stepnie po ochlodzeniu do temperatury — 50°C wla- M no przy intensywnym mieszaniu do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu zawierajacego 2,68 g kwasu 6-aminopenicylanowego w 50 ml acetonu, 45 ml wody i 37,1 ml In roztworu NaHC03. Kon¬ densacje prowadzono w ciagu 90 minut w tempera- 55 turze zmieniajacej sie w tym czasie od 0°C do po¬ kojowej. Furyloaldoksymowa pochodna penicyliny a-karboksybenzylowej izolowano analogicznie jak w przykladzie I otrzymujac produkt o czystosci 97%. Widmo w podczerwieni wykazuje maksimum •• absorpcji przy dlugosci fali 1610 i 1792 cm-1.Przyklad V. Powtarzajac postepowanie z przykladu II otrzymano ze zwiazku z przykladu IV penicyline a-karboksybenzylowa, której iden¬ tycznosc potwierdzono chromatograficznie i na pod- w stawie widma w podczerwieni.73 448 5 Przyklad VI. 4,0 g (0,015 m) monobenzaldo- ksymu kwasu fenylomaJonGweflo zmieszano w 30 ml suchego acetonu i po gadaniu 2,1 ml (0,015 m) trój- etyloaminy oraz ochlodzeniu mieszaniny do tem¬ peratury -~28°C dodano 1,84 ml (0,015) chlorku piwaloilu i mieszano w tej temperaturze w ciagu 30 minut, W tym czasie powstaje mieszany bez¬ wodnik z chlorkiem piwaloilu. Równoczesnie przy¬ gotowano roztwór zawierajacy 3,24 g (0,015 m) kwa¬ su 6-aminopenicylanowego w 5 ml wody, 2,1 trój- etyloaminy i 25 ml acetonu. Roztwór ten po ochlo¬ dzeniu do temperatury — 30°C wlano przy inten¬ sywnym mieszaniu do roztworu mieszanego bez¬ wodnika. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze —25-i—30°C, po czym dodano 200 ml na¬ syconego roztworu baroksu i odparowano aceton.Alkaliczny roztwór wodny mieszano w temperatu¬ rze 45—50°C w ciagu 2,5 godziny utrzymujac pH w granicach 8,0—8,6. Penicyline a-karboksybenzy- lowa izolowano i identyfikowano w sposób opisa¬ ny w przykladzie II, otrzymujac 3,2 g preparatu o czystosci 75,3%. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania penicyliny a-karboksy- benzylowej o wzorze 1, przedstawionym na rysun¬ ku, w którym X oznacza atom wodoru, metalu al¬ kalicznego lub metalu ziem alkalicznych na dro¬ dze kondensacji kwasu 6-aminopenicylanowego z aktywna pochodna kwasu fenylomal8n§WegQ zna¬ mienny tym, zo kwas 6^minop«nlcylatmwy iub je¬ go sól poddaje sie kondeniaeji z aktywna pochód- na monoaldoksymu kwaiu fenylomylonowego o 5 wzorze 2, w którym R oznacza podstawiony lub nlepodstawiony rodnik aromatyczny lub heterocy¬ kliczny, a nastepnie z otrzymanego a-aldoksymu penicyliny a-karboksybanzylowej o wzorze 3, w którym R i X posiadaja znaczenie podane powy- 10 zej, odszczepia sie ochronna grupe aldoksymowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w srodowisku organicz¬ nym lub wodnoorganicznym, korzystnie w miesza¬ ninie woda—aceton lub woda—czterohydrofuran, 3. J5

3. SpOBÓb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aktywna pochodna monoaldoksymu kwasu fe- nylomalonowego stosuje sie jego mieszane bezwod¬ niki z chloromrówczanami alkilowymi, korzystnie z chloromrówczanem etylu lub chlorkami kwaso¬ wo wymi, korzystnie z chlorkiem piwaloilu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odszczepianie ochronnej grupy aldoksymowej prze¬ prowadza sie na drodze lagodnej hydrolizy alka¬ licznej, korzystnie w nasyconym wodnym roztwo- 2l rze czteroboranu sodowego w temperaturze 20— 60°C, korzystnie 40—50°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna aldoksymowa penicyliny a-karboksyben¬ zylowej o wzorze 3, poddaje sie lagodnej hydroli¬ ze zie bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej lub po wyizolowaniu z mieszaniny reakcyjnej.KI. 12p,0/01 73 448 MKP C07d 99/22 CeHfCH-W-NH-CH-CH C-CH, COOX J] -N -CH-COOX wzór i D.H-CH-C0OH CO-0-N=CH-R wór2 A joh. QHs-^CH-CO-NH-CH-CH D-CH, CÓOfHHR ,,C-N—DH-COOX O wór 3 W.D.Kart. C/1266/74, 115+15, A4 Cena 10 zl PL PL