PL71424B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL71424B1 PL71424B1 PL12904668A PL12904668A PL71424B1 PL 71424 B1 PL71424 B1 PL 71424B1 PL 12904668 A PL12904668 A PL 12904668A PL 12904668 A PL12904668 A PL 12904668A PL 71424 B1 PL71424 B1 PL 71424B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- pyrido
- general formula
- dihydro
- benzodiazepinone
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical group N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAZKXXATBWGUHZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylpyridin-3-amine Chemical compound CNC1=CC=CN=C1Cl GAZKXXATBWGUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJVMFJHZCDLEU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chloropyridin-3-yl)-[2-(methylamino)phenyl]methanone Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1C(C1=C(C=CC=C1)NC)=O)N IVJVMFJHZCDLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFNJKFGGRWYQF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]benzoyl chloride Chemical group C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O AMFNJKFGGRWYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNCLHFNOAXTJB-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]benzoyl chloride Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C1=C(C(=O)Cl)C=CC=C1 DDNCLHFNOAXTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000353790 Doru Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- -1 hydrogen Potassium oxide Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo [2,3-bl 11,41 benzodwuazepinonów-6 podstawionych w polozeniu 11 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]ben- zodwuazepinonów-6 podstawionych w polozeniu 11 o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez cyklizacje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja podane wyzej znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, Ri oznacza zwlasz¬ cza grupe metylowa, etylowa lub allilowa, a R2 oznacza zwlaszcza grupe metylowa lub etylowa.Cyklizacje prowadzi sie przez ogrzewanie w pod¬ wyzszonej temperaturze, korzystnie w temperatu¬ rze powyzej 150°C, ewentualnie w obecnosci wy¬ sokowrzacego rozpuszczalnika, jak trójchlorobenzen lub olej parafinowy i ewentualnie w obecnosci za¬ sadowego katalizatora, jak weglan potasowy lub w obecnosci sproszkowanej miedzi, korzystnie w atmosferze gazu obojetnego. Przy ogrzewaniu zwiazków o wzorze ogólnym 2 rozpoczyna sie w temperaturach powyzej 150°C wywiazywanie chlorowcowodoru, które konczy sie po wielogodzin¬ nym dalszym ogrzewaniu. Po oddestylowaniu pod próznia ewentualnie zawartego w mieszaninie po¬ reakcyjnej wysokowrzacego rozpuszczalnika i po ochlodzeniu pozadany zwiazek wykrystalizowuje, po czym oczyszcza sie go w zwykly sposób.Nowe zwiazki wytwarza sie równiez przez reak¬ cje bezwodnika izatynowego o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma podane powyzej znaczenie, z 2-chlorowco-3-aminopirydyna o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze powyzej 5 150°C.Sposobem tym uzyskuje sie z dobrymi wydajno- sciami, w jednej operacji zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, albo w wysokowrzacym rozpuszczalniku, jak trój- 10 chlorobenzen, eter dwumetylowy glikolu czteroety- lenowego, czterowodoronaftalen itp. Podczas ogrze¬ wania mieszaniny reakcyjnej wydziela sie poczat¬ kowo w temperaturze 120—150°C dwutlenek wegla, przy czym mozliwym jest, ze przejsciowo powstaje 15 zwiazek o wzorze ogólnym 2. Mechanizm reakcji nie jest znany, gdyz przy ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury powyzej 150°C, korzyst¬ nie do temperatury 180—250°C, nastepuje natych¬ miast cyklizacja z odszczepieniem chlorowodoru. 20 Mieszanine reakcyjna mozna naturalnie takze od razu ogrzac do temperatury cyklizacji.W przypadku otrzymania sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazku o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, to zwiazek ten mozna ewentualnie 25 nastepnie przeprowadzic w znany sposób przez je¬ go zwiazek z metalem alkalicznym w zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkenylowa. Zwiazki z metalami alka¬ licznymi, otrzymuje sie na przyklad przez reakcje 30 zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom 714243 71424 4 wodoru, z wodorotlenkiem, alkoholanem, amidkiem lub wodorkiem metalu alkalicznego. W tym celu roztwór lub zawiesine zwiazku z metalem alkalicz¬ nym poddaje sie reakcji bezposrednio ze zwiaz¬ kiem o wzorze RiX, w którym Ri' oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkenylowa, a X oznacza reszte reaktywnego estru, na przyklad, chlorowiec lub reszta kwasu sulfonowego.Zwiazki o wzorze 2 stosowane jako substancje wyjsciowe sa zwiazkami nowymi, które otrzymuje sie przez reakcje odpowiednich 2-chlorowco-3-ami- nopirydyn o wzorze ogólnym 4 z chlorkami kwa¬ sów N-tosyloantranilowych, zawierajacych odpo¬ wiednie podstawniki, a nastepnie, przez odszczepie- nie reszty tosylowej.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 i 4 sa znane z literatury.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasnosci far¬ makologiczne, maja one dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe, uspokajajace i przeciwkonwulsyjne.Zwiazki otrzymane sposobem wynalazku prze¬ wyzszaja przy tym znacznie znane z opisów paten¬ towych NRF nr nr 1179 943 i 1 204 680 5,11-dwu- wodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]benzodwuazepinony-6 podstawione w polozeniu 11, zwiazki pod wzgledem dzialania przeciwzapalnego i przeciwbólowego.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. a) 2-Chloro-3-(2'-metyloamino- benzoilo)-aminopirydyna. 75 g (0,58 mola) 2-chloro-3-aminopirydyna i 71 g (0,58 mola) N,N-dwumetyloaniliny rozpuszcza sie w 1200 ml czterochlorku wegla. Po krótkotrwalym ogrzewaniu do wrzenia dodaje sie porcjami mie¬ szajac 183 g (0,57 mola) chlorek kwasu N-metylo- -N-(p-toluenosulfonylo)-antranilowego, o tempera¬ turze topnienia 85—88°C, otrzymanego przez chlo¬ rowanie odpowiedniego kwasu karboksylowego pieciochlorkiem fosforu. Mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu wkrapla sie 400 ml 20% kwasu solnego, miesza jeszcze przez 30 minut w temperaturze po¬ kojowej, odsacza i przemywa mala iloscia etanolu, a nastepnie woda.Otrzymana z wydajnoscia 90*Vo surowa 2-chloro- -(3-i(N-metylo-N-p-;toluenosulfonylo-2'-amino!benzoi- lo)-aminopirydyne, o temperaturze topnienia 153— 156°C dodaje sie porcjami w temperaturze poko¬ jowej do 90% kwasu siarkowego, a nastepnie mie¬ sza przez 2 godziny w temperaturze 90°C. Po ochlo¬ dzeniu, wlewa sie roztwór mieszajac do dziesiecio¬ krotnej ilosci lodu. Roztwór doprowadza sie do od¬ czynu slabo alkalicznego za pomoca 30% lugu so¬ dowego przy silnym chlodzeniu, odsacza wytracony produkt i przemywa woda. Otrzymana z 80% wy¬ dajnoscia 2-chiloro-3-|(2|,-metyloaminoibenzoilo)-aimi- nopirydyna topnieje w temperaturze 147—148°C po przekrystalizowaniu w etanolu. b) ll-metylo-5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6. 160 g 2-chloro-3-i(2'-metyloamino^beinzoiIo)-a!mino- pirydyny ogrzewa sie z 160 ml 1,2,4-trójchloroben- zenu do temperatury wrzenia trójchlorobenzenu, mieszajac i przepuszczajac azot Poczawszy od tem¬ peratury 190°C rozpoczyna sie wydzielanie gazowe¬ go chlorowodoru, które konczy sie po 3,5 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna. 5 Substancje wykrystalizowana po ochlodzeniu, od¬ sacza sie, przemywa benzenem i krystalizuje z eta¬ nolu. Temperatura topnienia wynosi 215—216°C, a wydajnosc stanowi 65% teorii.Te sama substancje otrzymuje sie takze przez io ogrzewanie 2-chloro-3-;(i2'-metyloaminolbenzoilo)-a- minopirydyny bez rozpuszczalnika do temperatury 200—220°C do zakonczenia wydzielania sie gazo¬ wego chlorowodoru, ucieranie zawartosci kolby z rozcienczonym lugiem sodowym i przekrystalizo- 15 wanie z etanolu.Analiza: C13H11N30 (ciezar czasteczkowy 225,3) obliczono: C = 69,32*/o; H = 4,92°/o; N = 18,65%; znaleziono: C = 69,50%; H = 5,05%; N = 18,40%. 20 Przyklad II. ll-Etylo-5,ll-dwuwodoro-6H-pi- rydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6.Zwiazek ten otrzymuje sie przez ogrzewa¬ nie 2-chiloro-3-((2'-^tyloamiinobenzoiilo)-aimi1nopirydy- ny wytworzonej sposobem opisanym w przykla- 25 dzie I, o temperaturze wrzenia 100—101°C w trój- chlorobenzenie analogicznie jak w przykladzie I.Wydzielanie sie gazowego chlorowodoru rozpoczy¬ na sie od temperatury 160°C. Po oddestylowaniu trójchlorobenzenu pod próznia przekrystalizowuje 30 sie pozostalosc z octanu etylu. Temperatura topnie¬ nia produktu koncowego, to jest ll-etylo-5,ll-dwu- wodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 wynosi 190^193°C, a wydajnosc — 57% teorii.Analiza: Ci4H13N30 (ciezar czasteczkowy 239,3) 35 obliczono: C = 70,28%; H = 5,48%; N = 17,56%; znaleziono: C = 70,1Wo; H = 5,57%; N = 17,86%.Przyklad III. 5,ll-dwumetylo-5,ll-dwuwodo- ro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6. 40 9 g (0,04 mola) ll-metylo-5,ll-dwuwodoro-6H- -pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 i 22,4 g (0,4 mola) wodorotlenku potasowego rozpuszczone¬ go w 50 ml wody rozpuszcza sie w 65 ml etanolu.Roztwór ogrzewa sie przez 20 minut pod chlodnica 45 zwrotna i wkrapla sie 57 g (0,4 mola) jodku me¬ tylu w ciagu 30 minut. Po 3 godzinach ogrzewania pod chlodnica zwrotna zageszcza sie roztwór pod próznia do okolo 1/5 pierwotnej objetosci, alkali- zuje ochlodzony roztwór rozcienczonym lugiem so- 50 dowym i ekstrahuje chloroformem. Pozostalosc po odparowaniu ekstraktu chloroformowego przekry¬ stalizowuje sie z wodnego roztworu etanolu. Tem¬ peratura topnienia 5,ll-dwumetylo-5,ll-dwuwodo- ro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]-benzodwuazepinonu-6 wy- 55 nosi 113—lil4°C, a wydajnosc odpowiada 78% teorii.Analiza: Ci4H13N30 (ciezar czasteczkowy 239,3) obliczono: C = 70,28%; H = 5,48%; N = 17,56%; • wyliczono: C = 70,60'%; H = 5,59%; N = 17,60%.Przykl ad IV. S-Etylo-ll-meitylo-Sjll-dwuwo- 60 doro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6. 56,3 g (0,25 mola) ll-metylo-5,ll-dwuwodoro-6H- -pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 i 20 g metylanu potasowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 200 ml dioksanu absolut- 65 nego i 250 ml III-rzed. butanolu w ciagu 2 godzin.71424 6 Po ochlodzeniu wkrapla sie 45 g (0,3 mola) jodku etylu w ciagu 45 minut i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Goracy roztwór przesacza sie, przesacz odparowuje pod próznia, a pozosta¬ losc krystalizuje z cykloheksanu. Temperatura top- 5 nienia otrzymanego 5-etylo-ll-metylo-5,ll-dwuwo- doro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 wynosi 101—102°C, a wydajnosc odpowiada 72°/o teorii.Analiza: Ci5H15N30 (ciezar czasteczkowy 253,3), 10 obliczono: C = 71,13%; H = 5,79%; N = 16,59%; znaleziono: C = 70,90%; H = 6,00%; N = 16,83%.Przyklad V. 5-n-Propylo-ll-metylo-5,ll-dwu- wodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6. 15 Zwiazek ten otrzymuje sie z ll-metylo-5,ll-dwu- wodoro-6H-pirydo[2,3-b] 1,[4] benzodwuazepinonu-6 i bromku n-propylu sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI. Temperatura topnienia wynosi 98—100°C (po krystalizacji z benzyny), a wydajnosc odpo- 20 wiada 65% teorii.Analiza: Ci6H17N3C (ciezar czasteczkowy 267,3) obliczono: C = 71,89%; H = 6,41%; N = 15,72%; oznaczono: C = 71,70%; H = 6,36%; N = 15,65%. 25 Przyklad VI. 5-allilo-ll-metylo-5,ll-dwuwo- doro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6 Zwiazek ten otrzymuje sie z ll-metylo-5,ll-dwu- wodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 i bromku allilu sposobem opisanym w przykladzie 30 IV. Temperatura topnienia otrzymanego 5-allilo-ll- -metylo 5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] ben¬ zodwuazepinonu-6 wynosi 89—90°C (po krystalizacji z octanu etylu, a wydajnosc odpowiada 57% teorii.Analiza: Ci6H15N30 (ciezar czasteczkowy 265,3) 35 obliczono: C = 72,43%; H = 5,70%; N = 15,84°/o; znaleziono: C = 72,70%; H = 5,81%; N = 16,03%.Przyklad VII. 5-Meitylo-ll-eitylo-5,ll-dwuwo- doro-6H-pirydo[2,3-b] {1,4] benzodwuazepinon-6 40 Zwiazek ten otrzymuje sie z ll-etylo-5,ll-dwu- wodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 i jodku metylu sposobem opisanym w przykladzie VI. Temperatura topnienia otrzymanego 5-metylo- -ll-etylo-5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] 45 benzodwuazepinonu-6 wynosi 127—128°C (po kry¬ stalizacji z octanu etylu), a wydajnosc odpowiada 58% teorii.Analiza: Ci5H15N30 (ciezar czasteczkowy 253,3) obliczono: C = 71,13%; H = 5,97%; N = 16,59%; 50 znaleziono: C = 71,40%; H = 6,13%; N = 16,47%.Przyklad VIII. 5,ll-dwuetylo-5,ll-dwuwo- doro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6 Zwiazek ten otrzymuje sie z ll-etylo-5,ll-dwu- 55 wodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 i jodku etylu sposobem opisanym w przykladzie IV. Temperatura topnienia otrzymanego 5,11-dwu- etylo-5,l-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzo¬ dwuazepinonu-6 wynosi 95—97°C (po krystalizacji 60 z cykloheksanu), a wydajnosc odpowiada 76% teorii.Analiza: Ci6H17N30 (ciezar czasteczkowy 267,3) obliczono: C = 71,89%; H = 6,41%; N = 15,72%; znaleziono: C = 72,00%; H = "6,50%; N = 15,80%. 65 Przyklad IX. 5-allilo-ll-etylo-5,ll-dwuwodo- ro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6.Zwiazek ten otrzymuje sie z ll-etylo-5,ll-dwu- wodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinonu-6 i bromku allilu sposobem opisanym w przykladzie IV przy uzyciu dioksanu absolutnego jako rozpusz¬ czalnika. Temperatura topnienia otrzymanego 5-al- lilo-ll-etylo-5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepino-6 wynosi 135—137°C (po krysta¬ lizacji z octanu etylu), a wydajnosc odpowiada 56% teorii.Analiza: C17H17N30 (ciezar czasteczkowy 279,3) obliczono: C = 73,10%; H =* 6,13%; N = 15,04%; znaleziono: C = 73,20%; H = 6,12%; N = 14,85%.Przyklad X. ll-metylo-5,ll-dwuwodoro-6H-pi- rydo[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6 146 g (1,13 mola) 2-chloro-3-aminopirydyny i 200 g (1,13 mola) bezwodnika N-metyloizatowego ogrze¬ wano mieszajac w 320 ml trójchlorobenzenu. W tem¬ peraturze okolo 140°C rozpoczyna sie wydzielanie dwutlenku wegla, a w temperaturze 180°C wydzie¬ lanie chlorowodoru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 180°C w ciagu 2—4 godzin do zakonczenia wydzielania sie gazu. Po ochlodzeniu odsacza sie masa krystaliczna, przemywa 80 ml trójchlorobenzenu, miesza z 200 ml metanolu, zno¬ wu odsacza i przemywa metanolem. Po przekry- stalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 11-metylo- -5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] benzodwu¬ azepinon-6 o temperaturze topnienia 215—216°C, z wydajnoscia okolo 60% teorii.Przyklad XI. ll-Etylo-5,ll-dwuwodoro-6H-pi- rydo[2,3-b] [1,4] dwuazepinon-6 Zwiazek ten otrzymuje sie z 2-chloro-3-amino- pirydyny i bezwodnika N-etyloizatowego sposobem opisanym w przykladzie X. Temperatura topnienia wynosi 190—193°C.Przyklad XII. 5,ll-Dwumetylo-5,ll-dwuwodo- ro-6H-pirydo-[2,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6 7,1 g (0,05 mola) 2-chloro-3-metyloaminopirydyny i 8,9 g (0,05 mola) bezwodnika N-metyloizatowego ogrzewa sie w 30 ml eteru dwumetylowego glikolu czteroetylenowego w ciagu 6 godzin w tempera¬ turze 240°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i nie przereagowanej 2-chloro-3-metyloaminopiry- dyny pod próznia rozpuszcza sie oleista pozosta¬ losc w chloroformie i wytrzasa z 20% kwasem sol¬ nym. Kwasna faze wodna obrabia sie weglem akty¬ wnym, alkalizuje i ekstrahuje chloroformem. Eks¬ trakty chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodowym i destyluje otrzymany produkt w tempera¬ turze 190—193°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg. De¬ stylat krystalizuje sie z cykloheksanu z dodatkiem wegla aktywnego. Otrzymuje sie 5,11-dwumetylo- -5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b] 51,4] benzodwu¬ azepinon-6 o temperaturze topnienia 113—114°C, z wydajnoscia okolo 50% teorii.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w postaci zwykle uzywa¬ nych preparatów farmaceutycznych a mianowicie tabletek, drazetek, kapsulek zelatynowych, syropów dla dzieci i czopków dla niemowlat, dzieci i do-71424 8 roslych. Srednia dawka jednostkowa dla doroslych wynosi 75 mg, a srednia dawka dzienna odpowiada 200—250 mg. PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 5,11-dwuwodoro- -6H-pirydo[2,3-b] [1,4] dwuazepinonów-6 podsta¬ wionych w polozeniu 11 o wzorze ogólnym 1, w io którym Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa lub alkenylowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja podane wyzej znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, cyklizuje 15 sie przez podgrzanie do podwyzszonej temperatury lub bezwodnik izatowy o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje w temperaturze powyzej 150°C z 2- -chlorowco-3-aminopirydyna o wzorze ogólnym 4, 20 w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, przy czym w przypadku otrzymania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R! oznacza atom wodoru zwiazek ten ewen¬ tualnie przeprowadza sie przez jego zwiazek z me¬ talem alkalicznym w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkenylowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze powyzej 150°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje bezwodnika izatowego z 2-chlorowco-3-ami- nopirydyna prowadzi sie w temperaturze 180— 250°C.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w wysokowrzacym roz¬ puszczalniku, ewentualnie w obecnosci zasadowego katalizatora.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w wysokowrzacym roz¬ puszczalniku. -N M R2 WZÓR 1 %, SN N- Ha( e,X) HN R2 WZÓR 2 O II O N' R2 O C=0 WZÓR 3 WZÓR A K.Z.Graf. Nr 1, z. 389/74 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET0034793 | 1967-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL71424B1 true PL71424B1 (pl) | 1974-06-29 |
Family
ID=7558748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL12904668A PL71424B1 (pl) | 1967-09-15 | 1968-09-13 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG15575A3 (pl) |
| PL (1) | PL71424B1 (pl) |
-
1968
- 1968-09-04 BG BG010610A patent/BG15575A3/bg unknown
- 1968-09-13 PL PL12904668A patent/PL71424B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG15575A3 (bg) | 1976-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0179383B1 (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3700673A (en) | 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones | |
| US3755340A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| GODEFROI et al. | The Preparation of Some Derivatives of β-(10-Phenothiazinyl) propionic Acid and β-(2-Chloro-10-phenothiazinyl) propionic Acid | |
| JPS6317832B2 (pl) | ||
| SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
| JPH0148911B2 (pl) | ||
| US2767179A (en) | Quaternary ammonium salts of carboline derivatives | |
| PL71424B1 (pl) | ||
| US3007927A (en) | Triazine derivatives | |
| JP2003518016A (ja) | ６−メチル−２−（４−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド）の製法及び中間体 | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US2405820A (en) | Production of methyl formylchloroacetate | |
| US3376289A (en) | Novel 5, 6-dihydro-6-oxo-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzoxazepines and process for their preparation | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| US4334088A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| JPS6059228B2 (ja) | １−炭化水素基−３，３−ジフェニル−４−置換メチル−２−ピロリジノン | |
| SU422149A3 (ru) | Способ получения производных азепина или их солеи | |
| Sato et al. | Studies on Organic Sulfur Comqounds. I. Thioformyl Phenylhydrazine | |
| PL102199B1 (pl) | A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine | |
| JPS6110587A (ja) | １−アザキサントン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 | |
| JPH09510968A (ja) | （１Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン類およびナフチリジン類の製造方法 | |
| US4291168A (en) | Silylated indanyloxyacetates | |
| JPH024781A (ja) | アニリノピリミジン誘導体 |