PL71221B1

PL71221B1 -

Info

Publication number: PL71221B1
Application number: PL121285A
Authority: PL
Inventors: G. Topliss John
Original assignee: Scherico Ltd
Filing date: 1967-06-21
Publication date: 1974-04-30

Description

Sposób wytwarzania nowych podstawionych 1,4-benzodwuazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych 1,4-benzodwuazepin o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe nitrowa, a B1 i K2 oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, albo jeden z symboli Rj i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkanoiloksylowa, jak równiez 4-tlenków lub soli tych zwiazków.Okreslenie nizszy rodnik alkilowy oznacza rod¬ niki alifatyczne, zwlaszcza nasycone, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majace 1—6 atomów wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, pro¬ pylowy, izopropylowy, butylowy, pentylowy i he- ksylowy. Nizsza grupa alkoksylowa oznacza grupy zawierajace równiez do 6 atomów wegla, zwlasz¬ cza nasycone, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, zas okreslenie nizsza grupa alkanoiloksylowa oznacza korzystnie rodniki kwasowe kwasów za¬ wierajacych do 6 atomów wegla, takie jak grupa acetylowa, propionoksylowa, izobutyroksylowa i kaprylóksylowa. Okreslenie „chlorowiec" obej¬ muje wszystkie 4 chlorowce, a szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom chloru lub bromu, zwlaszcza atom chloru w pozycji 7, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, zwlaszcza w pozycji orto.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬ zku oddzialywuja na srodkowy uklad nerwowy i sa uzyteczne jako srodki zwalniajace napiecie miesni, srodki uspokajajace i przeciwiekowe. 5 Proces wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze do zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo do 4-tlenku io tego zwiazku, wprowadza sie grupe trójfluoroetyIo¬ wa i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza w jego 4-tlenek, albo otrzymany 4-tlenek zwiazku o wzorze 1 redukuje 15 sie, otrzymujac odpowiadajaca mu benzodwuazepi- ne o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Proces trójfluoroetylowania mozna prowadzic sposobami analogicznymi do znanych, a korzystnie 20 przez reakcje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze (Hal)3 C-CH2-A, w którym Hal oznacza atom chlo¬ rowca, a A oznacza ugrupowanie organicznego lub nieorganicznego estru, takiego jak chlorek, bromek lub jodek, albo ugrupowanie o wzorze 25 ^0S02M, w którym M oznacza rodnik alkilowy, aryIowy, aralkilowy lub polichlorowcoalkilowy.Jezeli Hal oznacza atom chlorowca nie bedacy atomem fluoru, wówczas w otrzymanym zwiazku zastepuje sie ten chlorowiec fluorem przez rea- 30 keje z fluorkiem srebra. 712213 71 221 4 Jako zwiazki o wzorze (Hal)3 C'CH2'A stosuje sie korzystnie np. metylosulfonian, fenylosulfo- nian, benzylosulfonian lub trój chlorometylosulfo- nian 2,2;2-trójfluoroetylu. Reakcje z takimi estra¬ mi prowadzi sie zwykle w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika, utrzymujac mieszanine reakcyj¬ na w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci nieorganicznej zasady, takiej jak we¬ glan potasowy. Jako rozpuszczalnik stosuje sie eter dwufenylowy, eter dwumetylowy glikolu dwu- etylenowego lub tetraline.Jako zwiazki o wzorze (Hal)3 C-CH2-A korzy¬ stnie stosuje sie równiez bromek, chlorek, a zwla¬ szcza jodek 2,2,2-trójfluoroetylu. Reakcje te pro¬ wadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, albo w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen, toluen lub ksylen, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, stosujac znane sposoby. Jako za¬ sadowy srodek kondensujacy stosuje sie imetano- lan sodu, wodorek sodu, III-rzed. butanolan potasu i amidek sodu, a'reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze okolo 20-^110°C, korzystnie okolo 65°C, w ciagu 1—24 godzin, zwlaszcza okolo 7 godzin, po czym dodaje sie dalsza porcje halogenku trój- fluoroetylu i kontynuuje reakcje w ciagu okolo 16 godzin. Otrzymana trójfluoroetyIowa pochodna benzodwuazepiny wyosabnia sie przez odsaczenie nierozpuszczalnych soli, odparowanie przesaczu, se¬ lektywne jego ekstrahowanie i oczyszczanie meto¬ dami chromatograficznymi, np. przez eluowanie z kolumny tlenku glinowego.Zwiazki o wzorze 2 oraz zwiazki, z których mo¬ zna wytwarzac zwiazki o wzorze 2, np. 2-amino- benzofenony, wytwarza sie sposobami analogicz¬ nymi do opisanych w literaturze, np. J. Organie Chem. 27, str. 562 i nastepne oraz str. 3181 i na¬ stepne.Do utleniania 1,4-benzodwuazepin o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie w celu otrzymania odpowiadajacych im 4-tlenków, stosuje sie kwasy nadtlenowe, korzy¬ stnie np. kwas nadoctowy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym Rv R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie równiez na drodze kon¬ densacji zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazka¬ mi o ogólnym wzorze 4, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe ami¬ nowa, ewentualnie ochroniona, po czym otrzymana 1,4-benzodwuazepine o wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie utlenia sie na 4-tlenek lub otrzymany 4-tlenek redukuje do 1,4-benzodwuazeipiny o wzo¬ rze 1, przy czym otrzymane zwiazki mozna prze¬ prowadzac w ich sole.Reakcje kondensacji zwiazków o wzorze 3 i 4 mozna tez prowadzic w ten sposób, ze do miesza¬ niny reakcyjnej dodaje sie amoniaku, albo otrzy¬ many produkt poddaje reakcji z amoniakiem, po czym otrzymana pochodna 1,4-benzodwuazepiny o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w jej 4-tle¬ nek albo otrzymane zwiazki przeprowadza w sole.Kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L ozna¬ cza atom chlorowca, mozna poddawac zwiazek o wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane 5 znaczenie. I w takim przypadku otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 mozna przeprowadzac w jego 4-tlenek lub 4-tlenek redukowac do zwiazku o wzorze 1 albo otrzymane zwiazki przeprowadzac w. ich sole.Inny sposób kondensacji polega na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 6, w którym Biv R2, Xi Y maja wyzfcj podane znaczenie, a L oznacza grupe aminowa, ewentualnie ochroniona, poddaje sie kon¬ densacji wewnatrzczasteczkowej i otrzymana 1,4- -benzodwuazepine o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, utlenia na 4-tlenek lub otrzymany 4-tlenek redukuje w celu otrzymania 1,4-benzodwuazepiny o wzorze 1, po czym otrzymany zwiazek przeprowadza sie ewen¬ tualnie w sól. Proces takiej kondensacji mozna tez prowadzic w obecnosci amoniaku.Wewnatrzczasteczkowej kondensacji mozna tez poddawac zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym Rv R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, po czym otrzymana 1,4- -benzodwuazepine o wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie do 4-tlenku lub otrzymany 4-tlenek redukuje w celu otrzymania pochodnej o wzorze 1. Otrzy¬ mane 1,4-benzodwuazepiny lub ich 4-tlenki ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sole.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie równiez w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem, siarczkiem lub halogenkiem kwa¬ su alkanokarboksylowego, po czym w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 zestryfikowana gru¬ pe wodorotlenowa przeprowadza sie ewentualnie w wolna grupe wodorotlenowa i ewentualnie przez ponowna estryfikacje przeksztalca w inna grupe alkanoiloksylowa. Otrzymana pochodna 1,4-benzo¬ dwuazepiny o wzorze 1 przeprowadza sie ewen¬ tualnie w jej 4-tlenek i otrzymany zwiazek prze¬ ksztalca w sól.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 9, w którym Rj i R2 maja wyzeij podane znaczenie, a R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza ro¬ dnik etylowy, albo z sola addycyjna, korzystnie z chlorowodorkiem, zwlaszcza z chlorkiem, zwiazku o wzorze 9, w którym Rv R2 i R' maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te mozna prowadzic w jednym stadium, jak to uwidacznia schemat 1 na rysunku, albo w dwóch 'staldiach, jako to uwidacz¬ nia schemat 2. Przy prowadzeniu procesu w dwóch stadiach w pierwszym stadium acyluje sie benzo- fenon, otrzymujac zwiazek posredni, który w dru¬ gim stadium procesu poddaje sie cyklizacji wew¬ natrz -czasteczkowej.Zamiast estrów o wzorze 9, mozna stosowac in¬ ne, zdolne do reakcji pochodne, np. halogenki lub 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6071221 wolne kwasy o wzorach 1,1, 12, 13, 14, 15 lub 16, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje zwiazku o wzorze 3, ze zwiazkiem o wzorze 16 przedstawia schemat 3. W pierwszym stadium tego procesu otrzymuje sie zwiazek po¬ sredni, który nastepnie poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym Rv R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie. Je¬ zeli w procesie tym zamiast zwiazku o wzorze 3 stosuje -sie zwiazek o wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, to otrzymuje sie 4-tlenek zwiazku o wzorze 1, w którym Rlf R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie.W procesach tych grupe aminowa zwiazku o wzorze 4 w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe aminowa, zwlaszcza w pierwszym stadium procesu prowadzonego zgod¬ nie ze schematem 2, grupe aminowa zwiazku wyj¬ sciowego korzystnie chroni sie przez utworzenie soli addycyjnej lub przez podstawienie grupami ochronnymi, które ulegaja odszczepieniu w warun¬ kach procesu. Takimi grupami ochronnymi sa ko¬ rzystnie grupy acylowe, takiej jak grupa karbo- benzoksylowa lub ftaloilowa.Druga odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X i. Y maja wyzej pddane znaczenie, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, brdmu lub jodu i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 6, w którym X, Y, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie nastepnie re¬ akcji z amoniakiem.Schemat 4 przedstawia reakcje wewnatrzcza- steczkowej kondensacji zwiazku o wzorze 6, w którym L oznacza grupe aminowa, ale jak wyzej wspomniano, mozna tez stosowac zwiazek, w któ¬ rym L oznacza grupe, która mozna na drodze re¬ akcji z amoniakiem przeksztalcac w grupe ami¬ nowa. W takim przypadku reakcje prowadzi sie w obecnosci amoniaku. Opisane wyzej procesy kondensacji prowadzi sie korzystnie ogrzewajac re¬ agenty w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 3, 5, 6 i 7 wy¬ twarza sie metodami stosowanymi do wytwarzania analogicznych zwiazków nie zawierajacych pod- stawnika trójfluoroetylowego. Tak np. poddajac trójfluoroetyloaniline. reakcji z chlorkiem benzo¬ ilu, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3. Reakcja ta przebiega wedlug schematu 5, przy czym symbole Xi Y wystepujace we wzorach w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie.Trójfluoroetyloaniline wytwarza sie dzialajac na p-chloroaniline trójfluoroetylosulfonianem trójchlo- rometylu, jak to omówiono nizej w przykladzie X. W analogiczny sposób mozna trójfluorotylowac inne podstawione aniliny, takie jak o-chloroanili- na, m-nitroanilina, p-trójifluorometyloanilina, p- -bramoanilina, o-nitroanilina, m-izopropoksyanili- aa, o-jodoanilina, m- lub p-fluoroanilina, m-trój- butoksyanilina, p-etyloanilina, o-pentyloanilina lub p-nitroanilina. Otrzymane zwiazki poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem benzoilu, otrzymujac zwiazki 15 20 25 30 35 40 45 50 56 €0 o wzorze 3, w których podstawnik X o znaczeniu wyzej podanym utyskuje sie w pozycjach $—9.Stosujac zas odpowiednio podstawiony chlorek benzoilu, zawierajacy podstawniki takie, jak po¬ dano dla symbolu Y, otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 3, zawierajace równiez podstawniki Y o wyzej podanym znaczeniu.Zwiazki o wzorze 3 lub o wzorze 5 mozna rów¬ niez wytwarzac przez wprowadzanie grupy trój- fluoroetylowej do odpowiadajacych im zwiazków nie majacych tej grupy. Zwiazki o wzorach 6 lub 7 wytwarza sie takze przez reakcje zwiazków o wzorach 3 lub 5 ze zwiazkami o wzorze 4, w któ¬ rych to wzorach wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, a jeden z symboli R± i R2 oznacza atom wodoru, zas drugi oznacza wolna grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkano- iloksylowa, otrzymuje sie zgodnie z wynalazkiem w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem, siarczkiem lub halogenkiem kwasu karboksylowego i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Rt lub R2 oznacza grupe alkanoiloksylowa, ewentual¬ nie grupe te zmydla sie, przeprowadzajac ja w wolna grupe wodorotlenowa, albo tez w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 1, w którym Rj lub R2 oznacza wolna grupe wodorotlenowa, ewentualnie grupe te estryfikuje sie, w celu otrzymania zwiaz¬ ku o wzorze 1 w postaci estru. Przyklad takiej rea¬ kcji przedstawia schemat 6. Proces tein prowadzi sie korzystnie ogrzewajac zwiazek o wzorze 8, z bezwodnikiem kwasowym, np. bezwodnikiem octowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym X i Y maja wyzej podane znaczenie, jeden z symboli Rx i R2 oznacza atom wodoru, a drugi grupe alkanoiloksylowa. Otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 1, w którym X i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, jeden z symboli R± i R2 oznacza atom wodoru, a drugi wolna grupe wodorotlenowa.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 8, w któ¬ rym X i Y maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie przez wprowadzanie grupy trójfluoro- etylowej do 4-tlenku 1,4-benzodwuazepiny o ogól¬ nym wzorze 8, w którym X i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo przez utlenianie zwiazków o ogólnym wzorze 18, w którym X i Y maja wy¬ zej podane znaczenie. Jako srodek ulilenialjacy sto¬ suje sie kwas nadtlenowy, korzystnie kwas nad¬ octowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja znaczenie podane na wstepie, wytwarza sie równiez w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, kondeflsuje sie ze zwiazkiem o wzorze 17, w któ¬ rym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie i otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 19, w którym X, Y, Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji, otrzymujac 4-tlenek zwiazku o wzorze 1.Ze zwiazków o wzorze 1 szczególnie cenne wla¬ sciwosci maja takie zwiazki jak 7-chloro-l,3-dwu-71221 WOdoro-l5-fenylo-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-2H-l,4- -benz^dwuazepinonJ2,7-chloro-l,'3-dwuwoioro-5- -fenylo-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-3-acetdksy-2H-l,4- benzodwuazepinonJ2,7-chloro-l,3-dwuwodoro-5- -fenyllo-,l-(22,2-trójfluoroetylo)-3-hydroksy-2H-l,4- -benzodwuazepinon-2 i 7-chIoro-l,3-dwuwodora-5- -o-fluarofenylo-l-(2,2;2-trójauoroetylo)-2H-l,4-ben- zodwuazepinon-12,.Trzy pierwsze z tych zwiazków wykazuja obok silnych wlasciwosci przeciwdrgawkowych szcze¬ gólnie duzy margines bezpieczenstwa, okreslany stosunkiem wielkosci dawki powodujacej niepo¬ zadane efekty uboczne do wielkosci dawki powo¬ dujacej zadane dzialanie farmakologiczne. Czwar¬ ty zas z tych zwiazków ma szczególnie silne wla¬ sciwosci przeciwdrgawkowe. 7-chloro-l,;3-dwuwodoro-5-fcnylo-l-(2,2,2-trój- fluoroetyloy-^H-l^-benzodwuazepinon-^ otrzymuje sie korzystnie w ten sposób, ze 7-chloro-l,3-dwu- wodoro-5-fenylo-2HJl,4-benzodwuazepinon-2- pod¬ daje sie reakcji z l,l,l-trójfluoHo-2-jodoetanem, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3-dwuwcdoro-5-fenylo-3H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 poddaje sie reakcji z l,'l,l-trójfluoro-2-jodoetanem i otrzymany 4-tlenek redukuje sie, albo 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fe- nylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 poddaje sie re¬ akcji z r,l,l-trójchlaro-'2-jodoetanem i w otrzyma¬ nym zwiazku wymienia atomy chloru w grupie trójchloroetylowej na atomy fluoru, dzialajac flu¬ orkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3-dwuwo- doro-S-fenylo-^H-M-benzodwuazepinonu-S podda¬ je sie reakcji z l,l,l-trójchloro-2-jodoe'tanem i w otrzymanym zwiazku atomy chlorku w grupie trójchloroetylowej wymienia sie na atomy fluoru, dzialajac fluorkiem srebra, po czym redukuje sie otrzymany 4-tlenck, albo 2-(2,2,2-trójfluoroetylo)- -amino-5-chlorobenzofenon kondensuje sie z chlo¬ rowodorkiem zwiazku o wzorze 14, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, albo '2-(2,2,2-trójflu- oroetylo)-amino-5-chlorobenzofenon ktondensuje sie w obecnosci amoniaku ze zwiazkiem o wzorze 16, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, albo oksym 2-(2,2',2-trójfluoroetylo)- zofenonu kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 16, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, po czym otrzymany 4-tlenek redukuje sie, albo zwiazek o wzorze 6, w którym X oznacza - atom chloru w pozycji 5, Y, Rj i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, a L oznacza grupe aminowa chronio¬ na, w postaci chlorowodorku, poddaje sie wew- natrzczasteczkowej kondensacji albo zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y, Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L oznacza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji pod dziala¬ niem amoniaku, albo zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym X znacza atom chloru w pozycji 5.Y, Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L ozna¬ cza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczasteczko¬ wej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek, albo 2-(2,,2,l2-trójfluoroetylo)-amino-4-chlorobenzo- fenon poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 17, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, po czym otrzymany 4-tlenek redukuje aie, albo zwiazek o wzorze 19, w którym X ozna¬ cza atom chloru w pozycji 5, a Y, Rj i R2 oznacza¬ ja atomy wodoru, poddaje sie wewnatrzczasteczko¬ wej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek. 7-chloro-il,3-dwuwodoro-fenylo-il(2,2,2-trójfluoro- 5 etylo)-3-acetoksy-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 otrzymuje sie korzystnie w ten sposób, ze 7-chlo- ro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-3-aeetoksy-2H-l,4-ben- zodwuazepinon-2 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trój- fluoro-2-jodoetanem, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3- 10 -dwuwodoroH5-ifenylo-3-acetoksy-2H-l,4-benzodwu- azepinonu-2 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójfluoro- -2-jodoetanem i otrzymany 4-tlenek redukuje sie, albo 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-3-acetoksy- -2H-l,4-benzodwuazepinon-2 poddaje sie reakcji z 15 l,l,l-trójchloro-2-jodoetanem, po czym w otrzy¬ manym zwiazku atomy chloru w grupie trójchlo¬ roetylowej wymienia sie na atomy fluoru, dzia¬ lajac fluorkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3- -dwuwodoro-5-fenylo-3-acetoksy-2H-l,4-benzodwu- 20 azepinonu-4 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójchloro- -2-jodoetanem i w otrzymanym zwiazku wymie¬ nia sie atomy chloru w grupie trójchloroetylowej na atomy fluoru, dzialajac fluorkiem srebra i na¬ stepnie redukuje sie otrzymany 4-tlenek, albo 25 2-(2,2,2-trójfluoroetylo)-amino-l-ehlorobenzofenon poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe acetoksylowa, a L oznacza grupe aminowa, chroniona w postaci chlorowodorku, albo 2-(2,2,2- 30 -trójfluoroetylo)-amino-5-chlorobenzofenon podda¬ je sie w obecnosci amoniaku kondensacji ze zwia¬ zkiem o wzorze 4, w którym Rx oznacza atom wo¬ doru, R2 oznacza grupe acetoksylowa, a L oznacza atom bromu, albo oksym 2-(2,'2,(2-trójfluoroetylo)- 35 -amino-5-chlorobenzofenonu poddaje sie konden¬ sacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rt oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe acetoksy¬ lowa, a L oznacza atom bromu i otrzymany 4-tle¬ nek redukuje sie, albo zwiazek o wzorze 6, w 40 którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rj oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe acetoksylowa, a L oznacza grupe aminowa, chro¬ niona w postaci chlorowodorku, poddaje sie we¬ wnatrzczasteczkowej kondensacji, albo zwiazek o 45 ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rx oznaczaja atomy wo¬ doru, R2 oznacza grupe acetoksylowa, a L ozna¬ cza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczastecz¬ kowej kondensacji pod dzialaniem amoniaku, al- 50 bo zwiazek o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rj oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe acetoksylowa, a L ozna¬ cza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczastecz¬ kowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tle- 55 nek, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3-ldwuwodoro-5-fe- nylo-l-(2j2,2-trójfluoroetylo)-2H-l,4-benzodwuaze- pinonu-2 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego, albo 2-C2,2,2-trójfluoroetylo)-ami- no-5-chlorobenzofenon poddaje sie kondensacji ze 60 zwiazkiem o wzorze 17, w którym Rj oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe acetoksylowa i redukuje otrzymany 4-tlenek, albo zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rj oznaczaja atomy wodoru, 65 a R2 oznacza grupe acetoksylowa, poddaje sie71221 wewnatrzczasteczkowej otrzymany 4-tlenek. fi kondensacji 10 redukuje T-chloro-l^dwuwodoro-S-fenylo^l-CS^^-tróJilu- oroetylo)-!3-hy.dnoksy-2H-l,4-benzodwuazepinon-,2 otrzymuje sie w ten sposób, ze 7-chloro-1,3-dwu- wodortt-S-fenylo-S-hydroksy-EH-l^-benzodwuaze- pinon-2 poddaje sie reakcji z l^l-trójfluoro-^-jo- doetanem, albo 4-tlenek 7-chlon)Tly3- -5-fenylo-^hyG^oksy-2H-l,4-benzodwaiazepinonu-2 poddaje sie reakcji z 1,1,1 -trJ6jfluoro-2-jodoeta- nem, po czym redukuje sie otrzymany 4-tle¬ nek, albo 7-ehloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-3-hy- droksy-2H-l,4-benzodwuazepinon-3 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójfluoro-2-jodoetaneni i w otrzy¬ manym zwiazku atomy chloru w grupie trójfluo- roetylowe wymienia sie na atomy fluoru, dziala¬ jac fluorkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3- - dwuwodoro-'5-fenylo-3-hydroksy-zH-benzodwu- azepinonu^2 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójchloro- -2-jodoetanem po czym w otrzymanym zwiazku atomy chloru w grupie trójchloroetylowej wymie¬ nia sie na atomy fluoru dzialajac fluorkiem sre¬ bra, a nastepnie redukuje sie otrzymany 4-tlenek, albo 2-(2,2,2-trójfluoroetylo)-amino-5- chlorobenzo- fenon kondeosuje sie z chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 4, w którym Rt oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a L oznacza grupe aminowa, albo 2-(2,2,2-trójfluoroetylo)-ami- no-5-chlorobenzofenon poddaje sie w obecnosci amoniaku kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a L oznacza atom bromu, albo oksym 2-(2,2,2-itrójfluoroetylo)-amino-5-chlo- robenzofenonu poddaje sie kondensacji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w którym L oznacza atom bro¬ mu, Rj oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa i otrzymany 4-tlenek redukuje sie, albo zwiazek o wzorze 6, w którym L oznacza grupe aminowa, chroniona w postaci chlorowo¬ dorku, X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i R± oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji, albo zwiazek o wzorze 6, w którym L oznacza atom bromu, X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rj oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, poddaje sie we¬ wnatrzczasteczkowej kondensacji pod dzialaniem amoniaku, albo zwiazek o wzorze 7, w którym L oznacza atom bromu, X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rj oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, poddaje sie we¬ wnatrzczasteczkowej kondensacji i redukuje otrzy¬ many 4-tlenek, albo zwiazek o wzorze 8, w któ¬ rym X oznacza atom chloru w pozycji 7, a Y oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu octowego i w otrzymanym zwiazku uwalnia zestryfikowana grupe wodorotle¬ nowa, albo 2-(2,2,2-trójfluoroetylo)-amino-5-chloro- benzofenon poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 17, w którym Rj oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, albo zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rj oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, pdddaje sie we- 10 15 20 25 30 35 45 50 €0 wnatrzczastec*owej kondensacji i ^redukuje otrzy¬ many 4-tlenek. 7-chloro-ll,t3-dwaiwod0ro-'5-o^fl'uoroienylo-l-(^^^2- -trójfluOToetylo-2H-a,4-benzodwuazepinon-2 wy¬ twarza sie korzystnie w ten sposób, ze T-chloro- -l^-dwuwodoro-S-o-fluorofenyilio-iaH^ly^benzo- dwuazepinon-2 poddaje sie reakcji z l,l£-tjrójflu- oro^2-jodoetianem, albo 4-tlenek 7-chloro-l3-dwu- wodorjc^5ro-iluorafenylo^!2H-il,4-benzodwu«z^pino- nu-2 poddaje sie reakcji z l^l-trójfluoro-^jodo- etanem, po .czym redukuje sie otrzymany 4-tlenek, albo 7-chloro-1^3-dwiiwod0ro«^o-fluorofenylo-r2H- -l,4-benzodwuazepinon-3 poddaje sie reakcji z l,l,l-trójchloro-2-jodoetanem i w otrzymanym zwiazku atomy chloru w grupie trójchloroetylo¬ wej wymienia sie na atomy fluoru, dzialajac flu¬ orkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chloro-llJ3-dwuwo- doro-5-o-fluorofenylo-2H-l,i4JbenzodwuazQpinonu-2 poddaje sie reakcji z 14,l-tróichloro-J2-jodoetanem, po czym w otrzymanym zwiazku atomy chloru w grupie trójchloroetylowej wymienia sie na ato¬ my fluoru, dzialajac fluorkiem srebra i otrzyma¬ ny 4-tlenek redukuje sie, albo zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, a Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', poddaje sie kondensacji z chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 4, w którym Rt i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, a L oznacza grupe aminowa, albo zwia¬ zek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, a Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', poddaje sie w obecnosci amoniaku kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L oznacza atom bro¬ mu, albo zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom chloru w pozycji 5, a Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym 'Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L oznacza atom bromu, po czym redu¬ kuje sie otrzymany 4-tlenek, albo zwiazek o wzo¬ rze 6, w którym X oznacza atom chloru w pozy¬ cji 5, Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L. oznacza grupe aminowa chroniona w postaci chlorowodor¬ ku, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensa¬ cji, albo zwiazek o wzorze 6, w którym X ozna¬ cza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', Rx i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, a L oznacza atom bromu, poddaje sie we¬ wnatrzczasteczkowej kondensacji pod dzialaniem amoniaku, albo zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru w postaci <5, Y oznacza atom fluoru w pozycji '2', R± i H2 ozna¬ czaja atomy wodoru, a L oznacza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek, albo zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom fluoru w .pozycji 2\ poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 17, w którym R± i R% oznaczaja atomy wodoru, po czym redukuje sie otrzymany 4-ltlenek, albo zwiazek o wzorze 10, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom fluoru w po¬ zycji 2', a Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, 65 poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek.71 221 11 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja na centralny uklad nerwowy, co stwierdzono w standardowych badaniach farma¬ kologicznych i sa uzyteczne jako srodki uspokaja¬ jace i przedwiekowe w stanach niepokoju.Ponadto zwiazki te wykazuja uzyteczne wlasci¬ wosci przeciwdrgawkowe i rozluzniajace. W wy¬ niku badan farmakologicznych stwierdzono znacz¬ ne róznice w wielkosciach dawki leczniczej tych zwiazków i dawki wywolujacej szkodliwy skutek neurologiczny. Mianowicie wspólczynnik terapeu¬ tyczny, to jest stosunek wielkosci dawki progo¬ wej potrzebnej dla wywolania szkodliwego dzia¬ lania neurologicznego do wielkosci dawki progo¬ wej wywierajacej dzialanie uspokajajace, jest dla zwiazków o wzorze 1 znacznie wyzszy niz u ana¬ logicznych zwiazków znlanych.W szczególnosci wspólczynnik terapeutyczny T-chloro-il^-dwuwodoro-SHfenylo-l^dZ^^-trójfluóro- etylo)-2HJl,4-dwuazepinonu-2 ma wartosc okolo 13, co oznacza, ze dawka neurologicznie szkodliwa jest okolo 1'3-krotnie wyzsza od dawki wystarcza¬ jacej do wywolania dzialania uspokajajacego.Stwierdzono ponadto, ze przy wielokrotnym po¬ dawaniu leku w trakcie badan dzialania przeciw- drgawkowego, zwierzeta doswiadczalne nie prze¬ staja reagowac na te leki.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku korzystnie podaje sie doustnie w postaciach takich jak tabletki, kapsulki, eliksiry oraz roz¬ twory. Jednostka dozownicza moze zawierac typowe dodatki obojetne takie jak skrobia, zywice roslinne oraz zwykle stosowane nosniki alkoholo¬ we. Ponadto zwiaiki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc w jednostce dozowniczej z innym srodkiem czynnym pod wzgledem tera¬ peutycznym. Wielkosc dawki zalezy od pacjenta i jego stanu. Zwykle dawka dzienna wynosi okolo 0,1^1,0 mg/kg wagi, przy czym stosuje sie ja w 3 lub 4 dawkach jednorazowych.Sposób wynalazku jest dokladniej wyjasniony w nizej podanych przykladach.Przyklad I. 3,9 g metalicznego sodu roz¬ puszcza sie w 500 ml metanolu i do otrzymanego roztworu metanolu sodowego dodaje sie 39 g 7-chloro^,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-'l,4-benzo- dwuazepinonu-2. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 170 ml dwumetyloformamidu, dodaje 30 g jod¬ ku 2,12,^2-trójfluoroetylu, miesza w temperaturze po¬ kojowej w ciagu Ofi godziny i nastepnie ogrzewa w temperaturze 60—70°C w ciagu 7 godzin. Na¬ stepnie dodaje sie 19 g jodku 2,2,2-trójfluoroetylu i kontynuuje ogrzewanie oraz mieszanie w tempe¬ raturze 60^-"70°C w ciagu dalszych 16 godzin.Mieszanine reakcyjna filtruje sie, przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, po czym sucha pozostalosc uciera sie z woda i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag eterowy przemywa sie woda, osusza nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik.Sucha pozostalosc ponownie ekstrahuje sie ete¬ rem etylowym, filtruje i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie 12 10 15 25 30 40 45 50 55 60 55 i rozdziela metoda chromatograficzna na 300 g tlenku glinu w szklanej kolumnie o srednicy 3,8 cm, otrzymujac surowy produkt. Wymywanie przeprowadza sie za pomoca benzenu. Po krysta¬ lizacji surowego produktu z mieszaniny acetonu z eterem naftowym otrzymuje sie 7-chloro-ll,3- dwuwodoro-5-fenylOHl-(2,2;2-trójfluoroetylo)-2H- -1,4-benzodwuaze*pinon-2.Ten sam zwiazek mozna otrzymac równiez w ten sposób, ze 38,6 g 2'-benzylo-*5'-chloro-p-tolu- enosulfamildu oraz 5,4 g metanolanu sodowego ogrzewa sie do wrzenia w 250 ml benzenu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym dodaje 42 g jodku 2;2,2-trójfluoroetylu i miesza¬ jac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu l!2 godzin. Mieszanine poreakcyj¬ na ochladza sie, odsacza stale skladniki, z prze¬ saczu odparowuje rozpuszczalnik, pozostalosc roz¬ puszcza w 100 ml stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 25 minut.Ochlodzony roztwór wlewa sie do 1 litra wody, alkalizuje amoniakiem i ekstrahuje za pomoca chloroformu. Wyciag chloroformowy przemywa sie woda, osusza nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i po odparowaniu chloroform otrzymuje sie 2-(2,,2y2-trójfluoroetylo)-amino-5-chlorobenzofenon o temperaturze topnienia 96—98°C. 29,'5 g otrzymanego chlorobenzofenonu oraz 21 g chlorowodorku estru etylowego glicyny rozpusz¬ cza sie w 200 ml pirydyny.. Otrzymany roztwór utrzymuje sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Podczas pierwszych 4 godzin odbiera sie 50 ml rozpuszczal¬ nika i dodaje taka sama ilosc pirydyny. Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc uciera z woda, ekstra¬ huje eterem, odsacza skladniki stale i oddziela warstwe organiczna. Warstwe wodna alkalizuje sie do wartosci pH 8-^8,5 po czym roztwór ekstra¬ huje sie eterem. Wyciagi eterowe laczy sie, prze¬ mywa woda i osusza bezwodnym siarczanem so¬ dowym.Dalsze oczyszczanie przeprowadza sie metoda chromatograficzna w sposób opisany powyzej, otrzymujac 4,1 g 7-chloro-l»3-dwuwodoroj4-feiny- lom^^^-trójfluoroetyloJ-^H-l^-^benzodwuazepi- nonu-2 o temperaturze topnienia 103—1©5°C.Przyklad II. W 1250 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 50 g 7-chloro-l,'3-dwuwodoro-5-fe- nylo-SH-l^-benzodwuazepinonu^, roztwór lekko oziebia i mieszajac dodaje 50 ml 40% kwasu nad¬ octowego. Koztwór utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu Z4 godzin i nastepnie miesza¬ jac traktuje 10 ml wódy. Otrzymana zawiesine zo¬ bojetnia sie weglanem sodowym i filtruje. Osad przemywa sie woda, po czym z alkoholu krysta¬ lizuje sie 4-tlenek 7-chloro-l;3-dwuwodoro-5-feny- lo-!2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 do wykorzystania w nastepnym etapie syntezy, 3,9 g metalicznego sodu rozpuszcza sie w 500 ml metanolu, dodaje mieszajac 39,8 g 4-taenku 7-dhlo- ro-!l,3-dwuwodoro-5-fenylo-£H-l,4-benzodwuaze- pinonuJ2, odparowuje metanol i pozostalosc roz¬ puszcza w 170 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie dodaje sie 30 g jodku 2,2,2-trójfluoroetylu, miesza71 13 w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny, nastepnie mieszajac ogrzewa w temperaturze 60— 70°C w ciagu 7 godzin, po czym dodaje jeszcze 19 g jodku 2,?2,'2-trójfluoroetylu i mieszajac ogrze¬ wa w temperaturze 60—70°C w ciagu 16 godzin. 5 Czesci nierozpuszczone odsacza sie, przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc uciera sie z woda, ekstrahuje eterem, roztwór eterowy przemywa woda, osusza nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje do io sucha. Pozostalosc uciera sie z eterem i saczy.Przesacz ponownie odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje na 300 g tlenku glinu w szklanej kolumnie o srednicy 3,8 cm. Produkt otrzymuje sie przez wymycie ko- 16 lumny benzenem. Po przekrystalizowaniu surowe¬ go produktu z mieszaniny acetonu z eterem naf¬ towym otrzymuje sie czysty 4-tlenek 7-chloro-l,3- -dwuwodoro-5-fenylo-l -(2,2,2-trójfluoroetylo)- -2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze top- 20 nienia 1#2-494°C.Przyklad III. 10 g 4-tlenku 7-chloro-l,3- -dwuwodoro-5-fenylo-l-{2,2,2-trójfluoroetylo)- -2H-l,4-benzodwuiazepinonu-2 miesza sie z 100 ml bezwodnika octowego i mieszajac ogrzewa, otrzy- ** mana zawiesine na lazni parowej w ciagu 30 mi¬ nut. Nastepnie oziebia sie i odsacza produkt. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z ete¬ rem naftowym otrzymuje sie 7^5 g 3-acetoksy-7- -chloro-l,3-dwuwoGoro-5-fenyloJl-(2,'2,2-tr6jfluoro- 30 etylo)-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 193-^194°C.Przyklad IV. 5 g 3-acetoksy-'7-chloro-l,3- -dwuwodoro-5-fenylo-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)- -2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 otrzymanego w spo¬ sób opisany w przykladzie III przeprowadza sie w stan zawiesiny w 100 ml alkoholu, po czym mie¬ szajac dodaje sie równowazna ilosc 5% roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda az produkt zostanie calkowi¬ cie wytracony. Produkt odsacza sie, przemywa woda, suszy na powietrzu i przekrystalizowuje z heksanu, otrzymujac 3,0 g 7-chloro^l,3-dwuwo- doro-S-hydroksy-^-fenylo-l^^^-trójfluoroetylo)- ^ -2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze top¬ nienia 186—187 °C.Przyklad V. 3,7 g 7-chloro- -3-hydroksy-5-fenylo-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-i2H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 przeprowadza sie w stan 50 zawiesiny w 25 ml benzenu i dodaje 1 ml chlorku propionylu. Mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 2 godzin, oziebia i rozciencza heksanem do chwili rozpoczecia sie krystalizacji. Po oziebieniu i prze- ^ filtrowaniu otrzymuje sie 3-propionyloksy-7-chlo- roJl,3-dwuwodoro-5-fenylo-l-(2,i2,2-trójfluoroety- lo)-2H- Przyklad VI. 23,2 g 2-amino-5-chloroben- zofenonu rozpuszcza sie w 200 ml pirydyny, doda- w je 212,9 chlorowodorku estru etylowego alaniny i mieszanine reakcyjna utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, przy czym powoli od- destylowuje okolo 40 ml rozpuszczalnika. Ogrzewa¬ nie pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie w su- ^ 221 14 mie w ciagu okolo 15 godzin, po czym mieszani¬ ne reakcyjna ochladza sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem do sucha.'Nastepnie do pozostalosci dodaje sie wody i ekstrahuje eterem. Po odsaczeniu ewentualnych skladników stalych oddziela sie warstwe wodna od organicznej. Wartosc pH warstwy wodnej na¬ stawia sie na 8-^8,5 i ekstrahuje mieszanine ete¬ rem. Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie wo¬ da, suszy, filtruje i zateza do konsystencji krysta¬ lizujacej brei. Otrzymuje sie 7-chloro-l,3-dwuwo- doro-S-metylo-^fenylo-aH-l^benzoidwuaze^pinon-a, który zostaje wykorzystany w nastepnym etapie syntezy.Sporzadza sie roztwór metanolami sodowego przez rozpuszczenie 1 g sodu metalicznego w 125 ml metanolu. Do roztworu tego dodaje sie 98 g 7-chloro-l,3-dwuwodoro-3-metylo-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 i roztwór odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 45 ml dwumetyloformamidu, dodaje 8 g jodku 2,2,2-trój- fluoroetylu, miesza w temperaturze pokojowej przez okres 0,5 godziny i nastepnie ogrzewa w temperaturze 60—!70°C w ciagu 7 godzin. Z kolei dodaje sie jeszcze 5 g jodku 2,2,2-trójfluoroetylu i kontynuuje podgrzewanie oraz mieszanie w tem¬ peraturze 60—70°C przez dalsze 16 godzin. Po¬ stepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie 7-chloro-l,3-dwuwodoro-i3-etylo-5- -fenyloJl-(2,2,2-trójfluoroetylo)-2HJl,4-benzodwu- azepinon-'2.Przyklad VII. Do roztworu metanolami so¬ dowego, otrzymanego przez rozpuszczenie 2,4 me¬ talicznego sodu w 400 ml metanolu, dodaje sie 23,6 g 1 ,a-idwuwodoro-5-fenylo-2H-4,4Hbenzodwu- azepinonu-!2 i mieszanine reakcyjna odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml dwumetyloformamidu i dodaje Z5 g jodku 2,2,2- -trójfluoroetylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 0,!5 godziny i nastepnie ogrzewa w temperaturze 60—70°C w ciagu 7 godzin. Nastepnie dodaje sie 15 g jodku 2,2,2-trójfluoroetylu i miesza w temperaturze 60^80° w ciagu dalszych 16 godzin. Stale skladni¬ ki odsacza sie, a filtrat odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc uciera sie z woda i poddaje ekstrakcji eterem etylowym.Wyciag eterowy przemywa sie woda, osusza nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik do sucha. Pozostalosc ponownie poddaje sie ekstrakcji eterem etylowym, otrzyma¬ ny wyciag saczy w celu usuniecia ewentualnych skladników stalych i nastepnie odparowuje po¬ nownie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje na kolumnie zawiera¬ jacej ^Ok) g tlenku glinu w sposób opisany w po¬ przednich przykladach. Otrzymuje sie 1,3-dwuwo- doro-5-fenylo-l-^2,2-trójfluoroetylo)-2H-l,4-iben- zodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia V31£— I38;5°C.Przyklad VIII. 5 g produktu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII rozpuszcza sie w 1'25 ml kwasu octowego, lekko oziebia i do¬ daje 5 ml 40% kwasu nadoctowego. Roztwór utrzy¬ muje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2471221 15 16 %odzki i nastepnie wytraca produkt dodajac 1 litr zimnej wody, po czym mieszanine poreakcyjna zo¬ bojetnia sie roztworem weglanu sodowego. Wy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa woda i prze- krystaUzowuje z alkoholu, otrzymujac zadany 4-tlenek l,3-dwuwodoro-5-fenyao^l-f2,2,2-trójfluo- roe,tylo)^ra-l,4-benzodwuazepmonu-2.Przyklad IX. A. 120 g chlorku trójchloro- metylosulforiylu oraz 50 g 2,2,2-trójfluoroetanolu miesza sie ze 150 ml wody i mieszajac ogrzewa do temperatury 50°C, po czym wkrapla sie 44 g 50% roztworu wodorolilenku sodowego.Mieszanine1 reakcyjna miesza sie przez okres 2 gadzin utrzymujac temperature 40^45°C. Na¬ stepnie warstwy rozdziela sie, warstwe organicz¬ na przemywa rozcienczanym roztworem wodoro¬ tlenku amonowego, a nastepnie woda, suszy nad bezwotlnytm siarczanem sodowym i poddaje de¬ stylacji. Otrzymuje sie 2,2,2^6j:fluoroetylosulifo- nian fcrójchlorometylu o temperaturze wrzenda 84-J96*iC/2,0 mm, majacy wspólczynnik refrakcji nJJ =1,48?5.B. 100 g 2-amino-5-cMorobenzofenonu miesza sie 61 g 2,2,2-trójfluoroetylosulfonianu trójchlo- rometylu, ogrzewa do temperatury 160°C i mie¬ szajac utrzymuje w tej temperaturze przez okres 5 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje 2 litry eteru etylowego, przesacza i przesacz odparowuje w celu usuniecia wiekszosci eteru. Z kolei dodaje sie 500 ml benzenu i otrzymana mieszanine filtruje.Przesacz zateza sie tak, aby otrzymac 80 g oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w minimalnej ilosci mieszaniny heksanu z benzenem 2:1. Przy¬ gotowuje sie kolumne chromatograficzna z 1000 g zelu krzemionkowego w mieszaninie heksanu z benzenem 2:1 i do kolumny wprowadza otrzyma¬ ny roztwór. Nastepnie kolumne wymywa sie mie¬ szanina heksanu z benzenem 2:1, odbierajac fra¬ kcje po 750 ml. Przebieg wymywania kontroluje sie poddajac próbke z kazdej frakcji badaniom w podczerwieni, metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej oraz oznaczajac temperature topnienia.Odpowiednie frakcje laczy sie, odparowuje do su¬ cha i pozostalosc przekrystalizowuje, otrzymujac 40J2 g 2-(2^;2-trójifluoroetyloaimino)-(5-chlorobenzo- fenonu o temperaturze topnienia 09—I100°C.C. 40 g produktu otrzymanego w etapie B rozpuszcza sie w 750 ml benzenu i dodaje 91 g bromku bromoacetylu. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 3 godzin, oziebia i trzykrotnie prze¬ mywa woda w calkowitej ilosci okolo 450 ml. Na¬ stepnie roztwór benzenowy osufcza sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z heksa¬ nu, otrzymujac 52,1 g 2H[N-<2,2,'2-tTÓjfluoroetylo)-2- -bromoaoetamido]-5-chlorobenzofenonu o tempera¬ turze topnienia 115—117°C.D. 512 g produktu otrzymanego w etapie C roz¬ puszcza sie w 1 litrze chloroformu i przez roztwór ten przepuszcza gazowy amoniak za pomoca bel- kotki w temperaturze pokojowej przez okres 18 godzin. Nastepnie chloroform odparowuje sie pad obnizonym cisnieniem, pozostalosc przemywa wo¬ da, poddaje ekstrakcji eterem i wyciag eterowy przemywa woda. Roztwór eterowy osusza we nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do * sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny acetonu z eterem -naftowym, otrzymujac 30 g 7-chloro-1 -(2,2,2-fcrójfluoroetylo)-5-fenylo-1,$-dwu- wodaroH2H-l,4-benzodwuazepinoinu-2 o temperatu¬ rze topnienia lfl4—ir86°C. . ¦ ¦. - 10 Przyklad X. A. Do roztworu 319 g p-cMo- roaniliny w 800 ml toluenu ogrzewanego do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna wkrapla sie mieszajac 286 g trdjfluoroetylosulfonianu trójchlorometylu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 10 go- 15 dziin, oziebia, odsacza skladniki sttale i filtrat eks¬ trahuje rozcienczonym roztworem kwasu solnego.Po odparowaniu toluenu pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac p-chloro^- -(2,2,2-trójfluoroetylo)-aniline o temperaturze wrze- 2« nia 116u-ll&°C/l6 mm Hg.B. 5 g produktu otrzymanego w etapie A, 15,5 g bezwodnego chlorku glinu i 8;2 g chlorku benzoilu miesza sie z 40 ml dwusiarczku wegla w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie 25 mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i dodaje lo¬ dowato zimnego roztworu kwasu solnego. Po roz¬ dzieleniu warstw oddestylowuje sie dwusiarczek wegla, pozostalosc rozpuszcza w wodno-alkoholo- 30 wym roztworze kwasu chlorowodorowego i pod¬ grzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 1 godziny. Roztwór oziebia sie i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag eterowy przemywa sie woda w celu usuniecia nadmiaru kwasu i odparo- 35 wuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w mi¬ nimalnej objetosci mieszaniny heksanu z benze¬ nem 2:1 i postepujac w sposób podany w etapie B przykladu IX, otrzymuje 2-(2,2,2-tr6jfluoroetylo- aminoJ-S-chlorobenzafenon o temperaturze topnie- * nia 100°C.C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX etap C, lecz stosujac 2H(2y2^2-trójfluoroetyloami- no)J5-chiorobenzóifenon, otrzymuje sie 2-[N-(2,2,2- -trójffluoroetyloJ-aJbromo^cetamidol^S-chlordbenzo- « fenom o temperaturze toipnienia 1'14^117°C.D. Prowadzac proces wedlug przykladu IX, etap D przy uzyciu produktu otrzymanego powyzej w etapie C, otrzymuje sie 7-chloro-il!(;2,2,2-trójfluoro- etykH5-fenylo-1,3-dwuwodoro-2H-l4-benzodwu- 50 azepinon-2.Przyklad XI. A. Roztwór 20 g p-chloro-N- -(2,2,2-trójfluoraetylo)-aniliny otrzymany w przy¬ kladzie X, etap A, oraz 19 g bromku bromoacety¬ lu w #0 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrze- 55 nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochladza do temperatury pokojowej. Roztwór przemywa sie woda, osusza pod bezwodnym siar¬ czanem sodowym, odparowuje benzen i krystali¬ zuje pozostalosc. Otrzymuje sie 30,6 g N-(a-toomo- p acetamido)-p-chloro^N^(2,2,2-trójfluoroetylo)-aniliiny o temperaturze topnienia 57QC.B. 11 g produktu otrzymanego powyzej w etapie A rozpuszcza sie w dwusiarczku wegla, dodaje 13 g bezwodnego chlorku glinu oraz 7 g chlorku ben- 65 zoilu i miesza w temperaturze pokojowej przez17 71221 18 okres 18 godzin. Nastepnie dodaje sie lodowato zimnego rozcienczonego roztworu kwasu chlorowo¬ dorowego i calosc miesza przez okreis 10—15 minut.Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna i po¬ stepujac dalej w sposób podany w przykladzie IX, etap C, otrzymuje sie 5-chloro-2-[N-(2,2,2-trójlflu- oroetylo)-cc4romoacetamido]-benzofenon o tempe¬ raturze topnienia 1«1,5^^1!17(C C. Produkt otrzymany powyzej w etapie B rozpuszcza sie w chloroformie i roztwór poddaje procesowi Opisanemu w przykladzie IX, etap D, otrzymujac 7-chloro-l -j(2;2,2-trójifluofroetylo)-5-fe- nylo-1,S-dwuwodoro-2H-l,4-ibenzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 164—!166°C.Przyklad XII. A. 31,4 g 2^(2,2,2-trójifluoro- etyloamino)j5-cMordbenzofenonu oraz 19,4 g chlor¬ ku N-acetoksy-N-acetoglicylu rozpuszcza sie w 500 ml benzenu i otrzymany roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym benzen usuwa sie pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przekrystailizowuje sie z mieszaniny acetonu i eteru naftowego, otrzymu¬ jac 2-['2-j(N-acetoksyacetamido)-/N^(2,2,|2-trójfluoro- etylo)-acetamido]^5-chlorofoenzofenon.B. 27 g produktu otrzymanego powyzej w eta¬ pie A, rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, dodaje 10 ml 15% kwasu chlorowodorowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w oiagu 15 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i mocno oziebia. Wytracany osad odsacza sie, przemywa lu¬ giem macierzystym, a nastepnie woda i suszy w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowaniu z alko¬ holu otrzymuje sie zadany 4-tlenek 7-chloro-l- -(2,2,2-trójfluoroetylo)-5-fenylo-l,3-dwuwodoro-2H- -l,4-benzodwuazepinon-\2 o temperaturze topnienia 192—194°C.Przyklad XIII. 33,8 g 2^2(2,2,2-trójfluoroety- lo)-arnino-5-chloro-3'-ndtoobenzofenonu i 21,0 g chlorowodorku estru etylowego glicyny rozpuszcza sie w 200 ml pirydyny i roztwór utrzymuje mie¬ szajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Podczas pierwszych 4 godzin ogrzewania ulatnia sie okolo 50 ml pirydyny i ilosc te uzupelnia sie dodajac nowa porcje bezwodnej pirydyny. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc uciera z woda i ekstrahuje eterem. Calosc przesacza sie, oddziela warstwe organiczna, a warstwe wodna al- kalizuje do wartosci pH 8,0—®,5 i ponownie eks¬ trahuje eterem. Oba wyciagi eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, przesacza i odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje na 3O0 g tlenku glinowego w szklanej kolumnie o srednicy 9fi cm i eluuje benzenem. Otrzymuje sie surowy 7-chloro-l,3-dwuwodoro-Mm-nitrofeny- loJ-l^^-teójtfluoroetyloJ-aHJl^-benzodwuazepi- non-2, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z eterem naftowym daje czysty 7-chloro- -l.a-dwuwodoro^S-dm-nitrofenyloJ-l^C^-trójflu- oroetylo)J2H-1,4-benzodwuazeipinon-l2, o tempera¬ turze topnienia ltal—il^2°C.Przyklad XIV. 30,6 g 2-(2#,2-trójfluoroety- lo)-amino-5-nitróbenzafenonu i 2fl,0 g chlorowodor¬ ku estru etylowego glicyny rozpuszcza sie w 200 ml pirydyny i roztwór miesza w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Podczas pierwszych 4 godzin ulatnia sie okolo 50 ml roz- « puszczalnika, totez dodaje sie ponownie odpowied¬ nia ilosc bezwodnej pirydyny. Otrzymany roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc uciera z woda, ekstrahuje eterem i ca¬ losc przesacza, Z przesaczu oddziela sie warstwe " organiczna i warstwe wodna alkaMzuje do wartosci pH 8,0-^8,5 i ekstrahuje eteretn. Roztwory etero¬ we laczy sie, plucze woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, przesacza wyciag i odpa¬ li rowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje na 3O0 g tlenku glinowego w szklanej kolumnie o srednicy 3,8 cm. Eluuje aie za pomoca benzenu i produkt przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu z eterem naftowym, otrzy- 20 mujac 7-nitro-l,3-dwu,wodoro-5-ifenylo-l-(2J2J2-trcij- fluoroetylo)-2H-l,4-'benzodwuazefpinon-2 o tempera¬ turze tdpnienia 230—®31°C.Przyklad XV. 3,9 g metalicznego sodu roz¬ puszcza sie w 500 ml metanolu, dodaje 44,2 g » 7-chloro-il,3-dwuwodoro-5-o-chlojroifenyio-2H-l,4- -benzodwuazepinonu-2 i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 170 ml dwumetyloformamidu, do¬ daje 30 g jodku 2,2,2-trójfluoroetylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny 30 i ogrzewa w ciagu 7 godzin w temperaturze 00— 70°C. Nastepnie dodaje sie 19 g jodku 2A(2-trój- fluoroetylu i mieszajac ogrzewa w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze 60—70°C. Odsacza sie sub¬ stancje nie rozpuszczona i przesacz odparowuje 35 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc uciera sie z woda, ekstrahuje eterem dwuetylowym, wy¬ ciag suszy nad siarczanem sodowym i odparowu¬ je. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem dwuetylo¬ wym, przesacza, odparowuje i pozostalosc roz- 40 puszcza w benzenie i chromatografuje na 300 g tlenku glinowego w szklanej kolumnie o srednicy 3,8 cm. Eluujac benzenem otrzymuje sie surowy 7-chloro-)l,3-dwuwodoro-5-o-chlorofenylo-l-(2,2,2- trójfluoroetyloHzHHl,4-benzodwuazepinon-2. Po 45 przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metyle¬ nu z heksanem otrzymuje sie czysty 7-chloro-l^- -dwuwodoro^5-fenylo^H(2,2J;2-trójlfluoroetylo)-aH- -1,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 105^107°C. w Przyklad XVI. 3,0 g metalicznego sodu roz¬ puszcza sie w 500 ml metanolu, dodaje 41,8 g 7-chloro-1,3-dwu!wbdoro-5-o-fluorofenyilo-!2H^l,4- -benzodwuazeplinonu-3 i mieszanine odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 170 mil dwu- 15 metyloiormamidu, dodaje 90 g jodku 2,2,2-trójiflu- oroetylu, miesza w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 0,5 godziny, po czyni ogrzewa w temperaturze 60—70°C w ciagu 7 godzin. Nastepnie dodaje sie 19 g jodku 2,2,2-trójfluoroetylu i ogrzewa w tem- «o peraturze 60—70°C w ciagu 16 godzin, po czym odsacza sie osad, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc uciera sie z woda, ekstrahuje eterem dwuetyflowym, wyciag przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym w i odparowuje do sucha. Pozostalosc ekstrahuje sie19 71221 20 eterem dwuetylowym, przesacza, odparowuje i po¬ zostalosc rozjpuszcza w benzenie. Chromatografuje sie na 300 g tlenku glinowego w kolumnie szkla¬ nej o srednicy 3,8 cm, eluujac benzenem. Otrzy¬ muje sie surowy 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-o-flu- orofenylo-1 -(2,2,2-trójfluoroetylo)-,'2!H-l ,4-*benzodwu- azepinon-2. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroformu z heksanem otrzymuje sie czysty 7--ch(loro^l ,3-dwuwodoro-5-o-fluorofenylo-I -(2,2,2- -tr6j.fluoroetylo)-,2H-benzodwuazeipinon-2 o tempe¬ raturze topnienia 1120*—123°C.Przyklad XVII. Do roztworu 8 g fJ-oksymu 2-chloroacetamido-5-cfolorobenzofenonu w 70 ml dioksanu dodaje die 20 ml 1 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i po uplywie 15 godzin rozciencza mieszanine 1 n roztworem wodorotlenku sodowego ochlodzonym lodem i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy odrzuca sie, faze wodna zakwasza i eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Wyciag steza sie do malej objetosci i rozciencza eterem naftowym, otrzymujac 4-tlenek 7-chloro-»l,3^dwuwodoro-5-fe- nylo-1-(2,2,2-trójfluoroetylo)-tfH-4,4-benzodwuaze- pinonu-2.Przyklad XVIII. 50,0 g 7-chloro-l^(2,2^- -tr6jfluoroetylo)-l,3-dwuwodoro-,5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuazepinonu-2 rozpuszcza sie w 1250 ml kwasu octowego i mieszajac oraz chlodzac do roz¬ tworu dodaje sie ,150 ml, 40% kwasu nadoctowego.Mieszanine pozostawia sie na okres 3 dni i wy¬ traca produkt dodajac 10 litrów wody i mieszajac.Otrzymana zawiesine zobojetnia sie weglanem so¬ dowym, odsacza i przemywa osad woda. Po prze¬ krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 4-tlenek 7-chloro^l-t|2,2^-tr6jifluoroetylo)-il,9-dwuwodoro-i5- -fenyio-zH-l^benzodwuazepiinonu-ft o temperatu¬ rze topnientia 1'82L—'1£4°C. PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 1,4-benzodwuazefcin o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X i Y oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe nitrowa, a Rt i R2 oznaczaja niezalez¬ nie od siebie atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, albo jeden z symboli Rx i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza gru!pe wodorotlenowa lub nizsza gruipe alkanoiloksylowa, jak równliez 4-tlen- ków hiib soli t?ch zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub 4-tlenek tego zwiazku, poddaje sie procesowi trójfluoroety- lowania przez reakcje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze (Hal^C-CH^A, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a A oznacza ugrupowanie orga¬ nicznego lufo nieorganicznelgo estru, takiego jak chlorek, bromek lub jodek, albo ugrupowanie o wzorze —OS02M, w którym M oznacza rodniik al¬ kilowy, arylowy, aralkilowy, lub polichlorowcoal- kilowy, przy czym jezeli Hal oznacza atom chlo¬ rowca nie bedacy atomem fluoru, wówczas w otrzymanym zwiazku zastepuje sie ten chlorowiec fluorem przez reakcje z fluorkiem srebra, albo zwiazek o ogólnym Wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie konden¬ sacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe aminowa, ewentualnie chroniona, albo zwia¬ zek o ogólnym wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiaz- 5 kiem o ogólnym wzorze 4, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza zdolna do reakcji nieorganiczna lub organiczna grupe estro¬ wa, przy czym równoczesnie dziala sie amonia¬ kiem lub otrzymany produkt poddaje dzialaniu 10 amoniaku, albo zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, kon¬ densuje sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, albo zwiazek o ogól- 15 nym wzorze 6, w którym Rv R2 X i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, a L oznacza grupe aminowa, ewentualnie chroniona, poddaje sie kondensacji wewnatrzczasteczkowej, albo zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Rv R2, X i Y maja wyzej 20 podane znaczenie, a L oznacza zdolna do reakcji nieorganiczna lub organiczna grufce estrowa, pod¬ daje sie kondensacji wewnatrzczasteczkowej, dzia¬ lajac równoczesnie amoniakiem, albo zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Rv R2, X i Y maja 20 wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie kondensacji wewnatrzczastecz¬ kowej, albo zwiazek o ogólnym wzorze 8, w któ¬ rym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem, siarczkiem lub hla!lo- 30 genkliem kwasu alkanokarboksylowego i w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 1 zestryfikowana grupe wodorotlenowa ewentualnie przeksztalca w wolna grupe wodorotlenowa, która ewentualnie przez po¬ nowna estryfikacje przeprowadza sie w inna grupe 35 alkanoiloksylowa, przy czyim otrzymane 4-tlenki l,4^benzodwuazepin o wzorze 1 ewentualnie redu¬ kuje sie do odpowiadajacych im 1,4-benzodwuaze- pin o wzorze 1 i/lub otrzymane 1,4-benzodwuaze- piny o wzorze 1 ewentualnie utlenia slie do odpo- 40 wiadajacych im 4-tlenków i/lub otrzymane zwiaz¬ ki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces bezposredniego trójfluoroetylowania za po- 45 moca zwiazku o ogólnym wzorze (Hal)3C • GHgA, w którym Hal oznacza atom fluoru, a A ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci zasadowego srodka kondenisujacego. 50

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie weglan potasowy, metanolan sodowy, wodorek so¬ dowy, IH-rzed. butanolan potasowy lub amidek 55 sodowy.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Xi Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze ff, 60 w którym Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R' oznacza nizszy rodnik alkilowy zwlaszcza rodnik etylowy, albo z sola addycyjna, korzystnie z chlorowodorkiem, a zwlaszcza z chlorkiem zwiazku o wzorze 9, w którym Rv R2 i R' maja 65 wyzej podane znaczenie.71221 BI )

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, L ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Xi Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, w którym Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu i otrzymany zwiazek o wzorze 6, w którym X, Y, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje, sie nastepnie reakcji z amoniakiem;

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza acylowana gruipe aminowa, korzyst¬ nie grupe karbobenzoksyaminowa lub ftalimiidowa, po ezym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym X, Y, Rlf R2 i L maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kon¬ densacji.

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, podda¬ je sie kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 10, w którym Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym X, Y, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie kondensacji wewnatrzczastecz¬ kowej, otrzymujac 4-tlenek 1,4-benzodwuazepiny o wzorze 1, w którym X, Y, 'Rj i Rg maja wyzej podane znaczenie.

8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 17, w którym Rt i R2 maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze lfc, w którym X, Y, *Vl i R2 maja wyzej Ri podane znaczenie, poddaje sie kondensacji we¬ wnatrzczasteczkowej, otrzymujac 4-tlenek 1,4-ben¬ zodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie.

9. Sposób wedlug zastrz. 1—»6„ znamienny tym, ze do utleniania otrzymanej 1,4-benzodwuazepiny o wzorze 1, w którym X, Y, Rt i Rj maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, na 4-tlenek tego zwiaz¬ ku stosuje sie kwas nadtlenowy, korzystnie kwas nadoctowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 1^3, 7 i 8, znamienny tym, ze do redukcji otrzymanego 4-tlenku 1,4-ben¬ zodwuazepiny w celu otrzymania 1,4-benzodwuaze- piny o ogólym wzorze 1, w którym X, Y, Rt i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie halogenek fosforu, korzystnie trójchlorek fosforu.

11. Sposób wedlug zastrz. 1^3, 7 i 8, znamienny tym, ze otrzymany 4-tlenek 1,4-benzodwuazepiny o wzorze 1, w którym X, Y, Rt i Rj maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, redukuje sie do od¬ powiadajacej mu 1,4-bemfcodwuazepiny przez uwo¬ dornianie w obecnosci niklu Raneya. 112.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym X i Y 10 15 20 n maja znaczenie podane w zastrz, 1, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowymr otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym X i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, jeden z symboli Rt i Rj oznacza atom wodoru, a drugi. grupe acetoksy- lowa.

13. Sposób wedlug zastrz. 1—8, 10 i 11 znamienny tym, ze w celu otrzymania 7-chloro-'l;3-Jdwuwodo^ ro-5-fenylo-fl-(2,2,2-tr6jfluorometylo)-2H- zodwuazepinonu-2, 7-chloro-lj3-dwuwodoro-5-feny- lo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójfluoro-12-jodoetanem^ albo 4-tlenek 7- -chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2S^l,4Jbenzodwu-, azepdnonu-2 poddaje sie reakcji z 1,'1,1-trójfluoro- -2-jodoetanem i otrzymany 4-tlenek redukuje sie, albo 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5nfenylo-,2H-l,4-benr zodwuazepinon-*2 poddaje sie reakcji z l^l-trój- ohloro-2-jodoetainem i w otrzymanym zwiazku wymienia atomy chloru w grupie trójchloroetylo¬ wej na atomy fluoru, dzialajac fluorkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójchloro--jodoetaraem i w otrzymanym zwiazku atomy chloru w grupie trójchloroetylowej 25 wymienia na atomy fluoru, dzialajac fluorkiem srebra, po czym redukuje sie otrzymany 4-tlenek, albo 2-(2,2,2-trójfluoroetylo)-aminoJ5-chlorobenzo- fenon kondensuje sie z chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 14, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy 30 wodoru, albo 2-(2,!2,'2-trójfluoroetylo)-amino-5-chlo- robenzofenon kondensuje sie w obecnosci amo¬ niaku ze zwiazkiem o wzorze 16, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru albo oksym 2-(2j2,2- -trójfluoroetylo)-aminoJ5-chlorobenzofenonu kon¬ densuje sie ze zwiazkiem o wzorze 16, w którym Rj i R2 oznaczaja atom wodoru, po czym otrzy¬ many 4-tlenek redukuje sie, albo zwiazek o wzo¬ rze 6, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y, Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L ozna¬ cza grupe aminowa chroniona, w postaci chloro¬ wodorku, poddaje sie kondensacji wewnatrzcza¬ steczkowej, albo zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y, Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L oznacza atom bromu poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji pod dzialaniem amoniaku, albo zwia¬ zek o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y, Rj i R2 ofcnacziaja atomy wodoru, a L oznacza atom bromu poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji i reduku¬ je otrzymany 4-tlenek, albo 2-{2,2^-trójfluoroietylo)- -aminoJ5-chlorobenzofenon, poddaje sie kondensa¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 17, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, po czym otrzymany 4- -tlenek redukuje sie, albo zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru w poteycji 5, a Y, Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek.

14. Sposób wedlug zastrz. 1—8, 10 i 11, mamlen- ny tym, ze w celu otrzymania 7-chloro-il^-'dwu- wodoro-S-fenyloJl-^^^-trójfluoroetyloJ-a-acetok- sy-2H-l,4-benzodwuazepinonu-:2, '7-chloro-l,3-dwu- wodoro-5-fenylo-!3-acetoksy-2H-I,4-benz6dwuaze- pinon-2 poddaje sie reakcji z l,l,l-trójfluoro-2- 35 40 45 50 55 60 65712S1 W ^jodoetenem, albo *4- aro^-fenylo-iS-raoetoksy-^H-Jl^benzodwuazepiiio- ntH2 rpoddaje sie reakcji z 1,1,1-trójfluoro-2-joldo- etanem i otrzymany 4-tlenek redukuje sie, albo 7-cliloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-3- acetoksy-2H- 5 -l,4-ben20dwuazepinon-2 poddaje sie reakcji z l,l,l-trójehloro-2-jodoetanem, po czym w otrzy¬ manym zwiazku atomy chloru w grupie trójchlo- roetylowej wymienia sie na atomy fluoru, dzia¬ lajac fluorkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chlorcHl,3- io -dwuwodoro-5-fenylo-3-acetoksy-l2H-!l,4-benzo- dwuazepinDnu-4 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trój- chloro-fc-jodoetanem i w otrzymanym zwiazku wymienia sie atomy chloru w grupie trójchloro- etylowej na atomy fluoru, dzialajac fluorkiem 15 srebra i nastepnie redukuje sie otrzymany 4-tle¬ nek, albo 2-(2,2^trójfluoroetylo)-amino-'5-chloro- betfzdfenon poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rt oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe aeetoksylowa, o L oznacza grupe 20 aminowa, chroniona w postaci chlorowodorku, al¬ bo ^-(2,^2,2-trójfluoroetylo)-amino-5-chlorobenzofe- non poddaje sde w obecnosci amoniaku kondensa¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rj ozna¬ cza atom wodoru, R2 oznacza grupe aeetoksylowa, 25 a L oznacza atom bromu, albo oksym 2-(2,2,2-trój- fluoroetylo)-amino-i5-chlorobenzofenonu poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rj oznacza atoni wodoru, R2 oznacza grupe aeeto¬ ksylowa, a L oznacza atom bromu i otrzymany 30 4-tlenek redukuje sie, albo zwiazek o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rt oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe aeetoksylowa, a L. oznacza grupe aminowa, chro¬ niona w postaci chlorowodorku, poddaje sie we- 35 wnatrzczasteczfcowej kondensacji, albo zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rt oznaczaja atomy wo¬ doru, R2 oznacza grupe aeetoksylowa, a L oznacza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej *o kondensacji pod dzialaniem amoniaku, albo zwia¬ zek o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rt oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe aeetoksylowa, a L oznacza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kon- 45 densacji i redukuje otrzymany 4-tlenek, albo 4-tle¬ nek 7-chloro-H,3-dwuwodoro-i5-fenylo-l-(2,2,2-trój- fluoroetylo)-2H-ll,4-benzodwuazepinonu-2 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego, albo 2-(2,2,i2-trójfluoroetylo)-amino-5-chlorobenzofenon 5° poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 17, w którym B1 oznacza atom wodoru, a R2 ozna¬ cza grupe aeetoksylowa i redukuje otrzymany 4-tlenek, albo zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Ej oznaczaja 55 atomy wodoru, a R2 oznacza grupe ocetoksylowa, poddaje sie wewnatrzczastedzkowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek. IG.

15. Sposób wedlug zastrz. li—8, Ifl i li znamien¬ ny tym, ze w celu otrzymania 7-chloro-l,3-dwuwo- 60 doro-5-ffenylo-l-(2y2y2-trójfluoroetylo)-3-hydroksy- -2H-l,4-benzodwuazepinonu-'2, 7-chloro-l,3-dwuwo- doro-l5-fenylo-i3-hydroksy-i2H-!l,4-benzodwuazepi- non-i2 poddaje sie reakcji z l;l,l-tr6jifluoro-2-jodo- etanem, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5- 65 -fenylo^3-hydróte5y-2H-lj4-benzodwuazepinonu-2 poddaje sie reakcji z lyl,l-trójfluoro-2-jodoetanem, po czym redukuje sie ottzymany 4-tlenek, albo 7-chloro-l,!3^dw.uwodoro-5-fenylo-3-hydroksy-2H- -1,4 benzodwuazepinon-2 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójflluoro-f2-jodoetanem i w otrzymanym zwiazku atomy chloru w grupie trójfluoroetylowej wymienfia sie na atomy fluoru dzialajac fluorkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chloro-l,^-dwuwodoro-5Hfe- nylo-3-hydroksy-2H-l,4-benzodwuaze^inomH2 pod¬ daje sie reakcji z l,l,l-trójchloTo-»2-jodoetanem po czym w otrzymanym zwiazku atomy chloru w gru¬ pie trójchloroetylowej wymienia sie na atomy flu¬ oru dzialajac fluorkiem srebra, a nastepnie redu¬ kuje sie otrzymany 4-tlenek, albo 2^2,2,2-trójiflu- oroetylo)-aminoJ5-chlorobenzofenon kondensuje sie chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 4, w którym Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe wodo¬ rotlenowa, a L oznacza grupe aminowa, albo 2- -(2,2,2-tr6jfluoroetylo)-amino-5-chlorobenzofenon poddaje sie w obecnosci amoniaku kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rx oznacza atom wodOTu, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a L oznacza atom bromu albo oksym ,2-C2j2;2-trójfluoTo- etylo)-amino-!5-chlórobenzofenonu poddaje sie kon¬ densacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym L oznacza atom bromu, Rt oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa i otrzymany 4-tlenek redukuje sie, albo zwiazek o wzorze 6, w którym L oznacza grupe aminowa chroniona w postaci chlorowodorku, X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rt oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, poddaje sie wew¬ natrzczasteczkowej kondensacji, albo zwiazek o wzorze 6, w którym L oznacza atom bromu, X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rt oznacza¬ ja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotle¬ nowa, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej konden¬ sacji pod dzialaniem amoniaku, albo zwiazek o wzorze 7, w którym L oznacza atom bromu, X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rj oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek, albo zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym X oznacza atom chlo¬ ru w pozycji 7, a Y oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego i w otrzymanym zwiazku uwalnia zestryfikowana gru¬ pe wodorotlenowa, albo 2j(2J2;2-trójflluoroetylo)- -amino^5-ehlorabenzofenon poddaje sie kondensa¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 14, w którym Rt ozna¬ cza atom wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotle¬ nowa, albo zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y i Rt oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek.

16. Sposób wedlug zastrz. 1—8, 10 i 11, znamien¬ ny tym, ze w celu otrzymania 7-chloro-l,3-dwuwo- doro-S-o-fluorofenylo-l-C^^^-trójfluoroetyloJ-aH- -M-benzodwuazepmonu-E, 7-chlorowi,3-dwuwodo- ro-S-o-fluorofenylo-^H-tt^-benzodwuazepinon-^ poddaje sie reakcji z l,l,l-trójfluoro-2-jodoetanem, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-o-£luoro- fenylo-:2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 poddaje slie71221 25 reakcji z l,l,l-trójfluoro-i2-jodoetanem, po czym redukuje sie otrzymany 4-tlenek, albo 7-chloro-l,3- -dwuwodoro-5-o-fluorofenyloJ2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 poddaje sie reakcji z 1,1,1-trójchloro- 2-jodoetanem i w otrzymanym zwiazku atomy chloru w grupie trójchloroetylowej wymienia sie na atomy fluoru, dzialajac fluorkiem srebra, albo 4-tlenek 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-o-fluorofenylo- -2H-rl,4-benzodwuazepinonu-2 poddaje sie reakcji z l,l,l-trójchloro-2-jodoetanem, po czym w otrzy¬ manym zwiazku atomy chloru w grupie trójchlo- roetylowej wymienia sie na atomy fluoru, dziala¬ jac fluorkiem srebra i otrzymany 4-tlenek redu¬ kuje sie, albo zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, a Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', poddaje sie kondensacji z chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 4, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L oznacza grupe aminowa, albo zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza atom chloru w pozycji 5, a Y ozna¬ cza atom fluoru w pozycji 2', poddaje sie w obecnosci amoniaku kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rt i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, a L oznacza atom bromu, albo zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru w po¬ zycji 5, a Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 4, w któ¬ rym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, a L ozna- 26 cza atom bromu, po czym redukuje sie otrzymany 4-tlenek, albo zwiazek o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru w .pozycji 5, Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', Rj i R2 oznaczaja atomy wo- 5 doru, a L oznacza grupe aminowa chroniona, w po¬ staci chlorowodorku, poddaje sie wewnatrzczastecz¬ kowej kondensacji, albo zwiajzek o wzorze 6, w któ¬ rym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y ozna¬ cza atom fluoru w pozycji 2', Rj i R2 oznaczaja 10 atomy wodoru, a L oznacza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji pod dzia¬ laniem amoniaku, albo zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', Rj i R2 ozna- 15 czaja atomy wodoru, a L oznacza atom bromu, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji i redukuje otrzymany 4-tlenek, albo zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru w po¬ zycji 5, a Y oznacza atom fluoru w pozycji 2', 20 poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 17, w którym Rt i R2 oznaczaja atomy wodoru, po czym redukuje sie otrzymany 4-tlenek, albo zwia¬ zek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom fluoru w pozycji 2, 25 a Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej otrzymany 4-tlenek. kondensacji i redukuje CH2CF3 /0 CHjCF, xxAc=0 c Vzór 4 < CH2CF3 l N-H C-NOH CH2CF, CH2CF3 \ Hzór 5 Wzór 8KI. 12p,10/01 71221 MKP C07d 53/06 CH,CF, i2urj ^C=0 Y+ I] Wzór 3 R'Ox ,0 lxR„ NH2 2 zór 9 •N C' n V tj— n' X vzor Schemat CH2CF5 I 3 xf T + Y Brx /O f/R, '\r Wzór 3 Br Wzór 16 CH.CF, 2^3 CH^yO ^-C-N NR2 ^^C=0 Br R2 1'Jzor \ Schemat 3 HAL Wzór 3 CH2CF$ CH2CF5 R!0X /O 1 C „ YN). x-rrN-H + NH, Wzór 3 Y- Vzór 1 Schemat 2 &¥*» ,0 ^^C"0 NH2 R2 HAL' xc-o l/R, Wzór JO O Br-C-C(P,R2)NH2 Wzór W Br-C-C(R,n2)-l H0-C-C(RA)"NH« Wzór fi O i-Ic(r,rO-n4^) NH2HCl Wzór 13 CL- Wzor W 0 ci-q-c(r,r2)-nh-c-o-ch2h(3 Wzór 15KI. 12p,10/01 71 221 MKP C07d 53/06 * rN~v<-x. ^C=0 l«S CH2CF3 I •O N'Vn- Wzór 1 CHjCF, x+ r +y- Schemat 4 DL I • -O - x+ ii CHoCF. I 3 -N-H C=0 Y- Schemat 5 Wz Alkalia c. w04 Wzór 17 Y-l j Schemat 6 C=N CH, Jzor Y4U 5-0 CH» N CH, JzorKI. 12p,10/01 71221 MKP C07d 53/06 Errata do opisu nr 71 221 1) lam 12 wiersz 45 jest: 7-chloro-l,3-dwuwodoro-4-feny- winno byc: 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-feny- 2) lam 23 wiersz 20 jest: o L oznacza grupe winno byc: a L oznacza grupe Cena 10 zl RZG — 862/74 115 egz. A4 PL PL PL PL