PL69793B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli nowych guanidynoalkiloazacykloalkanów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia farmakologicznie dopuszczalnych soli nowych guanidynoalkiloazacykloalkanów, zwlaszcza siarcza¬ nów nowych zwiazków.Jak stwierdzono, nowe guanidynoalkiloazacyklo- alkany o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a n oznacza liczbe calkowita 5 lub 6 oraz sole tych zwiazków, zwlaszcza ich siarczany, wykazuja bardzo cenne wlasciwosci farmakologiczne. Nowe zwiazki i ich sole, a zwlaszcza sole 2-guanidynometyloazacyklo- oktanu moga wykazac zdolnosc obnizenia cisnie¬ nia krwi, o dlugotrwalym dzialaniu. Charaktery¬ styczne dla nich dzialanie, blokujace uklad wspól- czulny utrzymuje sie u zwierzat okolo 8—10 dni.Wywoluja one zwiekszenie napiecia blony migaw¬ kowej, na skutek uwolnienia sie katecholaminy.Powoduja one ogólne zmniejszenie napiecia ukla¬ du wspólczulnego z równoczesnym zniesieniem me¬ chanizmów odruchowych, wplywajacych na pod¬ wyzszenie cisnienia krwi (np. tetnicy szyjnej — carotis). Podawane w postaci doustnej zostaja le¬ piej zresorbowane, wykazuja mniejsze dzialania uboczne, anizeli guanetidyna (165 mg/kg in vivo u myszy) oraz posiadaja korzystniejszy, leczniczy zakres dzialania. Pozostale zwiazki o wzorze 1 wy¬ kazuja równiez mniej lub wiecej podobne wlasci¬ wosci.Sposób wytwarzania dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie soli nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, 10 15 20 u 80 polega wedlug wynalazku na tym, ze 2-aminome- tyloazacykloalkan lub pochodna 2-aminometylo- -azacykloalkanu o wzorze 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe metylotio lub grupe aminowa, X oznacza atom wo¬ doru lub lacznie z Z oznacza trzecie wiazanie wa- lencyjne miedzy atomem azotu i atomem wegla, a Yi i Y2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe nitrozowa, korzystnie reakcji z siarczanem tego zwiazku i otrzymany produkt przeksztalca sie z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami w farmakologicznie dopuszczalna sól.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 90—100°C. Substancje wyjsciowe, o ogólnym wzo¬ rze 2 sa zwiazkami nowymi i mozna je wytwarzac sposobem podanym w wegierskim opisie patento¬ wym nr 156590. Jako zwiazek o wzorze 3 moga znalezc zastosowanie przede wszystkim S-alkiloi- zotiomoczniki, O-alkiloizotiomoczniki, nitrozoguani- dyna oraz cyjanamid. Jako srodowisko reakcji sto¬ suje sie polarne rozpuszczalniki, albo ich miesza¬ niny, korzystnie stosuje sie wode.Z otrzymanych zasad lub soli mozna sporzadzac gotowe preparaty lecznicze zawierajace znane far¬ maceutyczne nosniki i substancje pomocnicze oraz ewentualnie dodatkowo zawierajace jedna lub kil¬ ka innych substancji czynnych.A9793M70S 3 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 71,20 g (0,5 mola) 2-aminomety- loazacyklooktanu (o wspólczynniku zalamania swiatla nD20 — 1,4870, o temperaturze wrzenia 96— 102°C pod cisnieniem 10 mm Hg i o temperaturze topnienia soli siarczanowej 262—264°C), 100 ml de¬ stylowanej wody i 104,35 g (0,75 mola) siarczanu S-metyloizotiomocznika wprowadza sie do okraglo- dennej kolby o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo i w chlodnice zwrotna. Mieszanine doprowadza sie do temperatury wrzenia w ciagu pól godziny, a nastepnie utrzymuje pod chlodnica zwrotna w ciagu czterech godzin. Górny koniec chlodnicy nalezy zaopatrzec w urzadzenie absorp¬ cyjne dla uchodzacego metylomerkaptanu.Jednorodna mieszanine reakcyjna zostawia sie do ochlodzenia i nastepnie pozostawia w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 24 godzin, po czym chlo¬ dzi do temperatury 5—6°C. Wytracone biale kry¬ sztaly odsacza sie i przemywa na saczku mala ilo¬ scia acetonu, po czym suszy. Waga otrzymanego produktu surowego wynosi 78,4 g. Z lugu pokry- stalicznego mozna, po odstaniu, uzyskac dalsze 11,4 g produktu. W ten sposób ogólna ilosc pro¬ duktu wynosi 89,4 g. Wydajnosc produktu odpo¬ wiada 59,6°/o wydajnosci teoretycznej. Temperatu¬ ra topnienia produktu wynosi 235—237°C.Produkt przekrystalizowuje sie przez rozpuszcze¬ nie go w takiej samej objetosci wody, a nastepnie chlodzenie. Otrzymuje sie 78,9 g (52,6n% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 239—241°C. Otrzymany bialy, krystaliczny produkt zawiera jeden mol wody krystalicznej.Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny C9H24N406S (300,37); Obliczono: C 36,00%; H 8,05%; N 18,68%; S 10,67%; O 26,61% Znaleziono: C 36,12%; H 8,20%; N 18,61%; S 10,24%; O 27,03% Otrzymany produkt stanowi jednowodzian siarcza¬ nu 2-guanidynometyloazacyklooktanu, co potwier¬ dzaja charakterystyczne dane spektroskopowe (w zakresie nadfioletu i podczerwieni).Przyklad II. 28,45 g (0,2 mola) 2-aminomety- loazacyklooktanu i 17,2 g (0,2 mola) nitrozoguani- dyny rozpuszcza sie w 100 ml destylowanej wody.Mieszanine odstawia sie na przeciag jednego dnia, po czym miesza ja na lazni wodnej w temperatu¬ rze 75°C, w czasie 8 godzin. Ochlodzony roztwór zobojetnia sie rozcienczonym kwasem siarkowym, a nastepnie po wyklarowaniu, odsacza, z kolei za¬ geszcza do objetosci 50 ml stosujac destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Z roztworu wytraca sie 28,2 g bialego produktu, który przekrystalizowuje sie wedlug znanego sposobu. Otrzymuje sie 24,5 g (41,0% wydajnosci teoretycznej) czystego produktu, o, temperaturze topnienia równej 239—241°C. Uzy¬ skany produkt, zidentyfikowany na podstawie wy¬ ników analizy oraz charakterystycznych danych spektroskopowych stanowi jednowodzian siarcza¬ nu 2-guanidynometylo-azacyklooktanu.Przyklad III. 28,45 g (0,2 mola) 2-aminome- tyloazacyklooktanu i 9,24 g (0,22 mola) cyjanamidu rozpuszcza sie na goraco, stale mieszajac, w 40 ml wody. Do otrzymanego roztworu dodaje sie kilka kropli kwasu octowego. Nastepnie mieszanine utrzymuje na lazni parowej w stanie wrzenia w i czasie trzech godzin, przy czym wkrapla sie rów¬ nowaznikowa ilosc kwasu siarkowego. Goraca mie¬ szanine klaruje sie, saczy i pozostawia w tempe¬ raturze pokojowej w przeciagu 24 godzin, po czym chlodzi do temperatury 5—6°C i nastepnie produkt io odsacza. Otrzymuje sie 35,2 g bialego, surowego produktu, z którego po przekrystalizowaniu uzy¬ skuje sie 31,0 g (51,6% wydajnosci teoretycznej) czystego produktu o temperaturze topnienia 237— 240°C. Otrzymany produkt stanowi jednowodzian 1B siarczanu 2-guanidynometylo-azacyklooktanu o wzorze C9H24N405S, co stwierdzono na podstawie wyników analizy i charakterystycznych danych spektroskopowych.Przyklad IV. Do okraglodennej kolby, zaopa- 20 trzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna, ~wprowa^- dza sie 15,63 g (0,1 mola) 2-(l,-aminoetylo)-azacy- klooktanu o temperaturze wrzenia 101—104°C pod cisnieniem 10 mm Hg, i o temperaturze topnienia soli siarczanowej 270—274°C oraz 20 ml wody de- 2| stylowanej i 21 g (0,15 mola) siarczanu S-metylo¬ izotiomocznika. Mieszanine utrzymuje sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu trzech godzin, stale mieszajac, po czym po ochlodzeniu pozostawia w temperaturze 20°C w przeciagu 24 godzin. Nastep¬ co nie mieszanine przed saczeniem chlodzi sie do temperatury 5°C. Wytracone krysztaly odsacza i produkt przekrystalizowuje z 40% wodnego roz¬ tworu etanolu, biorac 2,5 czesci objetosciowych tego roztworu na 1 czesc wagowa produktu. W ten 85 sposób otrzymuje sie 15,03 g (50,8% wydajnosci teoretycznej) siarczanu 2-(r-guanidynoetylo)-aza- cyklooktanu o temperaturze topnienia 248—250°C.Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny: C10H24N4O4S (296,27); 4t Obliczono: C 40,57%; H 8,14%; N 18,95%; S 10,84%; O 21,36% Znaleziono: C 40,90%; H 8,35%; N 18,34%; S 10,42%; O 21,00% 45 Przyklad V. 25,65 g (0,2 mola) 2-aminomety- loazacykloheptanu (o temperaturze wrzenia 78— 84°C pod cisnieniem 10 mm Hg, o wspólczynniku zalamania swiatla nD20 = 1,4865 i o temperaturze topnienia soli siarczanowej równej 275—278°C) 50 rozpuszcza sie w mieszaninie skladajacej sie z 15 ml wody destylowanej i 15 ml etanolu. Nastepnie mieszanine poddaje reakcji z 41,8 g (0,3 mola) S-metyloizotiomocznika. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna stale miesza- 55 J3C w ciagu 4 godzin. Nastepnie pozostawia sie mieszanine w temperaturze pokojowej w przecia¬ gu jednego dnia, po czym chlodzi do temperatury 5—6°C. Wytracone krysztaly odsacza, osad przemy¬ wa na saczku mala iloscia acetonu, a nastepnie eo przekrystalizowuje z takiej samej objetosci gora¬ cej wody. W wyniku uzyskuje sie 29,40 g (54,85% wydajnosci teoretycznej) siarczanu 2-guanidynome- tylo-azacykloheptanu o temperaturze topnienia 246—249°C. Analiza elementarna produktu wyka- 65 zuje:69 703 5 Wzór sumaryczny C8H2oN404S; Obliczono: C 35,70%; N 20,90%; S 11,94%; O 23,80% Znaleziono: C 35,24%; N 20,72%; S 11,27%; O 24,10% H H 7,05%; 7,44%; PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli nowych guanidynoalkiloazacykloal- kanów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a n oznacza liczbe calkowita 5 lub 6, zwlaszcza siarczanów nowych zwiazków, znamienny tym, ze a-aminome- 10 tyloazacykloalkan lub pochodna a-aminometylo- -azacykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie, reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym Z oznacza grupe metylotio lub grupe amino¬ wa, X oznacza atom wodoru lub lacznie z Z sta¬ nowi trzecie wiazanie walencyjne miedzy atomem azotu i atomem wegla, a Yi i Y2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe nitrozowa, korzystnie reakcji z siarczanem tego zwiazku, i otrzymany produkt przeksztalca sie z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami w farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól. (CH2)n NH I CH-CH-NH-C—NH2 NH R Uzóri , v CH — CH — NH2 ^n I I NH R Nzór 2 N —X z-< A Y2 Nzór 3 PL PL