PL69567B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 04X1967 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 20.XII.1973 69 567 KI. 12o, 25/04 MKP C07c 169/22 ...goi Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Niemiecka Republika Federalna i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych estrów dehydroepiandrosteronu 1 Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych estrów dehydroepiandrosteronu (30-hydroksy-5-andro- sten-17-onu) z alifatycznymi kwasami karboksylowymi, za¬ wierajacymi 3-14 atomów wegla w reszcie estrowej.Sposób ten opiera sie na znanych metodach. Na przyklad w celu wytworzenia tych nowych estrów dehydroepiandro- steron poddaje sie reakcji z bezwodnikiem lub halogenkiem kwasowym w srodowisku pirydyny, albo z kwasami w obec¬ nosci srodka kondensujacego, na przyklad karbodwuimidu, albo dehydroepiandrosteron estryfikuje sie na drodze dluz¬ szego ogrzewania z kwasem. Nowe estry otrzymac mozna równiez na drodze przeestryfikowania.W reakcji przeestryfikowaniajako zwiazek wyjsciowy sto¬ suje sie ester dehydroepiandrosteronu z kwasem karboksylo- wym i poddaje go reakcji ze stosownym kwasem, albo jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie wolny dehydroepiandrosteron i poddaje go reakcji z odpowiednim estrem stosowanego kwa¬ su. Jako odpowiednie estry stosuje sie estry powszechnie uzywane w reakcji przeestryflkowywania. Do korzystnych zaliczaja sie na przyklad nizsze estry alkilowe, takie jak ester metylowy lub etylowy.Nowe estry, a zwlaszcza ester kwasu enantowego, otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku, sa bardzo skutecznymi srodkami w leczeniu dolegliwosci zwiazanych z okresem prze- kwitania, okresami bezposrednio przed- i poklimakterycz- nymi, a wiec na przyklad stanów goraczkowych, sklonnosci do pocenia sie, zawrotów glowy, bezsennosci, czestoskurczu serca, bólów glowy i rozstrojów depresyjnych. Ponadto na¬ daja sie one do leczenia osteoporazy, starczego oslabienia sluchu, zaburzen w ukrwieniu, chorób serca i stanów depre- 10 15 20 25 30 syjnych. Korzystne jest stosowanie tych zwiazków równo¬ czesnie z estrogenami.Wiadomo, ze w hormonalnym leczeniu dolegliwosci okre¬ su przekwitania stosuje sie czesto kombinacje estrogenu i androgenu. Wada tej metody leczenia jest to, ze skladnik androgenowy leku moze wywolac u pacjentek zjawisko po¬ wstawania cech meskich, co komplikuje przebieg terapii.Stwierdzono, ze nowe estry dehydroepiandrosteronu, szczególnie jego ester z kwasem enantowym, otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, wzmacniaja dzialanie lecznicze estrogenu w stosunku do typowych dolegliwosci okresu prze- kwitania, a przy tym nie wykazuja w stosowanych dawkach ubocznego dzialania androgenowego, w szczególnosci zas nie wywoluja powstawania cech meskich. Ponadto zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja takze niekorzystnego ubocznego dzialania gestagenowego, estro- genowego, antyestrogenowego albo hamujacego osrodki cent. tralne.Jak juz wspomniano, nowe estry stosuje sie w terapii naj¬ korzystniej w polaczeniu z estrogenami. Srodkami tego typu moga byc na przyklad: estradiol, estriol, 1-hydroksyestra- diol, estron, stylbenoestrol i ich pochodne. Zwiazki te korzy¬ stnie jest stosowac w postaci ich estrów.Preparaty oparte na nowych estrach zawieraja 0,5-10 mg, a najkorzystniej okolo 4 mg estrogenu, najlepiej walerianianu estradiolu i 50-500 mg, najkorzystniej 100-300 mg, estru dehydroepiandrosteronu, najlepiej jego estru z kwasem enan¬ towym.Preparaty te wstrzykuje sie w zwykly sposób sródmies- niowo, najkorzystniej w postaci roztworów olejowych. W ce- 6956769567 lu sporzadzenia takiego roztworu substancje czynne rozpusz¬ cza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, roztwór przesacza w warunkach sterylnych oraz napelnia nim ampulki w wa¬ runkach antyseptycznych. Szczególnie dogodne jest uzycie rozpuszczalników typu olejów, na przyklad oleju sezamowe¬ go albo rycynowego* W celu podwyzszenia rozpuszczalnosci substancji farmakologicznie czynnych do roztworów olejo¬ wych dodaje sie rozcienczalnik, na przyklad benzoesan ben¬ zylu. Oprócz wymienionych rozpuszczalników stosowac mozna takze oleje roslinne, takie jak olej lniany, olej z nasion bawelny, olej slonecznikowy, olej z orzeszków ziemnych, oliwe, olej pszeniczny i inne. Do omawianych celów nadaja sie równiez rozpuszczalniki syntetyczne, takie jak glikole, ester kwasu mlekowego, alkohol benzylowy i inne. Przyto¬ czone przyklady rozpuszczalników nie wyczerpuja oczywis¬ cie wszystkich mozliwosci, a kazdy fachowiec jest w stanie dobrac odpowiedni rozpuszczalnik do okreslonych celów.Nowe estry, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, moga byc stosowane takze w postaci preparatów podawa¬ nych doustnie. W celu sporzadzenia takich preparatów sub¬ stancje farmakologicznie czynne miesza sie ze zwykle stoso¬ wanymi w farmacji nosnikami oraz skladnikami poprawiaja¬ cymi smak i nadaje sie im pozadana forme uzytkowa, na przyklad forme tabletek, drazetek, pigulek lub inne.Sposób wedlugwynalazku ilustruja nizej podane przykla¬ dy.Przyklad I. 5 g dehydroepiandrosteronu rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny i po dodaniu 10 ml kwasu kapro- nowego calosc utrzymuje sie w ciagu 48 godzin w tempera¬ turze otoczenia, po czym mieszaja z woda i ekstrahuje z ete¬ rem. Roztwór produktu reakcji w eterze przemywa sie kolej¬ no rozcienczonym kwasem siarkowym, woda, rozcienczonym roztworem weglanu sodowego i ponownie woda. Roztwór eterowy suszy sie nastepnie siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha. Po dodaniu metanolu wypada oleisty pro¬ dukt, który przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac kapronian dehydroepiandrosteronu o temperaturze topnienia 84-86°C z wydajnoscia 84%. Mieszanine poreakcyjna mozna takze przerabiac w sposób opisany w przykladzie II.Przyklad II. Mieszanine 10 g dehydroepiandro¬ steronu, 40 ml pirydyny i 20 ml bezwodnika kwasu enan- towego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w lazni wodnej. Dodaje sie nastepnie okolo 10 ml wody i calosc ogrzewa w ragu dalszej pól godziny, po czym poddaje ja destylacji z para wodna. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem, a otrzymany eks¬ trakt przemywa kolejno rozcienczonym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego, roztworem weglanu sodowego i woda.Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zatee- za. Otrzymuje sie 13,6 g surowego estru kwasu enantowego i dehydroepiandrosteronu o temperaturze topnienia 67-71°C. Po przekrystalizowaniu z metanolu czysta substan¬ cja topnieje w temperaturze 70-72°C. Ten sam z\ iazek otrzymuje sie po 48-godzinnej reakcji w temperaturze oto¬ czenia.Przyklad III. Do mieszaniny 5 g dehydroepiandro¬ steronu i 10 ml pirydyny, chlodzonej na lazni oziebiajacej (-15 do -5°C)„ dodaje sie roztwór 5 g chlorku kwasu unde- cylenowego w 20 ml benzenu i miesza calosc w ciagu okolo s 12 godzin. Mieszanine wlewa sie nastepnie do wody z lodem, ekstrahuje eterem, a z roztworem eterowym postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I. Produkt poddaje sie chro¬ matografii na silikazelu, otrzymujac 3,5 g estru kwasu unde- cylowego i dehydroepiandrosteronu w postaci oleju. io P r z y k l a d IV. Mieszanine 5 g dehydroepiandrostero¬ nu, 50 g kwasu kapronowego i 0,5 g kwasu p-toluenosulfono- wego ogrzewa sie do temperatury okolo 150°C pod obnizo¬ nym cisnieniem i destyluje powoli w ciagu 3 godzin. Nadmiar kwasu kapronowego oddestylowuje sie pod zmniejszonym 15 cisnieniem, a pozostalosc rozdziela chromatograficznie na tlenku glinowym. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzy¬ muje sie ester kwasu kapronowego i dehydroepiandrosteronu o temperaturze topnienia 84-86°C. Na identycznosc otrzy¬ manego produktu i substancji otrzymanej wedlug przykla- 20 du I wskazuje temperatura topnienia ich mieszaniny.Przyklad V. Do roztworu 120,5 ml bezwodnika kwasu enantowego i 0,2 ml 70% kwasu nadchlorowego w 300 ml benzenu dodaje sie w 100 g 3p-hydroksy-5-andro- sten-17-onu w ciagu 5 godzin, -w atmosferze pozbawionej 25 wilgoci oraz przy ciaglym mieszaniu. Temperatura mieszani¬ ny wzrasta przy tym do okolo 30°C, a dodawany zwiazek ulega rozpuszczeniu, Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C, po czym dodaje sie 200 ml wody i 25 ml pirydyny i miesza w ciagu okolo 16 godzin tak, aby 30 uzyskac dobre wymieszanie wody i benzenu, a nastepnie destyluje z para wodna. Odbiera sie okolo 201 wody. Po za¬ konczonej destylacji mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 10°C, odsacza wytracony osad, przemywa go woda i suszy w temperaturze 50°C pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 138 g 30-heptanoiloksy-5-androsten- 17-onu o temperaturze topnienia 67,5-69°C, który po prze¬ krystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 69-70°C 35 40 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania nowych estrów dehydroepiandro¬ steronu z alifatycznymi kwasami karboksylowymi, zawieraja¬ cych 3-14 atomów wegla wreszcie estrowej, znamienny 45 tym, ze dehydroepiandrosteron estryfikuje sie bezwodnikami kwasowymi lub chlorkami kwasowymi w obecnosci pirydyny albo tez kwasami w obecnosci srodków kondensujacych, ta¬ kich jak karbodwuimidy, albo dehydroepiandrosieron estry¬ fikuje sie na drodze dluzszego ogrzewania z kwasem, albo 50 ester dehydroepiandrosteronu i alifatycznego kwasu karbo- ksylowego przeestryfikowuje sie alifatycznym kwasem kar- boksylowym zawierajacym 3-14 atomów wegla, albo dehy¬ droepiandrosteron przeestryfikowuje sie estrem alifatycznego kwasu karboksylowego zawierajacego

3. -14 atomów wegla. Pilc. Repr. UP PRL. zam. 214/73 naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL