Pierwszenstwo: 21.11.1968 Wegry Opublikowano: 15.XII.1973 69558 KI. 12p,9 MKP C07d 49/32 Wspóltwórcy wynalazku: J&nos Csaszar, Laszló Tardos,Laszló Nizsalovszky Wlasciciel patentu: Chinoin Gyógyszeres Vegyószeti Termekek Gyara RT, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowej pochodnej hydantoiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowej pochod¬ nej hydantoiny, w postaci dwuwodzianu trójchloroacetylo- aldehydu-5,5-dwumetylohydantoiny, stanowiacego cenny srodek nasenny.Wiadomo jest, ze wodzian chloralu, to jest dwuwodzian trójchloroacetyloaldehydu nie jest odpowiedni jako srodek nasenny, poniewaz wykazuje nieprzyjemny zapach i smak, jak i dzialanie uboczne przejawiajace sie w dolegliwosciach zoladkowych.Z powyzszych wzgledów, zwiazek ten wycofany z far- makopeii stosowano dotychczas w postaci pochodnych be¬ tainy, phenozonu lub acetyloglicynoamidu (patrz opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3028420 jak i opis patentowy NRF DAS nr 1242642).Celem wynalazku bylo wytworzenie zwiazku chemiczne¬ go o dzialaniu nasennym, ale pozbawionego wyzej wymienio¬ nych ujemnych wad wodzianu chloralu, ale charakteryzujace¬ go sie szerszym zakresem dzialania,jak dzialanie uspokajaja¬ ce, w odróznieniu od dotychczas stosowanych wyzej wymie¬ nionych pochodnych betainy, phenozanu lub acetyloglicyny.Cel ten osiagnieto przez wytworzenie nowej pochodnej hydantoiny sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku nowa pochodna hydan¬ toiny to jest dwuwodzian trójchloroacetyloaldehydu-5,5- dwumetylohydantoiny wytwarza sie przez reakcje 5,5-dwu- metylohydantoiny z wodzianem chloralu, uzytych w stosun¬ ku molowym odpowiednio,jak 1 :2,0-2,5.; Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku wodnym przy wprowadzaniu 5,5-dwumetylohydantoiny w postaci za¬ wiesiny w wodzie do wodnego roztworu wodzianu chloralu, w temperaturze otoczenia. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, wydzielony produkt wyodrebnia, a nastepnie krystalizu¬ je i otrzymuje zwiazek o ciezarze czasteczkowym 293,5 i o temperaturze topnienia 75-78°C, charakteryzujacy sie s rozpuszczalnoscia rzedu 1,0 g w 5 ml wody w temperaturze 18°C.Nowy zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci tabletek, drazetek, drazetek roz¬ puszczajacych sie w jelicie, kapsulek, roztworów, mieszanin io sproszkowanych lub sterylnych roztworów do zastrzyków, razem ze znanymi substancjami dodatkowymi Jako odpowiednia dawke dzienna dla doroslych stosuje sie 500 mg, z tym, ze w przypadku stosowania tego zwiaz¬ ku -jako srodka uspokajajacego dawka wynosi i3 200-250 mg.£D50 nowego zwiazku przy dawce dozylnej wynosi 1060 mg/kg, a przy dawce doustnej 2100 mg/kg. Nie stwier¬ dzono chronicznej toksycznosci u szczurów po 3 miesiecz- 10 nym podawaniu dawek 300 mg/kg, jak równiez nie stwier¬ dzono ani zahamowania dzialania krwiotwórczego, ani uszkodzenia watroby.Ponizej w tablicy podano wlasciwosci nasenne dla posz¬ czególnych gatunków zwierzat. u Przeprowadzone próby kumulacji wykazaly, ze dzialanie usypiajace zwiazku nie podlega kumulacji.Terapeutyczny wskaznik dla myszy EDf0/LD,0 - 0,2.Sposób wedlug wynalazku wyjasnia nizej podany ••: przyklad. 695583 69558 4 ED, o mg/kg 555 480 520 570 Tablica Sposób podania zwiazku per os per os domiesniowo domiesniowo Gatunek zwierzecia mysz szczur mysz szczur Przyklad. 320 g (2,5 M) sproszkowanej 5,5-dwume- tylohydantoiny rozpuszczono w 1 ml wody, po czym do uzyskanego roztworu, mieszajac, wkroplono roztwór 950 g (6,42 M) swiezo destylowanego chloralu w 625 ml wody.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 20-25°C, po czym ochlodzono do temperatury Odo 3°C i mieszano dalej w tej temperaturze w ciagu 3 godzin.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 50 ml benzenu i suszono w temperaturze 20°C albo pod obnizonym cisnie¬ niem az do zawartosci 6,5-8,5% wody. Otrzymano 550 g dwuwodzianu trójchloroacetyloaldehydo-5,5-dwumety lohy- dantoiny w przeliczeniu na dwumetylohydantoine co odpo¬ wiada 75% wydajnosci.Czystosc produktu: 92,0-98,0% (okreslona metoda miarecz¬ kowa na zawartosc chloralu), temperatura topnienia 73-78°C. PL PL