PL69481B1 - - Google Patents

Description

Przyklad LXII. 2,41 g 5-hydToksy-4-hydroksyme- t54o-3-t(2-ketopropylo)^tiometyk]- 6-metylopirydyny mie¬ sza sie z 30 ml eteru i otrzymana zawiesine wkrapla do roztworu 0,42 g Li AIH* w 20 ml eteru. Po uply¬ wie 30 minut dodaje sie zawiesine 1,46 g trójchlorku glinowego w 20 ml eteru i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po ochlo¬ dzeniu dodaje sie ostroznie 2 ml wody i 2 ml 20% kwasu siarkowego i oddekantowuje eter. Pozostala kry¬ staliczna papke traktuje sie taka iloscia wody, aby po¬ wstal klarowny roztwór, który zobojetnia sie, odparo¬ wuje i pozostalosc ekstrahuje bezwodnym metanolem.Z wyciagu odparowuje sie metanol i pozostalosc prze- krystalizowuje z mieszaniny octanu etylu z heksanem, otrzymujac 1,52 g 5-hydroksy-4-hydiroksymetylo-3-pro- pylotiometylo-6-metyiopirydyny o temperaturze topnie¬ nia 94°C.Przyklad LXIII. 4,86 g 5-hydroksy-4-hydroksy- metylo- 3-[(2-hydroksyp(ropylo)Htiometylo]- 6-metylopiry¬ dyny rozpuszcza sie w 50 ml 85% kwkasu fosforowego i ogrzewa w ciagu kilku godzin na lazni parowej, po czym goraca mieszanine wlewa sie na 100 g lodu i po ochlodzeniu nastawia na wartosc pH 7. Po odsacze¬ niu wytraconego produktu i przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny octanu etylu i heksanu otrzymuje sie 5-hydro- ksy^-hydroksyinetylo-3-aMotiom©tylo- 6-metylopirydyne o temperaturze topnienia 111°C. Wydajnosc produktu wynosi 65 % wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXIV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie LXIII z pochodnej (2^chloropro- pyk)-tiometylowej przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna z dwucykloheksyloamina otrzymuje sie zwia¬ zek 3-allilotiometylopirydyny. Wydajnosc wynosi 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXV. 5,3 g acetonu traktuje sie 20 ml dioksanu i nastepnie mala iloscia wodorotlenku pota¬ sowego rozpuszczonego w metanolu. Nastepnie, ener¬ gicznie mieszajac, wkrapla sie w ciagu 1 dnia roztwór 7,23 g 5-hyikoksy^-hydiofc^mierylo-3-[(3*ketopiopylo)- 4ibmetylo]^-metyIopirydyny w dioksanie, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej nie powinna byc wyzsza niz 15°C. Miesza sie dalej w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym zobojetnia kwasem 40 octowym, dodaje 20 mg stalego jodu i ogrzewa na lazni parowej. Otrzymany roztwór odparowuje sie do malej objetosci i wlewa do 10-krotnie wiekszej obje¬ tosci wody, po czym nastawia sie ponownie na wartosc 5 pH 7. Wydzielajaca sie oleista 5-hydroksy-4-hydroksy- metylo-3-[(5nketoheks-3-eno)^tiometylo]- 6-metylopirydyne oddziela sie w rozdzielaczu lub za pomoca ekstrakcji.W swietle nadfioletowym widmo absorpcyjne produktu wykazuje przy dlugosci fali 225 milimikronów linie 10 typowe dla nienasyconych zwiazków karboksylowych.Przyklad LXVI. 4,5 g 5-hydroksy-4-hydroksyme- tylo-3^allilotiometylo-6-metylopirydyny rozpuszcza sie w lodowatym kwasie octowym, chlodzi do temperatury 15 —5°C i dokladnie mieszajac i chlodzac wkrapla ste- chiometryczna ilosc roztworu bromowodoru w lodo¬ watym kwasie octowym, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny i nastepnie bez ogrzewania odparowuje lot¬ ne skladniki pod silnie obnizonym cisnieniem. Otrzy- 20 muje sie 5-hydroksy-4-hydroksymetylo- 3-[(24romopro- pylo)Htiometylo]-6-metylopirydyne w postaci oleistej po¬ zostalosci, której widmo rezonansu jadrowego wykazu¬ je zanik protonów allilowych przy 3—3,2 i 4,8—6,1 ppm. 25 Przyklad LXVII. Do roztworu 4,5 g 5-hydroksy- -4-hydroksymetylo- 3-aHilotiometylo-6-metykpirydyny w 100 ml chloroformu wkrapla sie roztwór 3,2 g bromu w 50 ml chloroformu i miesza w temperaturze poko¬ jowej az do zaniku zabarwienia powodowanego przez 30 brom, po czym odparowuje sie. Oleista pozostalosc sta¬ nowi 5-hydroksy- 4-hydroksymetylo- 3^[(2,3-dwubromo- propylo)4iometylo]-6-metylopirydyna. Wydajnosc reak¬ cji jest równa wydajnosci teoretycznej. Widmo rezo¬ nansu jadrowego wykazuje zanik protonów allilowych 35 przy 3—3,2 i 4,8—6,1 ppm.Przyklad LXVIII. 5-hydroksy-4-hydroksymetylo- -3-allilotiiometylo-6-metylopirydyne miesza sie z woda i dodaje tyle rozcienczonego kwasu siarkowego, aby za- 40 wiesine przeksztalcic w roztwór. Nastepnie roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej z stechiometrycz- na iloscia N-bromoacetamidu tak dlugo, az wydzielo¬ ny staly produkt ulegnie rozpuszczeniu. Po doprowa¬ dzeniu wartosci pH roztworu do 6,5—6,8 wytraca sie «5 oleista 5^hydroksy-4-hydroksymetylo- 3-[{3-hydroksy-2- bromopropylo)-tiometylo]--6-metylopirydyna. Wydajnosc reakcji wynosi 52% wydajnosci teoretycznej. Widmo rezonansu jadrowego wykazuje zanik protonów allilo¬ wych przy 3—3,2 i 4,8—6,1 ppm. 50 Przyklad LXDC. 6 ml absolutnego czterowodoro- furanu miesza sie ostroznie z 3 g chlorku tionyiu i po ochlodzeniu do temperatury 10°C dodaje porcjami 3 g 5-hydroksy^-hydroksymetylo-3-[(3-hydroksy)- butyl-1-tio- 55 metylo]-6-=metylopirydyny, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i odparowuje. Otrzymuje sie 5-hydroksy-4-hy- droksymetylo-3-[(3-chloro)-but-l-ylo^tiometylo]- 6-metylo- pdrydyne w postaci niekrystalizujacej oleistej pozosta¬ losci. Widmo rezonansu jadrowego potwierdza budowe 60 tego zwiazku. Produkt zawiera 13,1 % chloru, podczas gdy zawartosc chloru obliczona z wzoru wynosi 12,9%.Przyklad LXX. a) 9,2 g 5-hydroksy-4-hydrokByme- tylo-3-merkaptom«tylo-6-metylopirydyny rozpuszcza sie 65 w 50 ml 1 n NaCH i do roztworu wkrapla mieszajac69481 41 w ciagu 1 godziny 6,85 g chlorku kwasu N-metylo-N- -propylokarbaminowego, po czym pozostawia na noc i nastepnie odsacza wydzielony N-metylonN-propylo- amid kwasu S-[5-hydroksy-4-hydroksymetyk-6-metykpi- rydylo-3-metylo]-tiomrówkowego. Po przekrystaiizowa- niu z alkoholu produkt topnieje w temperaturze 172°C.Wydajnosc reakcji wynosi 76% wydajnosci teoretycznej. b) W sposób analogiczny do opisanego w ustepie a), stosujac 10,5 g chlorku kwasu 6,6-dwubutylokarbamino- wego, otrzymuje sie N,N-dwubutylo^amid kwasu S-(5- hydroksy-4-hydroksymetylo- 6-metylopirydylo- 3-metylo)- -tiomrówkowego) o temperaturze topnienia 166°C. Wy¬ dajnosc reakcji wynosi 72% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXI. Do zawiesiny 1,14 g Li AIH4 w 150 ml absolutnego czterowodoirofuranu w atmosfe¬ rze azotu wkrapla sie zawiesine 8,13 g 5-hydroksy-4-hy- droksymetylo-3-[4oksa-3-Jcetopentylo-1 ]- tiometylo-6-me- tylopirydyny, regulujac predkosc wkraplania tak, aby utrzymac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia. Mie¬ szanine utrzymuje sie nastepnie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym rozklada dodajac 3 ml octa¬ nu etylu i 3 ml wody. Stale sole litu odsacza sie i wy¬ gotowuje je kilkakrotnie z bezwodnym etanolem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuj© sie 4,95 g (68% wydajnosci teoretycznej) 5-hydrOksy-4-hydroksy- metylo-3-[3-hydroksypropylo-l ]-tiometylo- 6-metylopiry- dyny w postaci oleju o barwie jasnozóltej. Widmo pro¬ duktu w podczerwieni wykazuje zanik pasm estrowych (1710—1735 cm—1), a widmo rezonansu jadrowego wy¬ kazuje obecnosc 6 protonów w lancuchu bocznym.Przyklad LXXII. 5-hydroksy-4-hydiroksymetylo-3- -allilotiometylo-6-metylopirydyne [rozpuszcza sie w 35% kwasie siarkowym i roztwór wytraca w ciagu nocy w atmosferze azotu, po czym zobojetnia w temperaturze nie wyzszej od 5°C (elektroda pH) i odparowuje w mozliwie niskiej temperaturze, pod silnie obnizonym cisnieniem. Z pozostalosci ekstrahuje sie zasade octa¬ nem etylu lub metanolem i wyciag odparowuje, o trzy- mujac (66% wydajnosci teoretycznej) 5-hydroksy-4-hy- droksymetylo- 3-[(2-hydroksypropyk))4iometylo]- 6-mety- lopirydyne w postaci oleistego produktu. Produkt kry¬ stalizuje z mieszaniny octanu etylu i eteru izopropylo¬ wego po dluzszym staniu, przy czym otrzymuje sie pro¬ dukt staly o temperaturze topnienia 97—99°C.Przyklad LXXIII. 10 g 5-hydtroksy-4-hydroksyme- tylo-3-[(3-ketobutylo) 4iometylo]-6-metylopirydyny roz¬ puszcza sie w 250 ml metanolu, dodaje 1,5 g NaBKi i ogrzewa w ciagu 2 godzin na lazni parowej, po czym dodaje sie malymi porcjami NaBH4 az do chwili, gdy badanie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej wykaze zanik produktu wyjsciowego. Wówczas odparo¬ wuje sie mieszanine' do malej objetosci, dodaje wody i nastawia na wartosc Ph 7. Wydzielony osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu z heksanem, otrzymujac (72% wydajnosci teore¬ tycznej) 5-hydroksy-4-hydroksymetylo- 3-[(3-hydroksybu- 1.ylo)-tiometyk]-6-metylopirydyny o temperaturze top¬ nienia 110°C. Widmo produktu w podczerwieni nie wykazuje pasm karbonylowych. 42 Przyklad LXXIV. Do roztworu 0,02 mola etano- lanu sodowego w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje sie powoli stechiometayczna ilosc 5-hydroksy-4-hydro- ksymetylo-S-winylotiometylo^-metylopiTydyny i nastep- 5 nie miesza w ciagu kilku godzin, po czym zobojetnia etanolowym roztworem kwasu solnego, przesacza i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc eks¬ trahuje sie octanem etylu, z wyciagu odparowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc przekrystalizowuje z octanu 10 etylu, otrzymujac 54iydroksy-4-hydroksymetylo-3-[(2-eto- ksyetylo)-tiometylo]- 6-metylopirydyne o temperaturze topnienia 99°C. Wydajnosc wynosi 71% wydajnosci teoretycznej. ]5 Przyklad LXXV. Do roztworu 0,02 mola 5-hy- dioksy- 4-hydroksymeitylo-3jwinylotiometylo- 6-metylopi- rydyny w dioksanie dodaje sie szczypte etanolanu so¬ dowego i wprowadza gazowy siarkowodór az do stanu nasycenia, po czym miesza sie w ciagu kilku godzin w 20 atmosferze azotu. Nastepnie zobojetnia sie kilkoma kroplami metanolowego roztworu kwasu solnego i od¬ parowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metano¬ lu, otrzymujac 5-hydroksy-4-hydroksymetyIo-3-(merkap- toetylotiometylo)- 6-metylopirydyne o temperaturze 25 184°C. Wydajnosc reakcji wynosi 57%.Przyklad LXXVI. Do roztworu 10,55 g 5-hydro- ksy^-hydioksymetylo-3^nyilotiometylo- 6-metylopilrydy- ny w dioksanie dodaje sie 0,5 g etanolanu sodowego 30 i nastepnie wprowadza z butli gazowy merkaptan me¬ tylu. Po nasyceniu miesza sie dalej w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, zobojetnia metanolowym roztworem kwasu solnego, przesacza, przesacz odparo¬ wuje i pozostalosc przektrystalizowuje z metanolu. 35 Otrzymuje sie 8,8 g 5-hydroksy-4jhydaioksymetylo-3-me- tylotioetylotiometylo-6-metylopirydyny. 40 45 50 Przyklad LXXVII. 3,95 g 5-acetoksy^-acetoksy- metylo-3-[(2-chlorosulfonyloetylo)-tiometylo]^ 6-metylopi- rydyny w srodowisku czterowodorofuranu redukuje sie za pomoca nadmiaru LiAlH4 w atmosferze ochronnej azotu. Nastepnie ttozklada sie nadmiar glinowodorku li¬ tu za pomoca octanu etylu i wody, rozpuszcza stale sub¬ stancje w stezonym kwasie solnym, odparowuje roztwór do sucha i pozostalosc ekstrahuje absolutnym alkoho¬ lem. Do wyciagu wprowadza sie gazowy chlorowodór i dodaje eteru, powodujac wytracanie sie chlorowodor¬ ku 5-hydroksy-4-hydroksymetylo- 3-[(2-tioetylq)-tiomety- lo]-6-metylopirydyny. Wydajnosc produktu wynosi 72% wydajnosci teoretycznej. Wolna zasada otrzymana z te¬ go chlorowodorku topnieje w temperaturze 1$4PC.Przyklad LXXVIII. 2 g chlorowodotrku 5-[(2-chk- 55 roetylotiometylo)]- 2,2,8- trójmetylo- 4H-m- dwuoksyno [4,5-c] pirydyny traktuje sie w rurze cisnieniowej 200 ml stezonego amoniaku i 4 g chlorku amonowego i ogrze¬ wa w ciagu nocy w piecu w temperaturze 100°C. Po odsaczeniu nierozpuszczonych skladników dodaje sie 60 stezonego kwasu solnego i odparowuje. Pozostalosc wy¬ gotowuje sie kilkakrotnie z bezwodnym alkoholem i po¬ nownie odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu z eterem, otrzymujac 1,1 g dwu- chlorowodorku 3-aminoetylotiometylo- 4-hydroksymety- 53 lo-5-hydiroiksy-6-metylo(pirydyny.69481 43 Przyklad LXXIX. 6,48 g chlorowodorku -[(2-chlo- roetyio)4iometylo]- 2,2,84rójmetylo- 4Hjm-dwuoksyiio [4,5-c] pirydyny, 150 ml bezwodnego benzenu i 100 g dwu-n-butyloatniny ogrzewa sie w szklanym autoklawie w ciagu 16 godzin w temperaturze 100°C, po czym od¬ sacza sie substancje nieiozpuszczone, przesacz odparo¬ wuje do malej objetosci, traktujac stezonym kwasem solnym i ogrzewa w ciagu 30 minut na lazni parowej.Po odparowaniu do sucha pozostalosc ekstrahuje sie bezwodnym etanolem i polaczone ekstrakty odparowu¬ je. Otrzymuje sie 6,7 g dwuchlorku 2-metylo-3-hydroksy- -4-hydroksymetylo- 5-[(2-dwubutyloamino)- etylotiomety- lol^pirydyny, który po przekrystaMzowaniu z mieszaniny metanolu z eterem topnieje w temperaturze 176°C.Przyklad LXXX. Do zawiesiny 1,9 g glinowo- óonku litu w 250 ml absolutnego czterowodorofuranu dodaje sie mieszajac zawiesine 12 g 5-hydroksy-4-hydro- ksymetylo-3-[(2-cyjanoetylo)^iometylo]-6- metylopirydyny w 200 ml absolutnego cztenowodorofuranu, po czym miesza sie w ciagu 3 godziny w temperaturze 20°C i nastepnie rozklada sie nadmiar glinowodorku litu za pomoca octanu etylu i wody. Mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie, wymywa pozostalosc z woda, odsacza, do przesaczu dodaje 25% kwasu solnego i ponownie od¬ parowuje. Sucha pozostalosc ekstrahuje sie bezwodnym etanolem i polaczone wyciagi odparowuje, otrzymujac 8,3 g dwuchlorowodorku 5-hydroksy-4-hydroksymeitylo- -3-[(3-aminopropylo)- tiometylo]-6-metylopirydyny. Pro¬ dukt pfzekrystalizowany z mieszaniny acetonu z etano¬ lem topnieje w temperaturze 176°C.Przyklad LXXXI. 2,58 g 5-hydroksy-4-hydroksy- metylo-3- [(2-ntooetylo)-tiometylo]- 6-metylopirydyny w 80 ml absolutnego cztenowodoiofuranu wkrapla sie do mieszaniny 0,72 g glinowodorku litu tak, aby utrzymac rozpuszczalnik w stanie lagodnego wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie utrzymuje sie mieszanine w stanie wirzenia w ciagu dalszych 3 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik, pozostalosc wymywa ma¬ la iloscia wody, odsacza, zakwasza przesacz 25% kwa¬ sem solnym i ponownie odparowuje. Sucha pozostalosc ekstrahuje sie bezwodnym alkoholem, polaczone wy¬ ciagi odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu z eterem. Wydajnosc otrzymane¬ go dwuchlorowodorku 5-hydroksy-4-hydroksymetylo-3- -[(2-ammcetylo)-tiometylo^-meitylopirydyny o tempera- turze topnienia 212aC wynosi 85% wydajnosci teore¬ tycznej. Wolna zasada topnieje w temperaturze 156 — i58°C.Przyklad LXXXII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opasanego w przykladzie LXXXI, przez re¬ dukcje 2,42 g 5-hydioksy^-hydroksymetylo-3-[(2-nitrozo- etylo)4ioniet^o]-6-metykpirydyny otrzymuje sie zwia¬ zek 3-aininoetytotiometylowy z wydajnoscia wynoszaca 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXXIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXXXI redukuje sie 2,56 g 5-hydrofcsy- 4-hydroksymetylo- 3-[(3-hetoiminopropylo)- -]-6-metykpirydyny, otrzymujac (78% wydaj¬ nosci teoretycznej) dwuchkyrowodorek 5-hydroksy-4-hy- droksymetylo-3- [(3-aminopropylo)-tiometylo]- 6-metylb- pirydyny o temperaturze topnienia 176°C. 44 Przyklad LXXXIV. 5 g 5-hydroksy^-hydroksy- metylo-3-(etoksykarbonylometylo)- tiometylo-6-metylopi- rydyny i 150 ml 4 n kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym w ciagu 5 1 godziny wkrapla sie dalsze 100 ml 4 n kwasu solne¬ go i równoczesnie oddestylowuje alkohol. Po odparo¬ waniu otrzymuje sie z ilosciowa wydajnoscia 5-hydio- ksy-4-hydroksymetylo- 3-karboksymetylotiometylo- 6-me- tylopirydyne, topniejaca z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 187—188°C. 10 Przyklad LXXXTV. 2 g 5-[(3Hketopropylo)-tiome- tylo]^-metyk-4H-m-dwuoksyno-[4,5-c]-pirydyny miesza sie z woda i równoczesnie wkrapla do zawiesiny 4 g 15 30% nadtlenku wodoru i 1 n roztwór wodorotlenku so¬ dowego. Roztwór wodorotlenku sodowego dodaje sie w takiej ilosci, aby odczyn mieszaniny reakcyjnej sta¬ le byl slabo alkaliczny, przy czym w ciagu calego okre¬ su dodawania mieszanine miesza sie energicznie. Po 20 zakonczeniu reakcji mieszanine zakwasza sie silnie i ogrzewa do wrzenia w celu odszczepienia grupy ochron¬ nej. Nastepnie odparowuje sie do sucha i otrzymany kwas p-[(5-hydroksy-4-hydroksymetylo-6-metylopirydylo- -3-metylo)-tio]-propionowy przekrystailizowuje z lodo- 25 watego kwasu octowego. Produkt topnieje w tempera¬ turze 155°C, a wydajnosc reakcji stanowi 58% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad LXXXVI. Do 0,02 mola 5-[(2-hydro- 30 ksyetylo)-tiometylo]- 2,2,84rójmetylo- 4H-m-dwuoksyno- [4,5-c]-pirydyny wkrapla sie przy energicznym miesza¬ niu w zlewce tyle roztworu nadmanganianu zalkalizo- wanego soda, az wystapienie trwalego rózowego zabar¬ wienia wykaze, ze reakcja utleniania zostala zakonczo- 35 na. Utworzony dwutlenek manganu i nadmiar nadman¬ ganianu rozklada sie pszez doprowadzenie w ciagu krótkiego czasu gazowego dwutlenku siarki, nastepnie zakwasza kwasem solnym, doprowadza do wrzenia i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje 40 sie z lodowatego kwasu octowego, otrzymujac 5-hydro- ksy- 4-hydroksymetyk-3-karboksymetylotiometylo- 6-me- tylopirydyne o temperaturze topnienia 187—188°C.Przyklad LXXXVII. 3,7 g 5-acetoksy-4-acetoksy- 45 metylo-3-[(3-acezoksypropyk))-tiometylo]- 6-metylopirydy¬ ny z 2 n roztworem kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 mi¬ nut, po czym oddestylowuje sie lotne skladniki, otrzy¬ mujac chlorowodorek 5-hydroksy-4-hydroksymetylo-3- 50 -[(3-hydroksypropylo)ntiometylo]-6-metylopirydyny w po¬ staci oleistej pozostalosci. Widmo absorpcyjne produk¬ tu w podczerwieni nie wykazuje pasm wlasciwych dla grup karbonylowych, a widmo rezonansu jadrowego nie wykazuje obecnosci grup metylowych reszty acetylowej 55 przy S = 1,1 (fozpuszczalnik-sulfotlenek dwumetylu).Przyklad LXXXVIII. 4,5 5-merkaptometylo-2,2,8- -trójmetylo-4H-m-dwuoksyno (4,5-c) pirydyny w 60 ml dioksanu miesza sie energicznie z 1 g CaH2, az do 60 ustania wydzielania sie wodoru, po czym dodaje sie 1,5 g jodku metylu i miesza w szczelnym zamknieciu w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie mieszanine odparowuje sie i pozostalosc przekry¬ stalizowuje z alkoholowego roztworu kwasu solnego. 65 Otrzymuje sie 3,95 g chlorowodorku 5-hydioksy-4-liy-69481 45 dmksymotylo-3-metylotiom(etylo-6-me(tylopirydyny, top¬ niejacego z objawami rozkladu w temperaturze 155°C.Przyklad LXXXIX. Do (roztworu 0,022 mola me¬ tanolami sodowego w metanolu wfcrapla sie mieszajac i chlodzac sfechiometryczna ilosc 5-[(3-chloro-3-ketopro- pylo)-tiometylo]-2^,8-trójmetylo^H-m-dwuo!ksyn!o [4,5-c] pirydyny i miesza w ciagu nocy, po czym odsacza sie pozostaly chlorek sodowy, pizesacz odparowuje i pozo¬ stalosc przefarystalizowuje z metanolu zawierajacego krople wodnego roztworu kwasu solnego. Otrzymuje sie 5-hydroksy- 4-hydroksymetylo- 3-[(2-metoksykarbonylo)- -etylo]-tiometylo-6-metylopirydyne o temperaturze top¬ nienia 122—123°C. Wydajnosc reakcji wynosi 85% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XC. 13,6 g dwuchlorowodorku S-[5-hy- droksy-4-hydroksymetylo- 6-metykpirydylo- 3-metylo]-cy- steiny miesza sie z 150 bezwodnego etanolu i wprowa¬ dza gazowy chlorowodór az do nasycenia. Po odstaniu w ciagu nocy odparowuje sie lotne skladniki, otrzymu¬ jac jako pozostalosc dwuchlorowodorek estru etylowe¬ go S-(5-hydroksy^-hydioksymetylo- 6-metylopirydylo-3- -metylo)-cysteiny w postaci bezbarwnego, gestego ole¬ ju. Widmo absorpcyjne produktu w podczerwieni wy¬ kazuje, ze produkt jest estrem, a wydajnosc procesu jest równa wydajnosci teoretycznej. Widmo absorpcyj¬ ne w podczerwieni wykazuje pasma estrowe przy dlu¬ gosci fali 1240 i 1750 cm—i, a widmo rezonansu ja¬ drowego tryplet grupy C2H5 przy 1,23 ppm i kwartet grupy C2H5 przy 4,22 ppm.Przyklad XCI. 100 g 5-hydroksy^-hydroksymety- lo-3^metylotiometylo-6-meity!lopirydyny rozpuszcza sie w 500 ml cieplego alkoholu etylowego, dodaje 100 ml al¬ koholowego roztworu kwasu solnego, przesacza na go¬ raco i chlodzi. Otfzymane krysztaly przemywa sie po odsaczeniu ochlodzonym lodem alkoholem. Otrzymuje sie 114 g cMorowodorku 5-hydroksy-4-hydroksymetylo- -3-metylotiometylo^-metylopirydyny, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 154—155°C.Przeklad XCII. 23,6 g chlorowodorku 5-hydro- ksymetylo- 3-metylotiomeirylo-6-metylopirydyny rozpusz¬ cza sie w 200 ml wody, miesza i za pomoca szklanej elektrody nastawia wartosc pH roztworu 4 n wodoro¬ tlenkiem sodowym na 7. Miesza sie nastepnie w ciagu 10 minut, odsacza otrzymany osad i po wysuszeniu przekrystalizowuje goi z metanolu. Otrzymuje sie 18 g wolnej zasady o temperaturze topnienia 135°C. Wydaj¬ nosc reakcji wynosi 91 % wydajnosci teoretycznej.Przyklad XCIII. 54iydroksy-4-hydroksymetylo-3- -[(2^)-tiometylo]^-metyloi»rydyny i 250 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin i po odparowaniu roztworu do polowy objetosci pozostawia do krystalizacji. Otrzy¬ muje sie z Ilosciowa wydajnoscia 5-hydroksy-4-hydro- ksymetyk)-3- [(2^arboksyetylo)4iornetylo]- 6-metylopiry- dyne, która po przekrystaJizowaniu z lodowatego kwa¬ su octowego topnieje w temperaturze 155°C.Przyklad XCEV. Mieszanine 300 ml 1 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, lig kwasu 2-merkap- topropionowego i 18,7 g 5-hydroksy-4-hydroksymetylo- 46 -3-cHorometylo-6Hiietyiopiirydyny miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 20°C, zakwasza 25% kwasem solnym i odparowuje do sucha. Pozostalosc wygotowu¬ je sie z bezwodnym etanolem, otrzymujac chlorowodo- 5 rek 5-hydicksy^-hydroksymeitylo-3-[(l-karboksy-l-mety- lo)-metylotiometylo]-6-metyiopiirydyny, który po prze- krystalizowaniu z metanolu i eteru topnieje w tempe¬ raturze 185°C. Wydajnosc reakcji wynosi 81% wydaj¬ nosci teoretycznej. 10 W analogiczny sposób z kwasu 3-merkaptopropiono- wego otrzymuje sie z wydajnoscia wynosaca 86% wy¬ dajnosci teoretycznej chlorowodorek 5-hydroksy-4-hy- droksymetylo-3-[(2-karboksyetylo)-tiometylo]- 6-metylopi- 15 rydyny o temperaturze topnienia 162°C.P rz y k la d XCV. 9,2 g (0,05 mola) 5-hydioksy-4-hy- droksymetylo- 3-merkaptometylo- 6-metylopirydyny roz¬ puszcza sie w mieszaninie 3,1 g wodorotlenku potaso- 2o. wego i 50 ml metanolu, dodaje 7,8 ml dwuetyloaceto- lu aldehydu hromooctowego i ogrzewa, w temperaturze 100°C w ciagu okolo 45 minut, po czym przesacza sie na goraco i przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 5-hy- dfloksy-4-hydroksymetyio-3- [(2,2-dwuetoksyetylo-l)]- tio- 25 metylo-6-metylppirydyne, przy czym wydajnosc reakcji wynosi 81% wydajnosci teoretycznej. Produkt przekry- stalizowany z mieszaniny eteru izopropylowego i meta¬ nolu topnieje w temperaturze 108—110°C. 30 Przyklad XCVI. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie V prowadzi sie reakcje 3-bromo- metylo-5-hydlroksy- 4-hydroksymetylo-6-nMtylopirydyny z nastepujacymi merkaptanami aminoalkilowymi: metylo- merkaptan metyloaminy, metylomerkaptan dwumetyio- 35 aminy, etylomerkaptan metyloaminy, etylomerkaptan etyloaminy, etylomerkaptan dwumetyloaminy, etylo¬ merkaptan dwuetytoaminy, etylomerkaptan dwupropyio- aminy i etylomerkaptan dwuheksyloaminy, otrzymujac nizej podane zwiazki o wzorze 1, wyosabniane korzyst- 40 niw w postaci ich dwuchlorowodorków: 3-metyioami- nometylotiometyio- 4-hydroksymetylo- 5-hydroksy-6-me- tyJopirydyne, 3Klwumety4oaminometylotiometylo- 4-hy¬ droksymetylo- 5-hydroksy- 6-metyiopirydyne, 3Hnetyio- aniinoetylotiometylo-4-hydroksymetyk^ 5-hydroksy-6-me- 45 tylopirydyne, 3-etytaanrinoetyk)tiometylo- 4-hydroksyme¬ tylo- 5-hydroksy- 6-metylopirydyne, 3-dwumetyloamino- etylotiometyio^-hydroksymetylo- 5-hydroksy-6-mety4opi- rydyne, 3-dwuetyioan^inoetyk)tio4netyk^-hydroksyroety- lo-5-hydroksy- 6-metylopirydync, 3-dwupropytoamlinoety- 50 lotiometyio^hydroksymetylo- 5-hydroksy- 6-metyiopiry- dyne i 3^1wuheksdoarniinoetyk)dometylo^-hydroksyme- tylo-5-hydroksy-6-metylopirydyne.Ponizej podano przepisy wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki wytworzone 55 sposobem wedlug wynalazku.Przepis a. Roztwór do zastrzyków. Do przygoto¬ wania roztworu stosuje sie: 200 mg chlorowodorku 2-metyio-3-hydroksy- 4-hydroksymetylo- 5-metyiotiomety- 60 lopirydyny, 400 mg kwasu winowego, 10 mg chloro- wodorku witaminy Bi, 10 mg cMorowodorku witami¬ ny Be, 50 mg alkoholu benzylowego.Substancje te rozpuszcza sie w takiej ilosci wody i 65 dodaje tyk 32% wodorotlenku sodowego, aby otrzymac69481 47 5 ml roztworu o wartosci pH = 2,l. Gotowy roztwór saczy sie w aseptycznych warunkach przez wyjalawia¬ jaca warstwe filtracyjna i rozlewa mechanicznie w atmosferze gazu obojetnego do ampulek o pojemnosci 5 m. Jako gaz obojetny stosuje sie azot lub argon.Przepis b. Drazetki. Mieszanine substancji czyn¬ nej i substancji pomocniczych prasuje sie w znany spo¬ sób na rdzenie drazetkowe, przy czym kazdy rdzen za¬ wiera: 50 mg chlorowodorku 2-nietylo-3-hydroksy-4-hy- droksymetylo-5-metylotiometylopirydyny, 55 mg lakto¬ zy, 10 mg celulozy, 2 mg aerosilu, 2 mg stearynianu magnezowego, 1 mg soli sodowej karboksymetylocelu- lozy.Gotowe rdzenie drazetkowe pokrywa sie masa zawie¬ rajaca: 1% karboksymetylocelulozy, 30% cukru, 0,1% estiru metylowego kwasu p-hydiroksybenzoesowego, nie¬ wielka ilosc aromatu malinowego i dopelniona do 100% woda.Przepis c. Tabletki. Miesza sie: 100 mg p^tolue- nosuifonianu 2-metylo-3-hydroksy- 4Hhydroksymetylo-5- -metylotiometylopirydyny, 4 mg aerosilu, 20 mg skrobi kartoflanej, 3 mg stearynianu magnezowego, 10 mg talku, 12 mg celulozy i dopelnia laktoza do 250 mg.Z otrzymanej mieszaniny wytwarza sie tabletki w znanych maszynach do tabletkowania.Przepis d. Tabletki. Tabletki wytwarza sie stosu¬ jac skladniki podane w przepisie c, jednak z ta róz¬ nica, ze stosuje sie tylko 10 mg pHtoluenosulfonianu 2-metylo-3-hydroksy-4-hydroksymetylo- 5-metyiotiomety- lopirydyny, a mieszanine dopelnia sie laktoza do 100 mg. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydyny zawierajacych siarke, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom siarki lub grupe o wzorze 2, R2 ozna¬ cza nizsza reszte acylowa, grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wo¬ doru albo nizsze grupy alkilowe lub tez sa polaczone, tworzac lancuch alkilenowy o 5 lub 6 czlonach, zawie¬ rajacy jako czlony atomy azotu, tlenu lub siarki, da¬ lej R2 oznacza takze nizszy, nienasycony rodnik alki¬ lowy, lub rodnik alkilowy podstawiony ewentualnie chlorowcem, grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alko- ksyiowa, grupa SH, nizsza grupa tioalkilowa, grupa karboksylowa, ewentualnie funkcjonalnie przeksztalco¬ na grupa karboksylowa i/lub grupa o wzorze 4, w któ¬ rym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R1 oznacza atom siarki, wówczas R2 nie oznacza grupy etylowej, p-chloroetylowej lub hydroksyetylowej, ewentualnie w postaci soli zwiazków o wzorze 1, zna¬ mienny tym, ze w produkcie wyjsciowym lub jego soli o wzorze 5, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wolne lub funkcjonalnie przeksztalcone grupy wodorotlenowe, a R1 i R2 ma wyzej podane znaczenie, a w reszcie R2 moga ewentualnie byc za¬ warte dodatkowo niepozadane, funkcjonalnie przeksztal¬ cone grupy wodorotlenowe i/lub aminowe, przy czym 48 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 co najmniej jedna z reszt R5 i R6 jest funkcjonalnie przeksztalcona grupa wodorotlenowa, uwalnia sie funk¬ cjonalnie przemienione grupy wodorotlenowe i ewen¬ tualnie aminowe, albo pochodna lub sól 5-tiometylo- pirydyny o wzorze 6, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wolne lub ewentualnie funkcjo¬ nalnie przeksztalcone grupy wodorotlenowe, a X ozna¬ cza atom wodoru, kation metalu alkalicznego lub me¬ talu ziem alkalicznych lub tez ewentualnie podstawiona, niepozadana reszte alkilowa, arylowa albo aralkilowa, albo niepozadana reszte acylowa lub reszte o wzorze 7, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza grupe —CH2— lub grupe —S—CH2—, albo tez sole zwiazków o wzorze 6, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub acylujacym, lub pochodna pirydyny, ewentualnie w postaci soli o wzorze 8, w którym R5 i R6 maja znaczenie podane w odniesieniu do wzoru 6, a Z oznacza reszte kwasu sulfonowego, zwlaszcza reszte p^toluenosulfonyloksylowa, atom chlo¬ rowca, korzystnie chloru lub bromu, albo reszte o wzorze 9, w którym R5 i R6 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z merkapto zwiazkiem o wzorze YS—R2, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo tez pochodna pirydyny lub jej sól o wzorze 10, w którym R9 oznacza grupe o wzorze 11 lub 12, Rio" oznacza grupe o wzorze —CH2R6, w którym R6 ma znacze¬ nie podane w odniesieniu do wzoru 1, lub tez Ri° oznacza wolna albo funkcjonalnie przeksztalcona gru¬ pe formylowa, RH oznacza atom siarki, grupe o wzo¬ rze 2 lub 13, przy czym R9 zawsze oznacza grupe o wzorze 12, gdy Ri° oznacza grupe o wzorze —CH2R6, a RU oznacza atom siarki, zas Ri° zawsze oznacza wolna lub funkcjonalnie przeksztalcona grupe formy¬ lowa, gdy R9 oznacza grupe o wzorze 11 i RH ozna¬ cza atom siarki, a RH zawsze oznacza grupe o wzo¬ rze 2 lub 13, gdy R9 oznacza grupe o wzorze 11, a Ri° oznacza grupe o wzorze —CH2R6, zas R2, R5 i R6 maja znaczenie podane w odniesieniu do wzorów 1 i 6, przy czym dodatkowo R2 moze tez zawierac niepozadane podstawniki, które mozna odszczepiac przez redukcje, lub które mozna przeksztalcac w okre¬ slone wyzej pozadane podstawniki reszty R2, traktuje sie srodkiem redukujacym lub ewentualnie reagentem nukleofilowym, korzystnie zasada, albo w pochodnej pirydoksaminy, ewentualnie w postaci soli o wzo¬ rze 14, w którym Ri2 oznacza grupe aminowa, ewen¬ tualnie podstawiona resztami acylowymi lub resztami trójfenylometyiowymi, a R1, R2 i R5 maja znaczenie podane w odniesieniu do w zorów 1 i 6, reszte ami¬ nowa Ri2 przeprowadza sie dzialaniem kwasu azoto¬ wego w grupe wodorotlenowa, lub tez pochodna 5-tio- metylopirydyny o wzorze 6, w którym R5 i R6 maja znaczenie podane wyzej w odniesieniu do wzoru 6, a X oznacza atom wodoru lub kation metalu alkaliczne¬ go albo metalu ziem alkalicznych, przylacza sie do alkenu lub alkinu, ewentualnie podstawionego chlorow¬ cem, grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa —SH, nizsza grupa tioalkilowa, ewentualnie funkcjonalnie przeksztalcona grupa karboksylowa i/lub grupa o wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo w zwiazku o wzorze 1 lub w je¬ go soli, w której grupa R2 zawiera niepozadane pod-69481 49 stawniki, zwlaszcza chlorowiec, grupe CO, NO2, NO i/lub COOH i/lub wielokrotne wiazania pomiedzy ato¬ mami wegla, albo nie zawiera jeszcze pozadanych pod¬ stawników, zwlaszcza grup NH2, N(CH3)2, COOHSH i/lub pozadanych wiazan wielokrotnych pomiedzy ato- 5 mami wegla, odszczepia sie niepozadane podstawniki lub przeksztalca je w podstawniki pozadane i/lub uwo¬ dornia pozadane wiazania wielokrotne pomiedzy ato¬ mami wegla, albo wprowadza pozadane podstawniki i/lub wielokrotne wiazania pomiedzy atomami wegla, 10 przy czym grupy ochronne zawarte jeszcze ewentualnie w resztach R5 i R6 wystepujacych ewentualnie w pro¬ duktach otrzymanych z surowców wyjsciowych o wzo¬ rach 6, 8, 10 lub 14 odszczepia sie w warunkach po¬ danych dla otrzymywania produktu z surowca wyjscio¬ wego o wzorze 5 i otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom siarki, ewentualnie utlenia sie na odpowiednie zwiazki, w których R1 oznacza grupe o wzorze 2 i/iub otrzymane wolne zasady o wzo¬ rze 1 przeksztalca ewentualnie w ich addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe sole amoniowe albo w trzeciorzedowe sole sulfoniowe, wzglednie wydziela wolne zasady z addycyjnych soli z kwasami z czwarto¬ rzedowych soli amoniowych lub z soli sulfoniowych.KI. 12p,l/01 69481 MKP C07d 31/48 CH2OH H0-^^^CH,-R-R2 H3C l CH2R6 -ChL-CH Wzór 15 Wzór I O II -s- Wzór 2 O 3 II ^R — CNX 4 XR Wzór 3 Wzór 8 CH2R' 0-S02-0-CH2^Y- R* — N ¦R R4 Wzór 4 CH2R° 5 1 ^CHrR-R2 R H3C^ CH2R Wzór 5 6 HX R5VVch2sx Wzór 6 CH-R0 -"W R* ^~CH3 NT CH3 Wzór 9 R6-«!i,SpCHj-R1—R2 HCV Wzór 10 % / N Wzór 1t NO Wzór 12 0 -s2- Wzór 13 COOH NH0 R 13 R 14, :c-o- I o- Wjór 16 0 II -0-CCH3 Wzór 17 0 II -0-CC2H5 Wzór 18 0 II -0-CC3H7 Wzór W CHa I 3 CH-C-0- 3 I 0- Wzór 20 ch2r'2 C6H5 CH-0 I 0- Wzór 21 Wzór 7 Wzór 14KI. 12p,l/01 69481 MKP C07d 31/48 -o- V W/ nr© N— O —Alkil W © —II— Wzór 25 Wzór 22 CH2OH s— O-Alkil [ W e i Wzór 26 9H2R © 0 RVK-CH-S-CH, CH2— S(CH3^W CH.R' CH2—S-CH=CH2 Schemat Erra ta W laniie 26, w wierszu 37 od góry jest: ...suszy ja w eksykaflotrae i zadaje alkoholowym HC1 powinno byc: ...suszy ja w eksykatorze i zadaje alkoholowym roztworem HC1 W lamie 28, w wierszu 26 od góry jest: koholu z eteirem wynosi 175°C. powinno byc: chlorowodorku 135°C. W lamie 35, w wierszu 10 od góry jest: lo-6-metylopirydyny miesza sie z 8,6 g dwuetyio- powinno byc: lo-3-merka|tometylo-6Hmetylopirydyny miesza sie z 8,6 g estru dwuetyio. W lamie 36, w wierszu 20 od góry jest: ...topienia 80°C, 5-hydrokjsy-4-hydrOksymetylo-3-h©ksymety- lo-3-oktylotiometylo-6-metyloipirydyny o tempe- powinno byc: ...topnienia 120°C, chlorowodorek 5-hydrOksy-4-hy- droksymetyio-3-oktylotiometylo-6jmetyilopirydyny o tempe- PL PL