PL69468B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 18.1.1967 Francja Opublikowano: 30.XI.1973 69468 KI. 12p,5 MKP C07d 41/08 UKD Wlasciciel patentu: Rhóne-Poulenc S.A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 10,11-dwuwodorodwubenzo [b, f] azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym R^ ozna¬ cza rodnik alkilowy, R oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, hydroksyalkilowy, lub fenyloalkilowy, R5 oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy lub fenyloalkilowy, przy czym we wszystkich podstaw¬ nikach alkile zawieraja 1—5 atomów wegla, ewen¬ tualnie w postaci soli lub czwartorzedowych po¬ chodnych aminowych.S Sposobem wedlug wynalazku, nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wytwarza sie przez dzialanie zwiazku o wzorze ogólnym R5X, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, takiego jak atom chlorowca albo reszte estru kwasu siarkowego albo kwasu sulfo¬ nowego, na przyklad reszte metanosulfonyloksylo- wa albo p-toluenosulfonyloksylowa, na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Rj maja wyzej po¬ dane znaczenie.Przez zastosowanie tego sposobu do zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza atom wodoru oraz zaleznie od uzytych ilosci zwiazku o wzorze ogólnym R5—X, otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R—N—R5 oznacza badz ugrupowanie —NH—R5 badz ugrupowanie —N(R5)2.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak dwumetylo- 20 25 2 formamid i w obecnosci wodoroweglanu sodowego, korzystnie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, przez zastosowanie jedne¬ go z nizej opisanych sposobów.Pierwszy z nich polega na redukcji zwiazku o wzorze 4, w którym Rx ma wyzej podane znacze¬ nie a R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, hydroksyalkoksyalkilowy, feny- lowy lub fenyloalkilowy, przy czym alkile zawie¬ raja 1—4 atomów wegla a rodnik feny Iowy ewen¬ tualnie jest podstawiony jednym lub wiecej ato¬ mem chlorowca i/lub rodnikiem alkilowym o 1—5 atomach wegla, rodnikiem alkoksyiowym o 1—5 atomach wegla, grupa aminowa lub trójfluorome- tylowa, przez zastosowanie wszystkich znanych sposobów redukcji grupy karboamidowej do grupy metylenoamino.Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 3 przez zastosowanie wszystkich znanych metod acylowania.Inny sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 2 po¬ lega na jednoczesnym dziafaniu zwiazku o wzo¬ rze R'—CHO, w którym R' ma wyzej podane zna¬ czenie, i wodoru na zwiazek o wzorze 3.Jeszcze inny sposób polega na rozszczepieniu zwiazku o wzorze 5, w którym Rj ma wyzej podane 69 46869 468 znaczenie, R ma wyzej podane znaczenie z wyjat¬ kiem atomu wodoru, a Y oznacza grupe cyjanowa, alkoksykarbonylowa, alkanoilowa, alkanosulfonylo- wa lub arylosulfonylowa.Zwiazki o wzorze 5 otrzymuje sie przez dzialanie bromkiem cyjanu, chloromrówczanem alkilu albo sulfochlorkiem alifatycznym lub aromatycznym na zwiazek o wzorze 6, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a R' ma wyzej podane znaczenie z wy¬ jatkiem atomu wodoru, albo przez alkilowanie zwiazku o wzorze 7, w którym Rt i Y maja wyzej podane znaczenie, za pomoca reaktywnego estru o wzorze R—X, w którym R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru a X ma wy¬ zej podane znaczenie, w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego.Zwiazki o wzorze 7 otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 3 przez dzialanie bromkiem cyjanu, chlo¬ romrówczanem alkilowym, halogenkiem kwasowym albo sulfochlorkiem alifatycznym lub aromatycz¬ nym.W przypadku gdy we wzorze 2 R4 oznacza rod¬ nik metylowy, zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie przez redukcje uretanu o wzorze ogólnym 8, w któ¬ rym Rj ma wyzej podane naczenie, a R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 8 wytwarza sie przez zasto¬ sowanie kazdej znanej metody wytwarzania ure- anów do zwiazków o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie przez redukcje zwiazku o wzorze 9, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, przez dzialanie sodem w pierwszorze- dowym, nasyconym alkoholu alifatycznym o 2i—6 atomach wegla ,lub amalgamatem sodu.Zwiazki o wzorze 9 sa zwiazkami nowymi i wy¬ twarza sie je z odpowiednich ketonów o wzorze ogólnym 10, w którym Rt ma wyzej podane zna¬ czenie, przez zastosowanie znanych sposobów wy¬ twarzania oksymów.Zwiazki o wzorze 10, w którym Rx ma wyzej po¬ dane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru mozna otrzymac sposobem znanym z niemieckiego opisu patentowego nr 1142 870.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie oczyszcza sie metodami fizycznymi, takimi jak de¬ stylacja, krystalizacja, chromatografia albo chemicz¬ nymi, takimi jak tworzenie soli, krystalizacja tych soli i nastepny rozklad w srodowisku alkalicznym.W operacjach tych charakter anionu soli jest obo¬ jetny, jedynym warunkiem jest, aby sól byla do¬ kladnie oznaczona i latwo krystalizowala.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami i w czwartorzedowe sole amoniowe.Sole addycyjne otrzymuje sie dzialajac na nowe zwiazki kwasami w odpowiednich rozpuszczalni¬ kach; jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, ketony albo rozpu¬ szczalniki chlorowane; utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu roztworu i oddziela sie ja przez odsaczenie albo dekantacje.Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie dzialaniem nowych zwiazków na estry, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze pokojowej albo szybciej przez lekkie ogrzanie. 25 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku oraz ich sole addycyjne i czwartorzedowe sole amoniowe wykazuja interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne; wykazuja one bardzo duza ak- 5 tywnosc na osrodkowy uklad nerwowy jako srodki antydepresyjne i przeciwbólowe; wykazuja one rów¬ niez dobra aktywnosc jako srodki przeciwkonwul- syjne i uspokajajace. Daja one dobre wyniki w pró¬ bach fizjologicznych przeprowadzonych na zwierze- io tach w dawkach 5—50 mg na kg wagi zwierzecia.Najbardziej interesujace sa te zwiazki o wzorze ogólnym 1„ w których Rt i R sa takie same albo rózne i oznaczaja atom wodoru albo rodnik alki¬ lowy, a R5 oznacza rodnik alkilowy. Nalezy szcze- 15 golnie podkreslic 5-metylo-10-metyloamino-10,ll- -d wuwodorodwubenzo [b,f ] azepine.Do uzytku leczniczego stosuje sie nowe zwiazki badz w postaci zasad, badz w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych albo czwar- 20 torzedowych soli amoniowych, to jest nietoksycz¬ nych w stosowanych dawkach.Jako przyklady farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych mozna wymienic sole z kwasa¬ mi mineralnymi (takie jak chlorowodorki, siar¬ czany, azotany, fosforany) albo z kwasami orga¬ nicznymi (takie jak octany, propioniany, burszty- niany, benzoesany, fumarany, maleiniany, winiany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftaleiniamy, dwu- metyleno-^-hydroksynaftoesany albo podstawione pochodne tych kwasów.Jako przyklady farmakologicznie dopuszczalnych czwartorzedowych soli amoniowych mozna wymie¬ nic pochodne estrów mineralnych albo organicz¬ nych, takich jak chloro-, bromo- albo jodometano- lany, chloro-, bromo- albo jodoetanolany, allilany albo benzylany, siarczany metylu albo siarczany etylu, benzenosulfoniany albo podstawione pochod¬ ne tych zwiazków.Ponizszy przyklad ilustruje sposób wedlug wyna¬ lazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Do roztworu 3,5 g 5-metylo-10-me- tyloamino-10, 1 I-d wuwodorodwubenzo [b, f] azepi- ny w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do¬ daje sie w ciagu 4 minut roztwór 1,39 g siarczanu metylu w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w obecnosci 1,7 g wodoroweglanu sodowego. Otrzy¬ mana zawiesine wstrzasa sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 150 ml lodowatej wody destylowanej oraz 10 ml 10 n lugu sodowego i ekstrahuje 3 razy ogólem 180 ml eteru.Polaczone roztwory eterowe ekstrahuje sie 2 razy ogólem 60 ml 1 n roztworu wodnego kwasu me- tanosulfonowego. Polaczone kwasne roztwory wod¬ ne alkalizuje sie 10 ml 10 n lugu sodowego i eks- 55 trahuje 3 razy ogólem 120 ml eteru. Polaczone roz¬ twory eterowe suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Z pozostalosci (1,6 g) otrzymuje sie 0,9 g 5-metylo-lO-dwumetylo-amino-lO', 11-dwuwo- dorodwubenzo [b, f] azepiny o temperaturze top- 60 nienia 65—66°C poprzez wytworzenie chlorowodor¬ ku w etanolu, powrót do zasady im przekrystali- zowanie tejze z wodnego roztworu etanolu.Wyjsciowa 5-metylo-10-metyloamino-10, 11-dwu- wodorodwubenzo [b, f] azepine wytwarza sie na- 65 stepujaco: wedlug niemieckiego opisu patentowego 30 35 40 45 5069 468 nr 1142 870 wytwarza sie 60 g 5-metylo-10-keto- -10, 11-dwuwodorodwubenzo [b, f] azepiny o tem¬ peraturze topnienia 104°C, z której przez dzialanie nadmiarem hydroksyloaminy w srodowisku wodno- -etanolowym otrzymuje sie 53,3 g 5-metylo-10-hy¬ dr oksyimino-lK), 11-dwuwodorodwubenzo [b, f] aze¬ piny o temperaturze topnienia 196°C. 19 g tego zwiazku poddaje sie redukcji za pomoca 13 g sodu w butanolu, w temperaturze 100°C. Otrzymuje sie 11,5 g 5-metylo-10-amino-10, U-dwuwodorodwuben- zo [b, f] azepiny o temperaturze topnienia 96°C.Zwiazek ten ogrzewa sie w autoklawie w tempe¬ raturze 80°C, w ciagu 2 godzin z mrówczanem ety¬ lu. Otrzymuje sie 5-metylo-10-formamido-10, 11- -dwuwodorodwubenzo [b, f] azepine o temperaturze topnienia 142°C, która poddaje sie reakcji z wo¬ dorkiem litowo-glinowym, w bezwodnym eterze, w ciagu 5 godzin pod ehlodnica zwrotna. Otrzymu¬ je sie 5-metylo-10-metyloamino-10, 11-dwuwodoro¬ dwubenzo [b, f] azepine, której chlorowodorek ma temperature topnienia 238—240°C.Postepujac w sposób analogiczny otrzymuje sie: 5-metylo-10^(2-hydroksyetyloamino)-10, 11-dwu¬ wodorodwubenzo [b, f] azepine o temperaturze top¬ nienia 112°C, 5-metylo-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo(-10-amino- -10, 11-dwuwodorodwubenzo [b, f] azepine, której 10 20 25 maleinian ma temperature topnienia 140°C, 5-metylo-10-benzyloamino-10, 11-dwuwodorodwu¬ benzo [b, f] azepine, której szczawian ma tempe¬ rature topnienia 175i—176°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowa Sposób wytwarzania nowych pochodnych 10, 11- -dwuwodorodwubenzo [b, f] azepiny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, hydro- ksyalkilowy, albo fenyloalkilowy, a R5 oznacza rod¬ nik alkilowy, hydroksyalkilowy albo fenyloalkilo¬ wy, przy czym alkile zawieraja 1—5 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli lub czwartorzedowych pochodnych amoniowych, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym RsX, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, takiego jak atom chlorowca, albo reszte estru kwasu siarkowego albo kwasu sulfo¬ nowego, np. grupe metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie prze¬ prowadza otrzymana zasade w sól addycyjna lub czwartorzedowa pochodna amoniowa.KI. 12p,5 69 468 MKP C07d 41/08 Wzór i Wzór 3 H-N-CO-R Wzór 4 HN-C00R7 Wzór 8 RSW Zakl. Graf. W-wa, zam. 919-73, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL