PL68934B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 03.XII.1966 Wegry Opublikowano: 29.IX.1973 68934 KI. 12p,10/01 MKP C07d 53/06 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Miklos Lów, Julianna Róhricht, Lajos Kisfaludy Wlasciciel patentu: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania l-metylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-cztero- wodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1- imetylo- 5- fenylo- 7- chloro- 1,3,4,5- czterowodo- ro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 o wzorze 1.Pochodne l,4Jbenzodiazepiny znalazly w ostat¬ nich latach szerokie zastosowanie w lecznictwie ja¬ ko cenne leki kojace i uspokajajace. Do tej grupy zwiazków zalicza sie takze zwiazek o wzorze 1, któ¬ ry po pierwsze wykazuje cenne wlasciwosci koja¬ ce i uspakajajace, a pos drugie stanowi wazny pro¬ dukt posredni przy wytwarzaniu innych cennych zwiazków wykazujacych podobne dzialanie, np. przy wytwarzaniu z niego przez utlenianie analogowych pochodnych nienasyconych w pierscieniu hetero¬ cyklicznym.Znane sa rózne sposoby wytwarzania takich po¬ chodnych l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodiazepi- nonu-2. I tak zwiazki takie wedlug opisu patento¬ wego Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1199176 wytwarza sie przez katalityczne uwodornienie od¬ powiednich pochodnych l,3-dwuwodoro-2H-l,4^ben- zodiazepinonu-2. Wedlug francuskiego opisu paten¬ towego nr 1405699 mozna takie zwiazki otrzymac na drodze wewnatrz czasteczkowej kondensacji aminooctanów podstawionych przy atomie azotu grupa 2-aminobenzhydrolowa, lub ich podstawio¬ nych pochodnych.W przypadku wytwarzania zwiazków podstawio¬ nych w (polozeniu — 1 grupa metylowa, wystepuja w znanych sposobach znaczne trudnosci. Mianowi¬ cie zwiazek wyjsciowy dla sposobu opisanego 15 20 25 30 w opisie patentowym Niemieckiej Republiki Fede¬ ralnej nr 1199766 wytwarza sie wedlug brytyjskich opisów patentowych nr nr 972964—972968 na dro¬ dze cyklizacji odpowiednio podstawionej pochodnej 2-aminobenzofenonu, która najpierw przeprowadza sie w pochodna 2-glicyloamidobenzofenonu. Acyto¬ wanie za pomoca glicyny w przypadku pochodnych 2-metyloamino-benzofenonu zachodzi nadzwyczaj trudno.Stwierdzono, ze reakcje acylowania prowadzi sie znacznie latwiej i z bardzo wysokimi wydajnoscia- mi wówczas, gdy jako isubstrat zamiast 2-metylo¬ amino-benzofenonu stosuje sie odpowiednia po¬ chodna benzhydrolu. W przypadku tym takze re¬ akcja cyklizacji zachodzi znacznie korzystniej, po¬ niewaz N- zabezpieczona pochodna 2-(N-metylo-N- -glicyloamido)4)enzhydirolu mozna latwiej przepro¬ wadzic w odpowiedni bromek benzhydrylu, a ten przez dzialanie nan kwasem bromowodorowym i równoczesne odszczepienie grupy zabezpieczaja¬ cej mozna cyklizowac z prawie ilosciowa wydaj¬ noscia. 1- metylo- 5- fenylo- 7- chloro- 1,3,4,5- czterowo- doro-2H-l,4-ibenzodiazepinon-2 o wzorze 1 wytwa¬ rza sie bardzo korzystnie sposobem wedlug wyna¬ lazku, który polega na tym, ze 2-metyloairnino-5- -chlorobenzhydrol o wzorze 2 poddaje sie reakcji z pochodna karbcbenzoksyglicyny o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Hal oznacza grupe hydroksylowa lub atom chloru, z otrzymanego 2-(N-metylo-N- 68 9343 -karbobenzoksyglicylo)- amino- 5- chlorobenzhydro- lu o wzorze 4 w znany sposób odszczepia sie za¬ bezpieczajaca grupe karbobenzoksylowa, w znany sposób wymienia sie grupe hydroksylowa na atom bromu, i tak otrzymany bromek 2-(N-metyló-N- 5 -glicylo)-amino-5-chlorobenzhydrylu o wzorze 5 poddaje sie cyklizacji.Pierwszy etap reakcji, mianowicie reakcje 2-me- tyloamino-5-chlorobenzhydrolu z pochodna glicyny o ogólnym wzorze 3 prowadzi sie korzystnie za po- 10 moca karbobenzoksyglicyny, w obecnosci dwucyk- loheksylokarbóndwuimidu, przy czym wttedy re¬ akcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w którym powstajacy dwucykloheksylomocznik . nie rozpusz¬ cza sie, np. w dioksanie, octanie etylowym, cztero- 15 wodorofuranie lub chloroformie. Jako reagent sto¬ sowac mozna takze halogenek karbobenzoksyglicy- ny, a wtedy reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalników eterowych, takich jak eter etylo¬ wy, czterowodorofuran lub dioksan. 20 Zabezpieczajaca grupe karbobenzoksylowa # w zwiazku o wzorze 4 mozna odszczepiac korzystnie za pomoca kwasu ibromowodorowego rozpuszczone¬ go w kwasie octowym lodowatym, dzieki czemu osiaga sie dodatkowa korzysc, polegajaca na tym, 25 ze równoczesnie z odszczepieniem grupy ochronnej w tej samej operacji przeprowadza sie wymiane grupy hydroksylowej w pochodnej benzhydrolu o wzorze 4 na atom bromu.Ostatni etap syntezy zwiazku o wzorze 1 sposo- 30 bem wedlug wynalazku, zatem cyklizacje zwiazku o wzorze 5, mozna prowadzic w znany sposób od- szczepiajac czasteczke HBr. Stwierdzono jednak, ze cyklizacja zachodzi tez bez dodawania odrebnego srodka wiazacego kwas, juz na drodze zwyklego 35 ogrzewania zwiazku o wzorze 5 w rozpuszczalniku r organicznym, takim jak octan etylowy lub dioksan, poniewaz zasadowe grupy zwiazku o wzorze 5 wy¬ starczaja do wywolania reakcji cyklizacji.Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób 40 wedlug wynalazku.Przyklad A. 2- lo)-amino-5-chloro-ibenzhyldrol. a) 24,4 -g (0,1 mola) 2-metyloamino-5-chlorobenz- 45 -hydrolu i 21,0 g (0,1 mola) kanbobenzoksyglicyny rozpuszcza sie w 245 ml octanu etylu, po czym do¬ daje 21 g (0,1 mola) dwucykloheksylokarbondwu- imidu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc, nastepnie wydzielona pochodna mocznika odsacza 50 sffe i roztwór octami etylu odparowuje do sucha pod zmniejszonymi cisnieniem. Po przekrystalizowa- niu suchej pozostalosci otrzymuje sie 34,5 g 2-(N- -metylokarbobenzoksyglicylo)- amino- 5- chloro- benz-hytirolu (78,#Vo wydajnosci teoretycznej) w po- 55 staci bialych 'krysztalów o temperaturze topnienia 93—95°C; produkt tfrzekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 122—124°C.Analiza: Obliczono: C =*= G5;8W; H = 5,28%; N=6,3SVo; 60 Cl=*8;()l«/o Znaleziono: C = 85,6W0; H = 5,3d»/o; N = 6,40*/o; Cl = 7,76tyo Rf = 0,6 {-chloroform — heksan — lodowaty kwas octowy8:1:1) 65 4 b) Do ochlodzonego roztworu 10,3 g chlorku kar- bobenzoksyglicylu w eterze etylowym dodaje sie kroplami w temperaturze 0°C roztwór 8,1 g 2-me- tyloamino-5-chlorobenzhydrolu w 30 ml eteru etylo¬ wego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tem¬ peraturze w ciagu 3 godzin, nastepnie otrzymany roztwór eterowy przemywa sie równiez w tempe¬ raturze 0°C za pomoca 2n lugu sodowego, po czym za pomoca wody do odczynu obojetnego, z kolei suszy sie i odparowuje do sucha. Po przekirystali- zowaniu pozostalosci z eteru etylowego otrzymuje sie 13,0 g i(90,8°/o wydajnosci teoretycznej) wyzej wspomnianego produktu.B. Bromowodorek bromku 2-(N-metyfc-N-glicy- lo) -amino-5-chlorobenzhydrylu. 10 g 2-(N-nietylo-N-kaTbobenzoksyglicylo)-aniino- -5-chlorobenzhydrolu w zabezpieczeniu przed wil¬ gocia poddaje sie dzialaniu 50—100 ml kwasu bro- mowodorowego w lodowatym kwasie octowym w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny.Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc doprowa¬ dza sie do zestalenia sie przez clodatek suchego ete¬ ru etylowego. Eter dekantuje sie, a pozostalosc przemywa jeszcze czterokrotnie dalszymi porcjami eteru etylowego. Tym sposobem otrzymuje sie 10 g (97,5% wydajnosci teoretycznej) slabo higroskopij- nego bromowodorbu bromku 2-(N-metylo-N-glicy- lo)-amino-5-chlorobenzhydrylu o temperaturze top¬ nienia 139—140°C.C. l-metylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodo- ro-2H-l,44enzodiazepinon-2. 8,8 g bromowodorku ibromku 2-(N-metylo-N-gli- cylo)-amino-5Hchlorobenzhydrylu rozpuszcza sie w 80 ml octanu etylu i dodaje 5,2 ml trójetyloami- ny. Powstala sól organiczna odsacza sie, roztwór octanu etylu przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha po¬ zostalosc rozpuszcza sie w benzenie i po dodaniu trój etyloaminy ogrzewa na kapieli wodnej w ciagu 30 minut albo tez pozostawia w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 5 godzin. Po odsaczeniu bromo¬ wodorku trójetyloaminy i po odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie l-metylo-5-fenylo-7-chloro- -1,3,4,5- czterowodoro- 2H- 1,4^ benzodiazepinon-2 z wydajnoscia prawie ilosciowa. Temperatuira top¬ nienia zwiazku wynosi 143—144°C Wyzej wspomniana sucha pozostalosc po odparo¬ waniu mozna zamiast z benzenem i trójetyloamina ogrzac takze na lazni wodnej w dioksanie (bez do¬ datku zasady organicznej) albo pozostawic w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Reakcja cyklizacji przebiega równiez i w tych przypadkach z wydajnoscia prawie ilosciowa. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l-metylo-5-ienylo-7-chlo- ro- 1,3,4,5- czterowodoro- 2H- 1,4- benzodiazepino- nu-2 o wzorze 1, znamienny tym, ze 2-metyloami- no-5-chlorobenzhydrol o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z pochodna glicyny o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza grupe hydroksylowa lub68 934 atom chloru, z otrzymanego 2-(N-anetylo-N-ikarbo- benzoksyglicylo)-ainino-5-chlorobeinzhydrolu o wzo¬ rze 4 w znany sposób odszczepia sie zabezpieczaja¬ ca grupe kaiibdbanzoksylowa, w znany sposób wy¬ mienia sie grupe hydroksylowa na atom bromu i tak otrzymany bromek 2n(N-metylo-N-glicylo)- -amino-5-chlorobenzhydrylu o wzorze 5 poddaje sie cyklizacji. 6 grupy zabezpieczajacej wymieniajac grupe hydro¬ ksylowa w tej pochodnej benzhydrolu na atom bromu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje bromku 2-(N-metylo-N-glicylo)-amino-5- -chlorobenzhydrylu o wzorze 5 prowadzi sie dzia¬ lajac zasada organiczna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 na 2- (N-metylo-N-karbobenzoksyglicylo)-amino-5- chlorobenzhydrol o wzorze 4 dziala sie kwasem bromowodorowym rozpuszczonym w kwasie octo¬ wym lodowatym, równoczesnie z odszczepieniem 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje bromku 2-i(N-metylo-N-glicylo)-amino-5- -chlorobenzhydrylu o wzorze 5 prowadzi sie ogrze¬ wajac ten zwiazek w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w octanie etylowym lub dioksanie. CH3 I NH jOC" Wzór 1 Wzór 2 \ y—CH2-O — CO-NH-CH2— C— Hal Wzór 3 N—C— CH2—NH-CO—0-0n2^~\ Wzsr U fH, xxN_r -C—CH2-KH2 Wzcr 5 PL PL