PL68919B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych kwasów dwuchlorowcofenoksyoctowych z zwlaszcza 80° — 100°C. Z wytworzonych w ten spo¬ sób soli mozna uwolnic zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, zadajac je kwasami mineralnymi, na przy¬ klad kwasem solnym. Wytworzone w ten sposób zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej i nastepnie oczyscic w znany sposób oraz ewemtualnie przeprowadzic w sole.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie nastepujaco: Esltry kwasu a-chlorowcofenoksyoctowego o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Ri, R3 i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bro¬ mu, poddaje sie reakcji z fenolami o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R2 i R4 maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad wodorotlenku sodowego, lub z fenolana- mi o ogólnym wzorze 4a, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu alkalicznego, w rozpuszczalniku organicznym, obo¬ jetnym w warunkach reakcji, na przyklad w dwu- metyloaceltamidzie, dwuetyloacetamidzie, dwu- metyloformamidzie lub czterometylenomoczniku.Korzystnie rozpoczyna sie reakcje w itemperaturze pokojowej okolo 2i5°C i konczy w temperaturze okolo 80°C. Ani rozpuszczalnik, ani tez temperatu¬ ra nie posiadaja dla (tej reakcji istotnego znaczenia, z tym zastrzezeniem, ze nie przekracza sie tempe¬ ratury 80°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, stosowane jako pro- 1 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów dwuchlorowcofenoksyoctowych o wzorze ogólnym 1, w kitórym Rlf R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu lub jodu z tym ograniczeniem, ze 5 przynajmniej jeden z podstawników Rx i R2 posiada inne znaczenie niz atom wodoru i Ri, R2, R3 i R4 nie moga oznaczac jednoczesnie atomów chloru, oraz w przypadku gdy R3 i R4 oznaczaja jednoczesnie atomy wodoru, wówczas Ri i R2 nie moga jednoczesnie 10 oznaczac atomów chloru, lub ich soli.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich sole wytwarza sie droga zmydla- nia estrów o wzorze ogólnym 2, w którym R ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a Ri, R2, 15 R3 i R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, po czym z otrzymanej soli uwalnia sie kwas i otrzymane kwasy odtowe ewentualnie przeprowadza sie w sole.Sposób wedlug wynalazku mozna przeprowadzic nastepujaco: zwiazki o wzorze ogólnym 2 wprowa- 20 dza sie do mieszaniny wody i mieszajacego sie z wo¬ da organicznego rozpuszczalnika, obojetnego w wa¬ runkach reakcji, na przyklad metanolu, etanolu lub cyklicznego eteru, na przyklad dioksanu lub czitero- wodorofuranu, tak otrzymana mieszanine zadaje sie 25 mocna nieorganiczna zasada, zwlaszcza zasada two¬ rzaca z zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sole roz¬ puszczalne w wodzie, na przyklad wodorotlenkiem sodowym lub wodorotlenkiem potasowym i nastep¬ nie doprowadza do temperatury 10°C — 100°C, 30 68 9193 «89l» dukty wyjsciowe do wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2 mozna wytworzyc nastepujaco: Zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym X i R posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji albo z fenolami o wzorze ogólnym 6, w któ- 5 rym Rx i R3 posiadaja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodków wiazacych kwas, na przyklad wodorotlenku sodowego, albo z fenolanami o wzo- • rze ogólnym 6a, w którym Ri i R3 posiadaja wyzej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu alka- io licznego, w organicznym rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w dwumetylc*- acetamidzie, dwuetyloacetamidzie, dwumetyloforma- mlidzie lub czterometylenomoczniku. Reakcje roz¬ poczyna sie korzystnie w temperaturze pokojowej, 15 okolo 25°C i konczy w temperaturze okolo 80°C.Anu zastosowany rozpuszczalnik, ani tez temperatu¬ ra nie posiadaja istotnego znaczenia dla przebiegu reakcji, jezeli tylko nie przekroczy sie temperatury 80°C. 20 Wytworzone w ten sposób zwiazki o wzorze ogól¬ nym 7, w którym R, Rx i R3 posiadaja wyzej po¬ dane znaczenie, traktuje sie nastepnie, korzystnie w organicznym rozpuszczalniku obojetnym w wa¬ runkach reakcji, na przyklad w chlorowcoweglowo- 25 dorze, takim jak dwuchlorometan, chloroform lub czterochlorek wegla, odpowiednim srodkiem chlo¬ rowcujacym, na przyklad N-bromodmidem kwasu bursztynowego lub chlorkiem sulfurylu. Te reakcje chlorowcowania rozpoczyna sie korzystnie w item- 30 peraturze pokojowej, okolo 25°C i kontynuuje przy wzrastajacej temperaturze, a wreszcie w temperatu¬ rze-,wrzenia. Ani stosowany rozpuszczalnik, ani tez temperatura nie posiadaja istotnego znaczenia dla przebiegureakcja. 35 Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki 0 wzorze ogólnym 4 sa albo znane albo tez mozna je wytworzyc znanym sposobem. Zwiazki o wzorze ogólnym 4a mozna na przyklad wytworzyc traktu¬ jac zwiazki o wzorze ogólnym 4 mocnym wodoro- *o tlenkiem metalu alkalicznego, na przyklad wodo¬ rotlenkiem sodowym lub wodorotlenkiem potaso¬ wym, w roztworze wodnym lub wodorkiem sodo¬ wym w dwumetyloacetamidzie Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym obydwde 45 grupy fenoksylowe sa identyczne (Ri = R2 i R3 = = R4) otrzymuje s&e przez reakcje zwiazków o ogól¬ nym wzorze 8, w którym R i X maja wyzej po¬ dane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 6 w obecnosci srodków wiazacych kwas, na przyklad 50 wodorotlenku sodowego, albo ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze 6a w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, na przyklad w dwumetyloacetamidzie, dwuetyloacetamidzie, dwumeftyloformamidzie lub czterometylenomoczniku. Korzystnie stosuje sie na 55 1 mol zwiazków o ogólnym wzorze 8, 2 mole fenolu lub fenolami o ogólnym wzorze 6 lub 6a. Reakcje rozpoczyna sie korzystnie w temperaturze pokojo¬ wej i konczy w temperaturze okolo 80°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposo- w bem wedlug wynalazku odznaczaja sie korzystnymi wlasciwosciami farmakodynamicznymi, zwlaszcza dzialaniem obnizajacym poziom tluszczów i cho- lesteryny we krwi. Dzialanie to ujawnia sie wy¬ raznie, jezeli zwiazki o wzorze ogólnym 1 podaje « sie szczurom, a nastepnie przez podanie soli -sodo¬ wej heksobarbitalu wprowadza je w stan narkozy, pobiera z nich krew, ekstrahuje za pomoca izopro- panolu z surowicy lub plazmy cholesiteryne i ciala tluszczowe i porównuje z poziomem cholesteryny i cial tluszczowych we krwi nie traktowanych zwie¬ rzat Dzienna dawka zwiazków o wzorze ogólnym 1 powinna wynosic 50^2000 mg, przy czym korzyst¬ nie podaje sie ja w kilku malych dawkach 12,5— —500 mg 2—4 razy dziennie lub w postaci leku o przedluzonym dzialaniu. Zwiazki ,0 wzorze ogól¬ nym 1 mozna podawac doustnie w postaci tabletek, proszków, granulatów, kapsulek, syropów i eliksi¬ rów. Kompozycje powinny zawierac poza odpowied¬ nimi ilosciami zwiazków o wzorze ogólnym 1 orga¬ niczne lub nieorganiczne, farmakologicznie dopu¬ szczalne srodki pomocnicze ewentualnie srodki do granulowania, srodki wiazace, srodki zwieszajace poslizg, srodki ulatwiajace tworzenie zawiesin, srod¬ ki zwilzajace i srodki konserwujace.Jako srodki pomocnicze do wytwarzania tabletek mozna stosowac weglan wapniowy, weglan sodowy, cukier mleczny, talk, jako srodki do granulowania skrobie i kwas alginowy, jako srodki wiazace skro¬ bie zelatyne i gume arabska i jako srodki zwiek¬ szajace poslizg stearynian magnezowy, kwas steary¬ nowy i talk. Tabletki moga posiadac powloczke lub nie byc powlekane, przy czym powloczke naklada sie w znany sposób, a celem jej jest przedluzenie czasu rozpadu, jak równiez adsorpcji w przewodzie pokarmowym i w ten sposób przedluzenie dziala¬ nia na pewien okres czasu. Jako srodki do wytwa¬ rzania zawiesin dla cieklych form leku stosuje sie zwlaszcza metyloceluloze, tragakant, alginian sodo¬ wy, jako srodki zwilzajace lecytyne, stearynian po- lioksymetylowy, monoolelinian polioksyetylenosorbi- towy i jako srodki konserwujace kwas p-hydroksy- benzoesowy. Kapsulki moga zawierac zwiazek czynny sam lub razem z obojejtnym stalym rozcien¬ czalnikiem na przyklad z weglanem wapniowym, fosforanem wapniowym i kaolinem.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna równiez prze¬ prowadzac w sole. Do tego celu nadaje sie zwlasz¬ cza sól glinowa (zwlaszcza taka, w której 2 grupy hydroksylowe Al(OH)3 podstawione sa przez rod¬ nik kwasowy), dalej sole metali alkalicznych, na przyklad sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, na przyklad sól magnezowa i wapnio¬ wa, sól amonowa, jak równiez sole z organicznymi zasadami, zawierajacymi przynajmniej jeden atom azotu, na przyklad pierwszorzedowe aminy, jak eta- noloamina, drugorzedowe aminy, jak dwuetdnolo- amina lub trzeciorzedowe aminy, jak trójetanolo- amina. Z farmaceutycznego punktu widzenia ko¬ rzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym zwlaszcza Ri, lecz równiez i R2 posiadaja inne zna¬ czenie, niz altom wodoru.W przytoczonym ponizej przykladzie, który bli¬ zej objasnia sposób wedlug wynalazku, nie ograni¬ czajac go jednak w zadnej mierze, temperatury sa korygowane i podane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas bis-(p-jodofenoksy)-octowy a) ester metylowy kwasu bis-(p-jodofenoksy)-octo¬ wego 94 g 56,7% zawiesiny wodorku sodowego w5 68 919 6 oleju mineralnym przemywa sie niskowrzacym ete¬ rem naftowym i nastepnie zawiesza w 1500 ml dwu- metyloacetamlidu. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie w temperaturze 10—20° 330 g p-jodofenolu w 1000 ml dwumetyloacetamidu i mieszanine, w której wyitworzyl sie p-jodofenolan sodowy, miesza sie w ciagu 2 godzin, nastepnie zadaje 107 g estru mety¬ lowego kwasu dwuchlorooctowego i mieszanine te miesza jeszcze w diagu 5 godzin w temperaturze 80° i w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej.Mieszanine wprowadza sie nastepnie do 2 litrów lodowatej wody i ekstrahuje 750 ml eteru izopropy¬ lowego. Faze organiczna oddziela sie, przemywa In wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i od¬ parowuje, otrzymujac jako pozostalosc ester mety¬ lowy kwasu bis-(p-jodofenoksy)-octowego o tempe¬ raturze topnienia 105°C. b) Kwas bis-(p-jodofenoksy)-octowy Mieszanine 30 g estru metylowego kwasu bis-(p-jo- dofenoksy)-octowego, 200 ml wody, 200 ml etanolu i 20 ml 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 90°C. Nastepnie oziebia s!ie dodaje In kwas solny, przy czym wytraca sie kwas bis-(p-jodofenoksy)- -octowy o temperaturze topnienia 180—185°.Analogicznie, stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe otrzymuje sie: a) kwas bis-(p-bromofenoksy)-odtowy o tempera- turze topnienia 152—154°. b) kwas a-(p-bromofenoksy)-2,4-dwuchlorofeno- ksyoctowy o temperaturze topnienia 180°. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów dwuchlo- rowcofenoksyoctowych o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri, R2, R3 i R4, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu lub jodu, z tym ogra¬ niczeniem, ze przynajmniej jeden z podstawników Ri i R2 posiada znaczenie rózne od atomu wodoru i Ri, R2, R3 i R4 nie moga oznaczac jednoczesnie atomów chloru, i gdy R3 i R4 oznaczaja jednoczesnie atomy wodoru, wówczas Ri i R2 nie moga oznaczac jednoczesnie atomów chloru, znamienny tym, ze zmydla sie estry o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, z otrzymanej sol uwalnia kwas i otrzymane kwa¬ sy octowe ewentualnie przeprowadza w sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze eslter o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie sym¬ bole maja znaczenie podane w 1 zastrz. zmydla sie za pomoca mocnej zasady nieorganicznej w miesza¬ ninie wody i organicznego rozpuszczalnika, miesza¬ jacego sie z woda lii obojetnego w warunkach reakcji.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu bis-(p-jodofeno- ksy)-octowego, zmydla sie ester metylowy kwasu bis- (p-jodofenoksy)-octowego w obecnosci wody i etanolu za pomoca 10 n wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. 10 15 20 25KI. 12q, 14/04 68 919 MKP C07c 59/26 ft *,-/ U F?4 CHCOOH Rf\ )— o Wzór 1 R, R4 CH-COOR hz-4 W Wzór 2 *3 K,-f Vo ^CHCOOR Wzór 3 R 3 R4 R4 R—^^—OMe R2-C^0H R2-^"0Me Wzór 4 Wzór 4a Wz(5r 6a R3 ¦N 0-°\ XCH,COOR CHCOOR '2' h/ Wzór5 Wztfr 7 R, 3 R," A-OH (X)2CH —COOR Wzór6 Wzór 8 2837 — LDA — 12.9.73 — 110 egz. Cena 10 zl PL PL