PL68864B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 20.VI.1966 Wielka Brytania Opublikowano: 30.X.1973 68864 KI. 12o,19/01 MKP C07c 25/24 UKD Twórca wynalazku: D. N. Richardson Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych alkenów o dzialaniu farmakologicznym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych alkenów o dzialaniu farmakolo¬ gicznym, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, najkorzystniej rodnik metylowy lub etylo¬ wy, A oznacza rodnik alkilenowy, najkorzystniej o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o nie wie¬ cej niz 6 atomach wegla, np. rodnik etylenowy lub trójmetylenowy, R2 i R8 sa identyczne lub rózne i oznaczaja rodnik fenylowy ewentualnie zawiera¬ jacy 1 lub kilka podstawników, takich jak atom chlorowca, rodnik alkilowy lub alkoksylowy naj¬ korzystniej rodnik fenylowy z jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak atom chloru, atom bro¬ mu lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rodnik me¬ tylowy, etylowy lub metoksylowy, a X oznacza atom chlorowca, najkorzystniej chloru lub bromu, albo ich soli addycyjnych z kwasami, przy czym zwiazki te moga wystepowac w postaci izome¬ rycznej cis i trans.Pozycje trans pochodnych alkenów o wzorze 1 wyjasnia wzór 2, w którym rodniki fenylowe oznaczone symbolami R2 i R3 sa przedstawione w pozycji trans do wiazania olefinowego, natomiast we wzorze 3 rodniki te przedstawiono w pozycji cis.W brytyjskim opisie patentowym nr 879 792 wy¬ mieniono liczne pochodne l-p-(dwualkiloaminoal- koksy)-fenylo-l,2-dwufenylo-2-halogenoetylenu ja¬ ko zwiazki farmakologicznie czynne przeciw dzia¬ lajace ruji, stanem zapalnym, pobudzajacym gru¬ czoly plciowe lub obnizajace poziom cholesterolu we krwi. Sposób wedlug wynalazku dotyczy wy- 5 dzielonych izomerów cis i trans pochodnych 1-p- -(monoalkiloaminoalkoksy)-fenylo-l,2-dwufenylo-2- -halogenoetylenu stanowiacych grupe dotychczas nieznanych zwiazków wyrózniajaca sie wyjat¬ kowo wysoka aktywnoscia farmakologiczna. Jak io wyjasniono bardziej szczególowo w dalszej czesci opisu, szczególnie izomery trans wykazuja aktyw¬ nosc przeciwdzialajaca ruji wyrózniajaca te zwiaz¬ ki sposród wszystkich znanych zwiazków o takim dzialaniu. 15 Izomery cis i trans pochodnych alkenów wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku wyróz¬ niaja sie dzialaniem farmakologicznym, szczegól¬ nie l-p-(2-metyloaminoetoksy)-fenylo-trans-l,2- -dwufenylo-2-bromoetylen, l-p-(2-etyloaminoeto- 20 ksy)-fenylo-trans-l,2-dwufenylo-2-chloroetylen, 1- -p-(2-etyloaminoetoksy)-fenylo-cis-l,2-dwufenylo-2- -chlorcetylen i l-p-(3-metyloamino-propoksy)-fe- nylo-cis-1 -p-tolilo- 2 -p-chlorofenylo - 2 -chloroetylen oraz ich sole addycyjne z kwasami. 25 Jako odpowiednie sole addycyjne z kwasami po¬ chodnych alkenów wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku wymienia sie np. sole z chlorowo¬ dorem, kwasem octowym, winowym, szczawiowym lub cytrynowym. 30 Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 68 86468 864 3 zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R8, A i X maja wyzej podane znaczenie a P ozna¬ cza grupe ochronna, taka jak rodnik alkoksykar- bonylowy najkorzystniej o nie wiecej niz 6 atomach wegla, taki jak rodnik etoksykarbonylowy, lub 5 rodnik arylosulfonyIowy, najkorzystniej rodnik fe¬ nylosulfonylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi o nie wiecej niz 3 atomach wegla, taki jak rodnik p-tolueno- sulfonylowy, uwodarnia sie i otrzymany produkt 10 reakcji ewetualnie rozdziela sie w znany sposób na czysta postac izomeryczna cis lub trans zwiazku o wzorze 1, w którym R1, R2, Rs, A i X maja wy¬ zej podane znaczenie.W przypadku, gdy zwiazek wyjsciowy o wzorze 15 4 uzyty jest w jego czystej postaci izomerycznej cis lub trans, wówczas nie stosuje sie dalszej fazy procesu rozdzielenia izomerów w celu otrzymania czystego izomeru zwiazku o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, A i X maja wyzej podane znaczenie. 20 Srodki stosowane w sposobie wedlug wynalaz¬ ku do podstawienia wodorem grupy ochronnej o symbolu P w zwiazku o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym pozostale symbole maja wyzej podane znacze¬ nie zaleza od wlasciwosci tej grupy ochronnej. Je¬ zeli P we wzorze 4 oznacza rodnik alkoksykarbo- nylowy, wówczas proces wymiany tego rodnika do¬ godnie prowadzi sie za pomoca alkalicznej hydro¬ lizy, np. przy uzyciu wodorotlenku metalu alka- 30 licznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub pota¬ su, przy czym proces hydrolizy korzystnie prowa¬ dzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpusz¬ czalnika np. n-butanolu i moze byc przyspieszony lub zakonczony przez ogrzewanie. 35 Jezeli symbol P we wzorze 4 oznacza rodnik arylosulfonylowy wówczas proces wymiany tego rodnika na wodór dokonuje sie w reakcji zwiazku o wzorze 4 ze stezonym roztworem bromowodoru w nizszym alifatycznym kwasie karboksylowym, w obecnosci zwiazku zdolnego do natychmiastowej reakcji z bromem, np. przez reakcje z 30% roz¬ tworem bromowodoru w kwasie octowym w obec¬ nosci fenolu, przy czym reakcje zazwyczaj pro¬ wadzi sie w temperaturze otoczenia.Rozdzielenie otrzymanego produktu na izomery cis i trans prowadzi sie znanymi sposobami stoso¬ wanymi do rozdzielania mieszanin izomerów cis i trans, np. przez frakcjonowana krystalizacje z jednego lub kilku rozpuszczalników organicznych, g(J takich jak metanol, izopropanol, octan etylu, ace¬ ton, eter naftowy lub ich mieszaniny, a takze przez rozdzial chromatograficzny.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, P, X i A maja wyzej podane znaczenie, otrzy- 55 muje sie np. przez chlorowcowanie zwiazku o wzo¬ rze 5, w którym R1, R2, R8, P i A maja wyzej po¬ dane znaczenie.Zwiazki o wzorze 4 w którym P oznacza rodnik alkoksykarbonyIowy, a R1, R2, R8, X i A maja wy- eo zej podane znaczenie, otrzymuje sie, np. przez pod¬ danie reakcji zwiazku o wzorze 6, w którym R1, R2, R8, X i A maja wyzej podane znaczenie, a R4 oz¬ nacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, ze zwiazkiem chlorowcowym o wzorze 65 4 P—X, w którym P oznacza rodnik alkoksykarbo- nylowy, a X ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 5 otrzymuje sie z odpowied¬ nich pochodnych dwualkiloaminoalkoksylowych przez poddanie ich reakcji z halogenkiem alkoksy- karbonylowym lub przez odwodnienie odpowied¬ niej pochodnej etanolu.Izomery cis i trans zwiazku o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku zmieniaja reproduktywny uklad endokrynologiczny u ssaków i sa aktywne przy stosowaniu doustnym i poza¬ jelitowym. Zwiazki cis sa rujotwórcze, co stwier¬ dzono przez ich dzialanie na rozmaz pochwowy i wage pecherzyka nasiennego u niedojrzalych i/lub niejajeczkujacych szczurów i myszy. Zwiazki te sa zdolne do przerywania ciazy u szczurów, przez ochronna inplantacje zaplodnionego jaja, jednak wy¬ magaja stosowania w dawkach wywolujacych dzia¬ lanie rujotwórcze. Skutecznosc ich dzialania na in¬ plantacje jest wskaznikiem aktywnosci rujotwórczej.W przeciwienstwie do izomerów cis, izomery trans zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja slaba i niety¬ powa aktywnosc rujotwórcza, natomiast wyka¬ zuja wyrazne dzialanie antyestrogenne. Zwiazki te równiez sa zdolne do przerywania wczesnej ciazy u szczurów przez ochronna inplantacje, lecz efekt ten jest osiagany przy dawkach duzo niz¬ szych od poziomu wywolujacego efekt rujotwór- czy i wywoluja ochronna inplantacje wskutek ich dzialania antyestrogennego.Okreslone wyzej izomery trans sa szczególnie wartosciowe. w warunkach klinicznych, w których korzystne jest dzialanie antystrogenne, np. przy leczeniu okreslonych zaburzen cyklu menstrua¬ cyjnego i w celu zabezpieczenia przed zagniezdze¬ niem jaja bez wywolania ubocznych dzialan estro- gennych. Poniewaz zwiazki izomeryczne cis i trans nie sa równowazne w ich biologicznych wlasci¬ wosciach jest rzecza oczywista, ze ich okreslone dzialanie mozna uzyskac tylko przy stosowaniu calkowicie czystych izomerów cis lub trans.Wlasciwosci biologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stwierdzono na szczu¬ rach na podstawie badan przeprowadzonych w na¬ stepujacy sposób.Badanie aktywnosci rujotwórczej. Badany zwia¬ zek podawano per os raz dziennie w ciagu 3 dni dojrzalym szczurom — samicom w grupach po 6 zwierzat, którym usunieto jajniki i badano roz¬ maz pochwowy po uplywie czterech dni przed i po poludniu oraz piatego i szóstego dnia, przed po¬ ludniem. Rozmazy, które zawieraly czesciowo lub calkowicie zrogowaciale komórki, bez leukocytów, klasyfikowano jako zrogowaciale. Obserwacje pro¬ wadzono podczas stosowania róznych dawek ba¬ danego zwiazku, przy czym dawke dzienna, wyra¬ zona w mg wodnej zasady na kg ciezaru ciala, zwiekszano az do wystapienia co najmniej jednego zrogowacialego rozmazu u 50°/o badanych zwierzat w grupie. Srednia dawke zwiazku, przy której wy¬ stepowalo zrogowacenie, okreslona jako MCD, po¬ dano nizej.Badanie aktywnosci ochronnej inplantacji. Ba¬ dany zwiazek podawano per os raz dziennie w cia-68 864 gu 2, 3 i 4 dni ciazy kazdemu szczurowi — samicy w grupach po 4 zwierzat. Szczury usmiercano ós¬ mego dnia i notowano ilosc umiejscowionych in- plantacji w straconych jajach. (Ilosc cialek zól¬ tych). Badania prowadzono zwiekszajac dawki dzienne w mg wolnej zasady na kg ciezaru ciala az do spowodowania straty 50°/o calkowitej ilcsci jaj przed inplantacja, okreslajac dawke jako MEDai, która podano nizej.W tablicy 2 podano wyniki badan dla zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R1, A, R2, R3 i X oraz ich postac izomeryczna podano w tab¬ licy 1.Tablica 1 Nr 1 2 3 4 R1 CH3 C2H5 C2H5 CH3 A (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)3 R* C6H5 C6H5 CeH5 p-CH3-C6H4 R* G6H5 C6H5 CeH5 p-Cl-C6H4 X Br Cl Cl Cl Izo¬ mer trans 1 trans cis cis Nr 1 2 3 4 Tablica 2 MCD okolo 10 50 okolo 0,05 0,1—0,3 MEDai 0,01—0,025 0,01—0,025 0,1 —0,25 okolo 0,5 Izomery cis i trans moga byc stosowane w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych izomer cis lub trans i nietoksyczny dopuszczalny farmaceutycznie, obojetny rozcienczalnik lub nos¬ nik. Preparaty farmaceutyczne mcga byc wytwa¬ rzane w postaci odpowiedniej do stosowania do¬ ustnego lub pozajelitowego.Preparat do doustnego stosowania moze byc wy¬ twarzany w postaci tabletek, kapsulek, roztworów, zawiesin w srodowisku wodnym lub nietoksycz¬ nym cieklym srodowisku organicznym lub w po¬ staci rozpuszczalnych proszków nadajacych sie do otrzymywania cieklych zawiesin.Preparat do stosowania pozajelitowego moze byc wytwarzany w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin w srodowisku wodnym lub nietoksycznym cieklym srodowisku organicznym lub w postaci proszków, nadajacych sie do otrzymywania steryl¬ nych cieklych zawiesin. Preparaty farmaceutyczne moga zawierac dodatki zazwyczaj stosowane, np. srodki zwilzajace, dyspergujace, poslizgowe slo¬ dzace aromatyzujace i/lub barwiace.Preparaty do stosowania w postaci doustnej mo¬ ga byc wytwarzane w postaci tabletek, w których obojetnym rozcienczalnikiem jest np. skrobia ku¬ kurydzowa, laktoza lub kwas alginowy. Tabletki moga równiez zawierac jeden lub wiecej srodków zwilzajacych, np. sól metalu alkalicznego sulfono¬ wego dwualkilonaftalenu, taka jak sól sodowa sul¬ fonowego dwuizopropylonaftalenu i jeden lub kil¬ ka srodków poslizgowych, np. stearynian magnezu oraz moga zawierac 1—500 mg skladnika czynnego, korzystnie 10—50 mg.Sposób wedlug wynalazku objasniaja, nie ogra- 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 nkzajac jego zakresu, nastepujace przyklady, w których czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. 2,5 czesci l-p-[2-(N-etoksykar- bonylo -N- metyloamino) - etoksy] - fenylo-trans-1,2 - -dwufenylo-2-bromoetylenu dodano do roztworu 2,5 czesci wodorotlenku potasu w 50 czesciach n- -butanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym ochlodzono i odsaczono; zachowujac osad. Przesacz odparowano a nastepnie pozostalosc polaczono z zachowanym osadem i wy¬ mieszano z wcda, po czym otrzymana zawiesine wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysu¬ szono, odparowano i otrzymana pozostalosc zmie¬ szano z 2, N kwasem solnym, po czym wyekstra¬ howano chlorkiem metylenu. Oddzielona warstwe organiczna wysuszono i odparowano, po czym po¬ zostalosc przemyto octanem etylu i poddano kry¬ stalizacji z izopropanolu, otrzymujac chlorowodo¬ rek 1 -p- (2-metyloaminoetoksy) -fenylo-trans-1,2- -dwufenylo-2-bromoetylenu o temperaturze topnie¬ nia 208—210°C. 1 -p- [2 - (N-etoksykarbonylo-N-metyloamino)-eto- ksy]-fenylo-trans-l,2-dwufenylo-2-bromoetylen, u- zyty jako zwiazek wyjsciowy, mozna otrzymac w nastepujacy sposób.Mieszanine 3,7 czesci . l-p-(2-dwumetyloamino- etoksj0-fenylo-trans-1,2-dwufenylo-2-bromoetylenu, 2,85 czesci chlo»omrówczanu etylu i 50 czesci ben¬ zenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, po czym otrzymany roztwór chlodzi sie, odparowuje do suchosci, a nastepnie pozosta¬ losc przemywa eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C i otrzymuje l-p-[2-(N-etoksykar- bcnylo - N-metyloamino) -etoksy] - fenylo - trans -1,2 - -dwufenylo-2-brornoetylen o temperaturze topnie¬ nia 82—84°C. Otrzymany zwiazek bez dalszego oczyszczenia stosuje sie do nastepnej reakcji. l,p- (2 - dwumetyloaminoetoksy) -fenylo-trans-1,2 - -dwufenylo-2-bromoetylen otrzymano w nastepu¬ jacy sposób. 4,2 czesci mieszaniny izomerów cis i trans 1-p- - (2 - dwumetyloaminoetoksy) - fenylo-1,2 -dwufenylo- -2-bromoetylenu wymieszano z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C, po czym osad odsaczono, a nastepnie przekrystalizowano z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—100°C, otrzymujac l-p-2-(2-dwumetyloaminoetoksy)-feny- lo-trans-l,2-dwufenylo-2-bromoetylen o tempera¬ turze topnienia 116—118°C.Mieszanine izomerów cis i trans o temperaturze topnienia 108—110°C uzyta jako zwiazek wyjscio¬ wy, mozna otrzymac w nastepujacy sposób. 3,5 czes¬ ci l-(p-hydroksyfenylo)-l,2-dwufenylo-2-bromo-ety- lenu rozpuszcza sie w roztworze 0,23 czesci sodu w 50 czesciach metanolu, po czym otrzymany roz¬ twór odparowuje sie do suchosci i pozostalosc mie¬ szajac ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin z roztworem 2,14 czesci chlorku P-dwu- metyloaminoetylu w 100 czesciach benzenu. Mie¬ szanine poreakcyjna po ochlodzeniu odsacza sie i przesacz odparowuje do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc 1-p- -(2-dwumetyloaminoetoksy)-fenylo-1,2-dwufenylo-2- -bromoetylen o temperaturze topnienia 108—110°C.Przyklad II. Powtórzono sposób opisany w68 864 7 przykladzie I z ta róznica, ze zamiast 3,7 czesci 1 - p - (2-dwumetyloaminoetoksy) - fenylo- trans-1,2- -dwufenylo-2-brcmoetylenu uzyto 8,4 czesci mie¬ szaniny izomerów cis i trans l-p-(2-dwuetylca- mino-etoksy)-fenylo- l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu. 5 Otrzymano chlorowodorek l-p-(2,-etyloaminoeto- ksy)-fenylo-trans-l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu o temperaturze topnienia 216—218°C, obok mieszani¬ ny izomerów cis i trans l-p-[2-N-etoksykarbonylo- - N -metyloamino) - etoksy] - fenylo - 1,2-dwufenylo-2 - 10 -chloroetylenu, która otrzymano w postaci zywicy, lugi pokrystaliczne otrzymane z krystalizacji izo¬ meru trans o temperaturze topnienia 216—218°C odparowano i pozostalosc przekrystalizowano z izo- propanolu, otrzymujac chlorowodorek l-p-(2-etylo- 15 amincetoksy)-fenylo-cis-1,2 -dwufenylo-2-chloroety- lenu o temperaturze topnienia 192—194°C.Przyklad III. Roztwór 13 czesci l-p-[3-(N- -etoksykarbonylo- N- metyloamino)-propoksy]-feny- lo-l-p-tolilo-2-p-chlorofenylo-2-chloroetylenu w 300 20 czesciach n-butanolu zawierajacego 13 czesci wo¬ dorotlenku potasu, ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 16 godzin, po czym mieszanine ochlo¬ dzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostalosc wyekstrahowano eterem i roztwór eterowy prze- 25 myto wcda, wysuszono i odparowano do suchosci.Pozostalosc przeprowadzono w chlorowodorek przez wymieszanie 1 N kwasem solnym* a nastepnie wy- * ekstrahowano dwuchlorkiem etylenu. Otrzymany ekstrakt wysuszono i odparowano, po czym po- 30 zostalosc wymieszano z eterem. Wytracony produkt staly odsaczono i przekrystalizowano z izopropano- lu, otrzymujac chlorowodorek l-p-(3-metyloamino- propoksy)-fenylo-cis-l-p-tolilo-2-p-chlorofenylo-2- -chloroetylenu o temperaturze topnienia 220—222°C. 35 1 - p- [3 - (N-etoksykarbonylo- N -metyloamino)-pro- poksy] -fenylo-1 -p-tolilo-2-p-chlorofenylo-2-chloro- etylen, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. 12,85 czesci mieszaniny izo¬ merów cis i trans l-p-(3-dwumetyloaminopropoksy)- 40 -fenylo-1 -p-tolilo- 2 -p-chlorofenylo-2-chloroetylenu dodano do roztworu 9,5 czesci chloromrówczanu etylu w 200 czesciach benzenu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Mieszanine poreakcyjna ochlodzono, po czym 45 rozpuszczalnik odparowano i pozostalosc rozpusz- , czonó w mieszaninie benzenu i eteru. Otrzymany roztwór przemyto 1 N kwasem solnym, warstwe organiczna oddzielono i wysuszono a nastepnie od¬ parowano do suchosci, otrzymujac jako oleista po- 50 zostalosc l-p-[3-(N-etoksykarbonylo-N-metylo-ami- no-propoksy] -fenylo-1 -p-tolilo- 2 -p-chlorofenylo-2- -chloroetylen, która uzyto w dalszym stadium pro¬ cesu bez oczyszczania. l-p-(3-dwumetyloaminopropoksy)-fenylo-l-p-toli- 55 lo-2-p-chlorofenylo-2-chloroetylen otrzymano w nastepujacy sposób. 45 czesci 4-hydroksy-4'-mety- lobenzofenonu rozpuszczono w roztworze 4,9 czesci soli w metanolu i otrzymany roztwór odparowano do suchosci, otrzymujac sól sodowa powyzszego 60 zwiazku. Przygotowano roztwór chlorku 3-dwume- tyloaminopropylu w benzenie przez dodanie 10 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu do wodnego roztworu 67 czesci chlorowodorku chlorku 3-dwu- metyloaminopropylu, a nastepnie ekstrakcje mie- 65 8 szaniny 540 czesciami benzenu. Roztwór benzenowy wysuszono wodorotlenkiem potasu, a nastepnie do¬ dano do soli sodowej otrzymanej wyzej, po czym mieszajac, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Mieszanine poreakcyjna ochlodzono, przesaczono i przesacz odparowano do suchosci, po czym pozo¬ stalosc rozpuszczono w 2 N kwasie solnym i za¬ dano weglem aktywowanym, a nastepnie odsaczo¬ no i przesacz silnie zalkalizowano 10 N roztwo¬ rem wodorotlenku sodu. Otrzymana mieszanine wyekstrahowano trzy razy eterem, polaczone eks¬ trakty wysuszono i odparowano, po czym pozosta¬ losc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 4-(3-dwumetyloaminopropoksy)-4'- -metylobenzofenon o temperaturze wrzenia 180°C przy 0,1 mm Hg.Roztwór 48 czesci otrzymanej pochodnej benzo- fenonu w 250 czesciach suchego eteru wkroplono w ciagu 1 godziny do odczynnika Grignarda, otrzy¬ manego z 32,6 czesci chlorku p-chlorobenzylu i 4,85 czesci magnezu w 300 czesciach eteru. Podczas wkraplania pochodnej benzofenonu temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymywala sie w tempe¬ raturze wrzenia eteru, który zawracano do srodo¬ wiska reakcji za pomoca chlodnicy zwrotnej. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono i dcdano roztwór 200 czesci chlorku amonu w 500 czesciach wody, a nastepnie pozo¬ stawiono do rozwarstwienia. Warstwe eterowa od¬ dzielono i warstwe wodna wyekstrahowano dwu¬ krotnie po 100 czesci eteru.Polaczone roztwory eterowe wysuszono i odparo¬ wano do suchosci, po czym pozostalosc rozpuszczo¬ no w 500 czesciach 2 N kwasu octowego. Kwasna mieszanine wyekstrahowano dwukrotnie 250 czes¬ ciami eteru i warstwa wodna zalkalizowano przez dodanie 10 N roztworu wodorotlenku sodu, a na¬ stepnie wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono i odparowano, otrzymujac produkt sta¬ ly, który przekrystalizowano z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—100°C, otrzymujac 1-p- - (3- dwumetyloaminopropoksy) -Jenylo-1 -p-tolilo-2- -p-chlorofenyloetanol o temperaturze topnienia 78—80°C. 20 czesci otrzymanej pochodnej etanolowej roz¬ puszczono w 125 czesciach etanolu, zawierajacego 15 czesci stezonego kwasu solnego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine ochlodzono i odparowano do suchosci.Pozostalosc poddano maceracji z octanem etylu i otrzymano mieszanine izomerów cis i trans chlo¬ rowodorku l-p-(3-dwumetyloaminoprcpoksy)-feny- lo-l-p-tolilo-2-p-chlorofenyloetylenu. Po krystali¬ zacji otrzymanej mieszaniny izomerów z izopropa- nolu otrzymano izomer cis w postaci chlorowodor¬ ku o temperaturze topnienia 216—2jl8°C.Roztwór 10,75 czesci mieszaniny wyzej otrzyma¬ nych izomerów cis i trans i 4,85 czesci N-chloro- imidu kwasu bursztynowego w 100 czesciach chlo¬ roformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine poreakcyjna przemyto dwukrotnie 100 czesciami 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu i raz 100 czesciami68 9 wody, nastepnie osuszono i odparowano do su¬ chosci. Oleista pozostalosc wymieszano z 100 czes¬ ciami 2 N kwasu solnego i wyekstrahowano dwu- chlorkiem metylenu, po czym ekstrakt wysuszono i odparowano do suchosci, a nastepnie pozostalosc zmacerowano z octanem etylu, otrzymujac mie¬ szanine izomerów cis i trans chlorowodorku 1-p- - (3 - dwumetyloaminopropoksy) -fenylo-1 -p-tolilo-2- -p-chlorofenylo-2-chloroetylenu. Przez krystaliza¬ cje surowego produktu z acetonu otrzymano izo¬ mer trans w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 193—194°C.Przyklad IV. Mieszanine 5,2 czesci l-p-[-2- -N-etylo-N-p-toluenosulfonyloamino) -etoksy] - feny- lo-l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu, 1,8 czesci fenolu i 21 czesci 30% roztworu bromowodoru w kwasie octowym mieszajac, utrzymywano w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze otoczenia. Do otrzymanego roztworu dodano 100 czesci eteru i ekstrakt ete¬ rowy wymieszano z 150 czesciami 2 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym warstwe eterowa od¬ dzielono i ekstrahowano trzy razy po 50 czesci 2 N kwasu octowego. Polaczone ekstrakty wodne silnie zalkalizowano przez dodanie 10 N roztworu wodorotlenku sodu i wytracony produkt oleisty wyekstrahowano eterem, a nastepnie warstwe ete¬ rowa wysuszono i odparowano do suchosci. Oleista pozostalosc zmacerowano z 2 N kwasem solnym, po czym surowy chlorowodorek wyekstrahowano dwuchlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono i od¬ parowano do suchosci i pozostalosc zmacerowano z octanem metylu. Otrzymana mieszanine izomerów cis i trans chlorowodorku l-p-(2-etyloaminoetoksy)- -fenylo-l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu przekrystali- zowano z izopropanolu, otrzymujac izomer trans powyzszego zwiazku o temperaturze topnienia 216— 218°C, natomiast z lugu macierzystego otrzymano produkt zawierajacy glównie izomer cis tego zwia¬ zku. l-p-[2-N-etylo-p-toluenosulfonyloamino)-etoksy]- -fenylo-l,2-dwufenylo-2-chloroetylen, stosowany ja¬ ko zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do 107 czesci 2-etyloaminoetanolu, inten¬ sywnie mieszajac i utrzymujac temperature 30— 35°C, dodano w ciagu 1,5 godzin 57 czesci chlorku p-toluenosulfonylu, po czym podwyzszono tempe¬ rature do 70°C i w tej temperaturze mieszano w ciagu 1 godziny, a nastepnie ochlodzono i wlano do 500 czesci lodowatej wody. Mieszanine poreakcyjna wyekstrahowano chloroformem i warstwe orga¬ niczna przemyto dwukrotnie 300 czesciami 2 N kwasu solnego, dwukrotnie 300 czesciami nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie 300 czes¬ ciami wody. Roztwór chloroformowy wysuszono i odparowano do suchosci, po czym pozostalosc wy¬ krystalizowano z mieszaniny benzenu i eteru naf¬ towego o temperaturze wrzenia 60—80°C. Otrzy¬ mano N-etylo-N-(2-hydroksyetylo)-p-toluenosulfo- namid o temperaturze topnienia 62—64°C. 15 czesci odtrzymanego zwiazku rozpuszczono w 100 czesciach suchego benzenu i do roztworu wkro- plono w temperaturze otoczenia 20 czesci trój- bromku fosforu, w ciagu 0,5 godziny, po czym ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie ochlodzono i wlano do wody z lodem. 864 10 Warstwe benzenowa oddzielono, po czym warstwe wodna wyekstrahowano benzenem i polaczone roz¬ twory benzenowe wysuszono i odparowano do su¬ chosci. Pozostalosc poddano destylacji, otrzymujac 5 N-etylo-N-(2-bromoetylo)-p-toluenosulfoamid o tem¬ peraturze wrzenia 158—160°C przy 0,2 mm Hg i temperaturze topnienia 69—70°C.Do zawiesiny w 50 czesciach ksylenu soli sodo¬ wej, otrzymanej z 4,36 czesci 4-hydroksydozoksy- io benzoiny dodano 6,3 czesci otrzymanego wyzej zwiazku i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 16 godzin, po czym ochlodzono, przesaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc roz¬ puszczono w 100 czesciach benzenu i otrzymany 15 J roztwór przemyto 100 czesciami 2 N roztworu wo¬ dorotlenku sodu, a nastepnie wysuszono i odpa¬ rowano do suchosci. Pozostalosc przekrystalizowa- no z metanolu, uzyskujac 4-[2-(N-etylo-N-p-tolu- enosulfonyloamino)-etoksy]-dezoksybenzoine o tem- 20 peraturze topnienia 90—92°C.Roztwór 21,85 czesci powyzszej pochodnej dezo- ksybenzoiny w 125 czesciach czterowodorofuranu dodano w temperaturze 30°C do odczynnika Grig- narda, otrzymanego z 21,4 czesci magnezu i 15,7 25 czesci bromobenzenu w 250 czesciach eteru. Mie¬ szanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin, po cjym ochlodzono i otrzymany zwia¬ zek kompleksowy rozlozono roztworem 75 czesci chlorku amonu w 250 czesciach wody. Warstwe 30 organiczna oddzielono i warstwe wodna wyekstra¬ howano trzykrotnie po 100 czesci eteru.Polaczone warstwy eterowe wysuszono i odpa¬ rowano do suchosci i pozostalosc zmacerowano z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 80— 35 100°C, po czym, po oddzieleniu od eteru naftowe¬ go, wykrystalizowano z metanolu, uzyskujac 1-p- - [2- (-N-etylo-p-toluenosulfonyloamino)-etoksy] - fe¬ nylo-1,2-dwufenyloetanol o temperaturze topnienia 96—98°C. 40 Mieszanine 5,15 czesci otrzymanej pochodnej eta- nolowej, 5 czesci stezonego kwasu solnego i 40 czesci etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie etanol odparowano i jako pozostalosc w postaci oleistej otrzymano 45 mieszanine izomerów cis i trans l-p-[2(-N-etylo-N- -p- toluenosulfonyloamino)-etoksy] -fenylo-1,2-dwu- fenyloetylenu.Do roztworu 3,0 czesci otrzymanej pochodnej etylenowej w 50 czesciach chloroformu dodano 1,2 50 czesci N-chloroamidu kwasu bursztynowego i og¬ rzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 210 go¬ dzin. Roztwór ochlodzono, przemyto 1 raz 50 czes¬ ciami 2,5 N roztworu wodorotlenku sodu, a nastep¬ nie dwukrotnie po 50 czesci wody, po czym roz- 55 twór chloroformowy wysuszono i odparowano do suchosci, uzyskujac mieszanine izomerów cis i trans 1-p -J2 - (N- etylo- N- p- toluenosulfonyloamino) -eto - ksy]-fenylo-l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu w posta¬ ci oleistej. 60 Przyklad V. Powtórzono sposób opisany w przykladzie IV z ta róznica, ze zamiast l-p-[2-(N- -etylo-N -p-toluenosulfonyloamino) - etoksy] - fenylo- -l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu uzyto l-p-[2(-N-me- tylo-N-p-toluenosulfonyloamino)-etoksy]-fenylo-l,2- 65 -dwufenylo-2-bromoetylen. Otrzymana mieszanine68 864 11 izomerów cis i trans chlorowodorku l-p-(2-metylo- aminoetoksy)-fenylo-l,2-dwufenylo-2-brcmoetylenu poddano krystalizacji z izopropanolu i uzyskano izomer trans powyzszego zwiazku w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 208—210°C.Pochodne bromoetylenowa, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, moze byc otrzymana w nastepujacy sposób. Do roztworu 4,15 czesci l-p-[2(-N-metylo- -N-p-toluenosulfonyloamino)-etoksy] - fenylo-1,2- -dwufenyloetanolu w 40 czesciach chloroformu wkroplono w ciagu 15 minut, w obecnosci malej ilosci granulowanego siarczanu wapnia roztwór 1,33 czesci bromu w 15 czesciach chloroformu i miesza¬ no w temperaturze otoczenia w ciagu 2 godzin, nastepnie odsaczono, przemyto 1 raz woda, dwu¬ krotnie po 50 czesci 5% roztworu weglanu sodu oraz dwukrotnie po 50 czesci wody. Otrzymany roztwór chloroformowy wysuszono i odparowano do suchosci i pozostalosc wykrystalizowano z mie¬ szaniny benzenu i eteru naftowego o temperaturze * wrzenia 40—60°C, otrzymujac l-p-[2(-N-metylo-N- -p-toluenosulfonyloamino) - etoksy] - fenylo-1,2-dwu- fenylo-2-bromoetylen o temperaturze topnienia 76— 78°C. l-p-[2-(N-metylo-N-p-toluenosulfonyloamino)-eto- ksy]-fenylo-l,2-dwufenyloetanol o temperaturze topnienia 128—130°C stosowany jako zwiazek wyjs¬ ciowy mozna otrzymac w sposób jak opisano w przykladzie IV z ta róznica, ze zamiast 2-etyloami- no-etanolu stosuje sie 2-metyloaminometanol. PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych alkenów o dzialaniu farmakologicznym, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, A oznacza rodnik. alkileno- wy, R2 i R8 sa identyczne lub rózne i oznaczaja rodnik fenylowy ewentualnie zawierajacy jeden lub kilka podstawników, takich jak atom chlorow¬ ca, rodnik alkilowy lub alkoksylowy, a symbol X oznacza atom chlorowca albo ich soli addycyjnych 20 30 40 12 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R8, A i X maja wy¬ zej podane znaczenie, a P oznacza grupe ochronna, taka jak rodnik alkoksykarbonylowy lub rodnik arylosulfonylowy, uwodarnia sie i otrzymany pro¬ dukt reakcji ewentualnie rozdziela sie na czysta postac izomeryczna cis lub trans zwiazku.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R1, R2, R8, A i X maja znaczenie jak w zastrz. 1, a P oznacza rodnik al¬ koksykarbonylowy o nie wiecej niz 6 atomach we¬ gla, taki jak rodnik etoksykarbonylowy lub rodnik fenylosulfonylowy ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub kilkoma rodnikami alkilowymi o nie wie¬ cej niz 3 atomach wegla, taki jak rodnik p-tolu- enosulfonylowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym P oznacza rod¬ nik alkoksykarbonylowy, a pozostale symbole ma¬ ja znaczenie podane w zastrz. 1, uwodarnia sie na drodze hydrolizy alkalicznej.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym P oznacza rod¬ nik arylosulfonylowy, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, uwodarnia sie ste¬ zonym roztworem bromowodoru w nizszym alifa¬ tycznym kwasie karboksylowym w obecnosci zwiaz¬ ku szybko reagujacego z bromem, takim jak fenol.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze produkt reakcji rozdziela sie na izomery cis i trans za pomoca krystalizacji frakcjonowanej.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze krystalizacje frakcjonowana prowadzi sie przy uzy¬ ciu jednego lub kilku rozpuszczalników organicz¬ nych, takich jak metanol, izopropanol, octan ety¬ lu, aceton, eter naftowy lub ich mieszaniny.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze produkt reakcji rozdziela sie na izomery cis i trans na drodze chromatograficznej. Wzórl Wzór 4 Wzór2 Wzór S /r*. R* R* /r^x Ri Wzór 3 Wzór 6 PZG w Pab., zam. 1152-73, nakl. 105+20 egz. Cena zl 10.— PL PL