PL67994B1 - - Google Patents

Description

Innym ogólnym sposobem otrzymywania amidyn jest reakcja nitrylu z pierwszo- lub drugorzedowa amina w obecnosci bezwodnego chlorku glinowego (Houben-Weyl: Die Methoden der Org. Chem. XI. T. 2, str. 46, Thieme, Stuttgart, 1958).Sposób otrzymywania amidyn opisany w wegierskim opisie patentowym nr WE-348 oparty jest wlasnie o te ogólne zasady postepowania (Szab. Kozi. 72, 49, Luty 1967). Nowe pochodne benzamidyny o wzorze ogól¬ nym 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole wykazuja wlasnosci czerwiobójcze.Niektóre zwiazki tego typu stosowane doustnie lecza spowodowana przez Dictiocaulus robaczyce pluc u owiec i bydla rogatego w 60 do 70%. Niektóre nowe zwiazki lecza prawie w 100% tasiemczyce u szczurów, kaczek, psów i owiec. We wzorze ogólnym 1 R i R1 moga ozna¬ czac pierscien heterocykliczny, na przyklad grupe pipe- rydynowa, morfolinowa lub piperazynowa albo ich po¬ chodne alkilowe, arylowe lub alkoksylowe.R i R1 moga oznaczac pojedyncze grupy alkilowe, takie same lub rózne, na przyklad grupe metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa.Podstawniki A i D oznaczaja atom wodoru, chlo¬ rowca, najkorzystniej atom chloru lub bromu, albo niz¬ sza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, ta¬ ka jak grupa metylowa, etylowa albo butylowa. A i D oznaczac moga takze podstawione grupy alkilowe, na przyklad grupe trójfluorometylowa. 6799467994 B oznacza najkorzystniej nizsza grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, taka jak: grupa meto- ksylowa, etoksylowa, propyloksylowa, Ill-rz. izobutoksy- lowa, grupe arylosulfonyloksylowa na przyklad fenylo- sulfonyloksylowa ewentualnie podstawiona taka jak gru- 5 pa p-toluenosulfonyloksylowa, grupe dwualkiloaminoal- koksylowa na przyklad grupe dwumetyloaminometoksy- lowa albo grupe nitrowa.Szczególnie korzystne wlasnosci wykazuja nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1: 4-n-alkoksy-N,N-dwu-n-al- 10 kilobenzamidyny takie jak 4-n-butoksy-N,N-dwu-n-bu- tylobenzamidyna i 4-n-heksyloksy-N,N-dwu-n-butylo- benzamidyna, 4-n-alkoksy-N-morfolinobenzamidyny, ta¬ kie jak 4-n-butoksy-N-morfolinobenzamidyna; 4-n-alko- ksy-N-pieciometylobenzamidyny, takie jak 4-n-butoksy- 15 -N^pieciometylenobenzamidyna; 4-nitro-N,N-dwu-n-alki- lobenzamidyny, na przyklad 4-nitro-N,N-dwu-n-butylo- benzamidyna, 4-metylosulfonyloksy- N,N-dwu-n-alkilo- benzamidyny, takie jak 4-metylosulfonyloksy-N,N-dwu-n- -butylobenzamidyna, 4-fenylosulfonyloksy-N,N-dwu-n- 20 -alkilobenzamidyny, na przyklad 4-fenyIosulfonyloksy- -N,N-dwu-n-butylobenzamidyna; 3-chlorowco-4-metylo- sulfonyloksy- 5-alkoksy- N,N-dwu-n-alkilobenzamidyny, takie jak 3-bromo-4-metylosulfonyloksy, 5-metoksy-N,N- -dwu-n-butylobenzamidyna. Termin „chlorowiec" ozna- 25 cza wszystkie cztery pierwiastki z tej grupy, to znaczy chlor, brom, jod i fluor.Amidyny o wzorze ogólnym 1 maja charakter zasa¬ dowy i tworza sole addycyjne z kwasami nieorganicz¬ nymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siar- 30 kowy lub fosforowy, albo z kwasami organicznymi, ta¬ kimi jak kwas winowy, salicylowy, mrówkowy, octowy, propionowy, embonowy, oleinowy, maleinowy, fumaro¬ wy albo kwasy sulfonowe, jak kwas naftalenosulfo- nowy. 35 Nowe benzamidyny o wzorze ogólnym 1 i ich sole otrzymuje sie wedlug wynalazku w reakcji benzonitryli o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i D maja znacze¬ nie, jak we wzorze ogólnym 1 z drugorzedowymi ami¬ nami o wzorze ogólnym 3, w którym R i R1 maja takie *o same znaczenie jak we wzorze ogólnym 1.W sposobie wedlug wynalazku najkorzystniej stosuje sie aminy o wzorze ogólnym 3 w postaci zwiazków Grignarda. Sposób wedlug wynalazku nadaje sie szcze¬ gólnie do otrzymywania N,N-dwualkilopochodnych. 45 Stwierdzono, ze zwiazek otrzymany z trójetyloaminy i bromku etylomagnezowego, poddany reakcji z drugorze- dowa amina na przyklad dwualkiloamina, ulega z ko¬ rzystnymi wskaznikami przemianie w odpowiedni bro¬ mek dwualkiloaminowy, który z kolei w reakcji z nitry- 50 lem przechodzi w odpowiednia amidyne.Sposób ten moze byc stosowany takze w przypadku cyklicznych, drugorzedowych zasad. Jako rozpuszczalni¬ ki najkorzystniej stosuje sie weglowodory, szczególnie benzen albotoluen. 55 Po zakonczeniu reakcji syntezy amidyny rozdziela sie otrzymana mieszanine reakcyjna za pomoca lodu i chlorku amonowego. Z otrzymanego roztworu amidyny usuwa sie zanieczyszczenia przez przemywanie rozcien¬ czonymi kwasami i ewentualnie woda. W ten sposób 60 otrzymuje sie na przyklad czysty chlorowodorek 4-bu- toksy-N,N-butylobenzamidyny (z 75—80% wydajnoscia) nadajacy sie do bezposredniego zastosowania jako lek.Opisany sposób otrzymywania produktu koncowego szerzej omówiony w przykladach, jest o wiele mniej zlo- 65 zony od znanego sposobu wydzielania N,N-dwualkilo- amidyny otrzymanej za pomoca zwiazków Grignarda w roztworze eterowym (J. Am. Chem. Soc. 71, 3992, 1949).Zgodnie ze znanym sposobem oddziela sie N,N-dwupod- stawiona amidyne od aminy za pomoca destylacji pod obnizonym cisnieniem albo wydziela sie ja z mieszani¬ ny reakcyjnej za pomoca destylacji z para wodna, po czym ekstrahuje z destylatu rozpuszczalnikiem organicz¬ nym, na przyklad eterem. Sole nowych zwiazków otrzy¬ muje sie dopiero po wydzieleniu amidyny z mieszaniny reakcyjnej.W sposób wedlug wynalazku mozna takze poddawac reakcji aminy o wzorze ogólnym 3 z nitrylami o wzorze ogólnym 2 w obecnosci kwasu Lewisa. Jako kwas Lewi¬ sa stosuje sie korzystnie chlorek glinowy, najlepiej w stanie bezwodnym. Moga byc takze stosowane inne kwasy Lewisa, takie jak trójchlorek borowy, pieciochlo- rek borowy i chlorek cynkowy. Jako rozpuszczalniki stosuje sie najkorzystniej i w tym przypadku weglowo¬ dory takie jak benzen albo toluen.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentual¬ nie przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami. Z soli tych mozna otrzymac wolne zasady albo inne sole. W celu otrzymania soli stosuje sie kwasy nieorganiczne, ta¬ kie jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, fosforowy, albo kwasy organiczne, takie jak kwas wino¬ wy, salicylowy, mrówkowy, octowy propionowy, embo¬ nowy, oleinowy, maleinowy, fumarowy albo kwasy sul¬ fonowe, takie jak kwas naftalenosulfunowy. Sole addy¬ cyjne nowych zwiazków otrzymuje sie w znany sposób przez dodanie do roztworu zasady amidynowej w rozpu¬ szczalniku organicznym równomolowej ilosci odpowied¬ niego kwasu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku i ich sole moga byc stosowane w prak¬ tyce lekarskiej i weterynaryjnej w postaci preparatów zawierajacych substancje biologicznie czynna i obojet¬ ne, organiczne albo nieorganiczne nosniki. Jako nos¬ niki stosuje sie na przyklad takie substancje, jak skro¬ bia, zelatyna, talk, stearynian magnezowy, weglan mag¬ nezowy, poliglikole alkilenowe, oleje roslinne, woda.Preparaty farmaceutyczne otrzymuje sie w postaci do¬ stosowanej do podawania doodbytniczego, doustnego albo pozajelitowego. Moga to byc tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny, emulsje. Prepara¬ ty moga takze zawierac inne srodki pomocnicze, takie jak srodki nadajace poslizg, wypelniacze, srodki zwilza¬ jace, stabilizujace, emulgujace i inne zwiazki pelnowar¬ tosciowe farmakologicznie.Przytoczone przyklady objasniaja wynalazek, nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 4-n-bu- toksy-N,N-dwu-n-butylobenzamidyny. 7,3 g wiórków magnezowych, 100 ml bezwodnego benzenu i 30,3 g trójetyloaminy umieszcza sie w aparacie zaopatrzonym w mieszadlo i, przy stalym mieszaniu, utrzymuje sie w temperaturze 40—45°C. Do mieszaniny reakcyjnej wlewa sie 15 ml roztworu (32,7 g bromku etylu rozpuszczone¬ go w 100 ml bezwodnego benzenu). Zmetnienie miesza¬ niny reakcyjnej swiadczy o rozpoczeciu sie reakcji.Reszte benzenowego roztworu bromku etylowego do¬ daje sie po kropli w ciagu 3 godzin, po czym calosc miesza sie w ciagu dalszej godziny utrzymujac ja w niezmiennej temperaturze. Nastepnie w ciagu 30 minut67994 wkrapla sie 38,8 g dwu-n-butyloaminy w temperaturze 40—45 °C; wydziela sie przy tym etan.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 20 minut, utrzymujac podana temperature, po czym do¬ daje sie bezwodny roztwór 35,04 g 4-n-butoksybenzoni- trylu w benzenie i utrzymuje mieszanine w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin. Po ochlodzeniu do temperatury otoczenia wlewa sie mie¬ szanine 18 g chlorku amonowego i 400 g lodu. Po od¬ dzieleniu warstwy wodnej wytrzasa sie ja z 200 ml benzenu.Polaczone roztwory benzenowe przemywa sie dwu¬ krotnie 100 ml wody, a nastepnie dodaje 90 ml stezone¬ go roztworu chlorowodoru w benzenie. Warstwe benze¬ nowa po oddzieleniu warstwy wodnej, przemywa sie dwukrotnie 100 ml wody potem zateza ja do uzyskania pozostalosci o wadze 200 g, dodaje sie 200 ml acetonu i po uplywie pól godziny odsacza sie wytracone kry¬ sztaly, przemywa je acetonem i suszy. Otrzymuje sie 47,6 g produktu o temperaturze topnienia 219—22\°C.Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku 4-n-bu- toksy-N,N-dwu-n-butylo-benzamidyny. Do 30 ml bez¬ wodnej zawiesiny 8 g bezwodnego chlorku glinowego w toluenie dodaje sie 15,5 g dwu-n-butyloaminy. Po pól¬ godzinnym mieszaniu w temperaturze 110°C dodaje sie 5,3 g 4-n-butoksybenzonitrylu i miesza w ciagu dalszej godziny w temperaturze wrzenia. Ciemnobrazowy roz¬ twór oziebia sie do 60°C, dodaje 100 ml benzenu i wy¬ lewa do mieszaniny 20 ml 1 n kwasu solnego i 20 ml lodu. Warstwe wodna oddziela sie od warstwy benzeno- wo-toluenowej i ekstrahuje ja 50 ml benzenu.Roztwór benzenowo-toluenowy przemywa sie trzy¬ krotnie stosujac za kazdym razem 50 ml wody z lodem zadaje weglem, saczy i zateza do uzyskania pozostalosci o wadze 26 g. Nastepnie do gestej pozostalosci dodaje sie 25 ml acetonu i po jednogodzinnym oziebianiu lo¬ dem odsacza sie wytracony chlorowodorek 4-n-butoksy- -N,N-dwu-n-butylo-benzamidyny i przemywa go trzy¬ krotnie 10 ml porcjami acetonu. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 8,45 g produktu o temperaturze topnienia 215°C. Po przekrystalizowaniu z 50 ml goracej wody otrzymuje sie 8 g produktu o temperaturze topnienia 214—220°C.Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie I z odpowiednich produktów wyjsciowych otrzymuje sie nastepujace amidyny.Przyklad III. Otrzymuje sie chlorowodorek 4-n- -heksyloksy-N,N-dwu-n-butylobenzamidyny o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C.Przyklad IV. Otrzymuje sie salicylan 4-n-butoksy- -N-morfolinobenzamidyny o temperaturze topnienia 146—147°C.Przyklad V. Otrzymuje sie salicylan 4-n-butoksy- -N-pieciometylenobenzamidyny o temperaturze topnie¬ nia 132—134°C.Przyklad VI. Otrzymuje sie chlorowodorek 4-n-bu- toksy-N-pieciometylenobenzamidyny o temperaturze top¬ nienia 188°C.Przyklad VII. Otrzymuje sie winian 4-n-butoksy- -N-pieciometylenobenzamidyny o temperaturze topnie¬ nia 157—158°C.Przyklad VIII. Otrzymuje sie chlorowodorek 4-ni- 25 30 tro-N,N-dwu-n-butylobenzamidyny o temperaturze top¬ nienia 147—148°C.Przyklad IX. Otrzymuje sie sól 2,2'-hydroksy-3,3'- karboksydwunaftylometanu i 4-(3'-dwumetyloaminopro- 5 poksy)-N,N-dwubutylobenzamidyny o temperaturze top¬ nienia 221°C.Przyklad X. Wytwarzanie chlorowodorku 4-mety- losulfonyloksy-N,N-dwu-n-butylobenzamidyny. Miesza¬ nine 8 g sublimowanego chlorku glinowego, 20 ml dwu- 10 -n-butyloaminy i 6 g 4-metylosulfonyloksybenzonitrylu, o temperaturze topnienia 96°C, ogrzewa sie w ciagu 2 godzin. Gesty brazowy stop zadaje sie mieszanina oko¬ lo 70 ml lodu i 30 ml kwasu solnego. Otrzymana miesza¬ nine oczyszcza sie za pomoca wegla aktywnego i saczy. 15 Po trzech godzinach oziebiania przesaczu lodem odsa¬ cza sie wytracone krysztaly i zalewa je acetonem. Po wysuszeniu otrzymuje sie 7 g produktu o temperaturze topnienia 211—212°C.Przyklad XE. Postepujac zgodnie ze sposobem 20 opisanym w przykladzie X z 4-fenylosulfonyloksybenzo- nitrylu o temperaturze topnienia 62—64°C otrzymuje sie chlorowodorek 4-fenylosulfonyloksy-N,N-dwu-n-butylo- benzamidyny o temperaturze topnienia 162°C.Przyklad XII. Postepujac zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie X z 3-bromo-4-metylosulfonylo- ksy-5-metoksybenzonitrylu o temperaturze topnienia 162°C otrzymuje sie chlorowodorek 3-bromo-4-metylo- sulfonyloksy-5-metoksy-N,N-dwu-n-butylobenzamidyny o temperaturze topnienia 155°C.Przyklad XIII. Postepujac zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie X, z 3-etylo-4-metoksynitrylu o temperaturze topnienia 124°C (0,2 mm Hg) otrzymuje sie chlorowodorek 3-etylo-4-metoksy-N,N-dwubutylo- 35 benzamidyny o temperaturze topnienia 178—179°C.Przyklad XIV. 4-n-butoksy-N,N-dwu-n-butyloben- zamidyne rozpuszczona w acetonie poddaje sie reakcji z kwasem 2,2'-dwuhydroksy- 1,1'-dwunaftylometano-3,3' - -dwukarboksylowym, otrzymujac embonian o temperatu¬ ro rze topnienia 162°C. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzami- 45 dyny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizsza grupe alkilowa, B oznacza grupe alkoksylowa, dwualklioaminoalkoksy- lowa, alkilosulfonyloksylowa, arylosulfonyloksylowa albo nitrowa, D oznacza atom wodoru, chlorowca albo niz- 50 sza grupe alkilowa, R i R1 oznaczaja grupy alkilowe albo lacznie grupe alkilenowa, tak, ze razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien hetero¬ cykliczny, który ewentualnie moze byc podstawiony i moze ewentualnie zawierac atom tlenu jako drugi hete- 55 roatom i/albo atom azotu ewentualnie podstawiony, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i D maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z drugorzedowa amina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R i R1 maja wyzej podane znaczenie i otrzymana 60 pochodna benzamidynowa ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem albo z soli uwalnia sie zasade lub sól przeprowadza w inna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ami¬ ne o wzorze ogólnym 3 stosuje sie w postaci zwiazku 65 Grignarda.67994

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie bezwodny chlorek glinowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w weglowodorze spelniajacym role rozpuszczalnika organicznego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze 8 otrzymane zasady amidynowe o wzorze ogólnym 1 prze¬ prowadza sie w ich sole, dzialajac na nie kwasami orga¬ nicznymi lub nieorganicznymi, najkorzystniej takie jak sole kwasów chlorowcowodorowych, siarczany, fosfora¬ ny, winiany, salicylany, mrówczany, octany, propionia- ny, emboniany, oleiniany, maleiniany, fumarany albo sulfoniany, jak sól kwasu naftalenosulfonowego albo uwalnia sie z soli wolne zasady lub przeprowadza sie sól w inna sól. Wzór t C=N Wzór 2 Wzór 3 WDA-l. Zam. 5992, naklad 110 egz. Uena lA 10,— PL PL