PL67991B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.VIII.1968(P128 589) 14.VIII.1967 Kanada 20.XII.1973 67991 KI. 12o,14 MKP C07c 65/10 CZYTELNIA ^fWzedu Patentowego Wspóltwórcy wynalazku: Erwin Frederick Schoenewaldt, George Gustave Hazen, Richard Ferris Shuman Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasu 0-acetylo-5-(4-fluorofenylo)-salicylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwa¬ su 0-acetylo-5-(4-fluorofenylo)-salicylowego o wzorze 1, stosowanego jako srodek przeciw zapaleniom, skuteczny przy zapobieganiu i leczeniu obrzeków i ziarniaków i majacy w pewnym stopniu wlasciwosci przeciwgoracz¬ kowe i znieczulajace.Znany sposób wytwarzania kwasu Oacetylo-5-(4-flu- orofenylo)-salicylowego polega na acetylowaniu kwasu 5-(4-fluorofenylo)-salicylowego o wzorze 2 bezwodni¬ kiem kwasu octowego. Wada tego procesu jest to, ze reakcja przebiega powoli i wydajnosc produktu jest niska.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze acetylowanie kwasu 5-(4-fluorofenylo)-salicylowego o wzorze 2 postepuje szyb¬ ko i z wysoka wydajnoscia, jezeli jako srodek acetylu- jacy stosuje sie zwiazki mogace oddawac grupe acetylo- wa i zdolne do reakcji z fenolowa grupa wodorotlenowa lub pochodna fenolowa z której moze powstawac grupa fenoksylowa. Jako zwiazki acetylujace wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie chlorowcobezwodnik kwasu octowego, ke- ten lub ester izopropenylowy kwasu octowego.Proces acetylowania mozna ewentualnie prowadzic w obecnosci katalizatorów kwasowych lub zasadowych, które przyspieszaja przebieg reakcji. Jako katalizatory stosuje sie na przyklad trójetyloamine lub pirydyne, kwas siarkowy lub fosforowy, trójfluorek boru, zwiazek trójfluorku boru z tlenkiem rteciowym, kwas p-tolueno- sulfonowy, kwas trójfluorooctowy, octan sodu, mrów¬ czan sodu lub zywiczne wymieniacze jonowe. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, 10 20 25 30 nie ulegajacego zasadniczo acetylowaniu. Takimi roz¬ puszczalnikami sa na przyklad pirydyna, benzen, toluen, dwumetyloformamid, aceton, czterochlorek wegla, chlo¬ roform, chlorek metylenu, bezwodnik octowy i kwas octowy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wyzszej od temperatury zamarzania mieszaniny reakcyjnej i niz¬ szej od tej, w jakiej móglby nastepowac rozklad sub- stratów lub produktu. Korzystnie stosuje sie tempera¬ ture 0°C— 100°C.Stosunek ilosciowy uzytego srodka acetylujacego nie ma decydujacego znaczenia, gdyz zadany produkt po¬ wstaje zarówno przy niedostatecznej ilosci srodka ace¬ tylujacego, jak i przy jego nadmiarze. W przypadku uzycia nadmiaru zwiazku podawanego acetylowaniu moze powstawac bezwodnik zwiazku o wzorze 2 i kwas octowy. W celu unikniecia powstawania tego bezwodni¬ ka nie nalezy wiec stosowac nadmiaru srodka acetylu¬ jacego. Jednakze, jezeli powstala pewna ilosc bezwodni¬ ka, wówczas mozna go nastepnie poddac hydrolizie na przyklad wodnym roztworem kwasu, przy czym powsta¬ je kwas 0-acetylo-5-(4-fluorofenylo)-salicylowy. Korzy¬ stnie stosuje sie srodek acetylujacy w ilosci 100—1000%, a zwlaszcza 200—600% ilosci wynikajacej z obliczen stechiometrycznych. Produkt reakcji wyosabnia sie i oczyszcza znanymi sposobami, na przyklad przez odsa¬ czenie, przemywanie, odparowywanie, suszenie i ponow¬ na krystalizacje.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku. 6799167991 Przyklad I. Acetylowanie za pomoca chlorku ace¬ tylu. Do 23,2 g kwasu 5-(4-fluorofenylo)-salicylowego w 200 ml benzenu dodaje sie 0,12 mola chlorku acetylu i 0,01 mola bromku acetylu i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu H godziny, a nastepnie chlo¬ dzi, przemywa 50 ml wody, dalej 50 ml 6 n roztworu wodorotlenku sodowego i wreszcie 50 ml wody. Roztwór benzenowy steza sie do malej objetosci i odsacza wykry¬ stalizowany kwas 0-acetylo-5-(4-fluorofenylo)-salicylowy, przemywa go 100 ml heksanu i suszy do stalego ciezaru.Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 130—145°Q przy czym wydajnosc wynosi 50% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad H. Acetylowanie za pomoca ketenu. Do 232 g kwasu 5-(4-fli)orofenylo)-salicylowego w 400 ml bezwodnego eteru dodaje sie 0,2 g kwasu p-toluenosul- fonowego i do roztworu wprowadza sie przez belkotke .keten w ciagu \Yi\ godziny, utrzymujac temperature »25°G, aby zapobiec odparowywaniu eteru. Wedlug obli¬ czen stedriometrycznych nalezaloby wprowadzic 4,2 g ketenu, ale w celu uzyskania dobrej wydajnosci stosuje sie keten w duzym nadmiarze. Nastepnie dodaje sie 50 ml kwasu octowego, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem eter i w temperaturze 40°C dodaje powoli 250 ml wody. Wykrystalizowany kwas 5-(4-fluorofeny- lo)-acetylosalicylowy odsacza sie i przemywa 100 ml wody. Produkt topnieje w temperaturze 130—145°C, a wydajnosc procesu wynosi 98% wydajnosci teoretycznej.Przyklad ni. Acetylowanie za pomoca octanu izopropenyhi. Do 0,1 mola kwasu 5-(4-fluorofenylo)-sa- licylowego w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodaje sie 0,12 mola octanu izopropenylu i 2 g kwasu 2,4-dwunitrobenzenosulfonowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Na- 5 stepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury 40°C i dodaje powoli 1 litr wody. Po ochlodzeniu do tempera¬ tury 0°C odsacza sie wykrystalizowany kwas O-acetylo- -5-(4-fluorofenylo)-salicylowy, przemywa go 100 ml wo¬ dy i suszy do stalego ciezaru w temperaturze 60°C. 10 Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 130—145°C, a wydajnosc jego wynosi 80% wydajnosci teoretycznej. 15 PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 0-acetylo-5-(4-fluoro- fenylo)-salicylowego o wzorze 1, znamienny tym, ze kwas 5-(4-fluorofenylo)-salicylowy poddaje sie reakcji ze zwiazkiem zdolnym do oddawania rodnika acetylowego ^ i mogacym reagowac z fenolowymi grupami hydroksy¬ lowymi, takim jak chlorowcobezwodnik kwasu octowe¬ go, keten lub ester izopropenylowy kwasu octowego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika, zasad- 25 niczo nie ulegajacego acetylowaniu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny rym, ze reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci kwasowego katalizatora.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny rym, ze reak-. 30 ciC prowadzi sie w obecnosci kwasu siarkowego.KI. 120,14 67991 MKP C07c 65/10 CH, i J c=o C00H PL PL PL PL