PL67984B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 22.X.1965 dla zastrz.l—12 05.VIII.1966 dla zastrz. 13 Szwajcaria Opublikowano: 10.VIII.1973 67984 KI. 12p,7/01 MKP C07d 51/42 CZYTELNIA 15KD Plantowego Wlasciciel patentu: Ciba Societe Anonyme, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, nizsza grupa alkilenoaminowa, grupa oksa- lub aza- niskoalkiloaminowa, R2 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, nizszy rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkoksylowym, grupa aminowa ewentualnie alkilowana jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, nizsza grupa alkileno¬ aminowa, grupa oksa, lub aza- niskoalkilenoaminowa, R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca, symbol Et oznacza rodnik 1,2-etylenu ewentualnie alkilowany nizszym rodnikiem, a Alk oznacza nizszy rodnik al- kilenowy zawierajacy co najmniej 2 atomy wegla w lancuchu, ewentualnie w postaci ich N-tlenków i soli Jako nizsze rodniki alkilowe w zwiazkach o wzorze 1, odpowiednie sa rodniki jak metylowy, etylowy, proste lub rozgalezione i zwiazane w dowolnych po¬ zycjach rodniki propylowe, butylowe lub pentylowe Rodniki te wystepuja równiez w zwiazkach o wzorze 1 w nizszych grupach alkoksyalkilowych i alkoksylo- wych, przy czym przede wszystkim w grupach tych wystepuja rodniki metylowe, etylowe lub propylowe.Nizszymi rodnikami alkenylowymi, równiez i w nizszych grupach alkenyloksyalkilowych sa zwlaszcza rodniki allilowe i metallilowe albo krotonylowe.Rodnikami alkilenowymi, które w nizszych grupach alkoksyaltoilowych i alkenofesyalkilowych lacza atom 10 15 25 30 tlenu z pierscieniem pirymidynowym, sa korzystnie rodniki alkilenowe o 1—5, a zwlaszcza o 1—3 atomach wegla, takie jak rodniki metylenowe, zwiazane w dowolnych pozycjach rodniki etylenowe, propylenowe, butylenowe, lub pentylenowe. Nizszymi grupami al- koksyalkilowymi sa zwlaszcza grupy o ogólnym wzorze RO — (CH2)n —, w którym R oznacza rodnik alkilowy, o 1—3 atomach wegla, a n oznacza liczbe calkowita 1—3.Podstawnikami chlorowcowymi sa atomy bromu, a zwlaszcza chloru. Jako podstawniki w grupach ami¬ nowych oznaczonych symbolami B,± i R2 odpowiednie sa zwlaszcza rodniki zawierajace nie wiecej niz 8 atomów wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, allilowy, propylowy, izopropylowy, proste lub roz¬ galezione, w dowolnej pozycji zwiazane rodniki buty¬ lowe, pentylowe, lub heksylowe oraz grupy takie jak grupa 3-oksabutylowa, 3-oksapentylowa, 3-oksahepty- lowa, butylen (1,4), pentylen — (1,5), heksylen — (1,5), heksylen — (1,6), heksylen — (2,5), heptylen — (1,7), heptylen — (2,7), heptylen — (2,6), 3-oksapenty- len — (1,5), 3-azapentylen — (1,5), nizsza grupa 3-al- kilo-3-azapentylenowa — (1,5), na przyklad 3-metylo- -3-azapentylen — (1,5), nizsza grupa 3-hydrokisyalkilo- -3-azapentylenoiwa — (1,5), taka jak 3-hydroksyetylo- -3-azapentylen — (1,5), 3-oksa- lub -azaheksylen — (1,6).Korzystnie jest, gdy grupa aminowa jest grupa drugorzedowa, zwlaszcza nizsza grupa alkiloaminowa, np. metylo-, etylo-, a zwlaszcza grupa propylo-, bu- 67 98467 984 3 tylo-, lub pentyloaminowa, zawierajaca rozgalezione rodniki alkilowe np. grupe izopropylowa lub II-rzed.- -butylowa. Jednak szczególnie odpowiednie sa trzecio¬ rzedowe grupy aminowe, zwlaszcza nizsze grupy dwu- alkiloaminowe, takie jak grupy dwumetylo-, dwuety- lo-, N-metylo-, N-etylo-, dwupropylo-, dwuizopropylo-, dwubutylo-, dwu-II-rzed. butylo- lub dwuamyloami- nowe lub grupy pirolidynowe, piperydynowe, pipera- zynowe, nizsze grupy N-alkilo- lub N-hydroksyalkilo- piperazynowe, nizsze grupy N-alkilo- lub N-hydro- ksyalkilopiperazynowe albo morfolinowe.Oznaczone symbolem Et reszty alkilenowe ewentual¬ nie alkilowane nizszymi rodnikami oznaczaja mety- lowany rodnik etylenu, zwlaszcza rodnik etylenu nie zawierajacy podstawników.Jako nizsze rodniki alkilenowe oznaczone symbolem Alk odpowiednie sa rodniki zawierajace 2—6 atomów wegla, jak np. butylen — (2,4), butylen — (1,4), penty- len — (1,5), pentylen — (2,5), heksylen — (1,6), lub heksylen — (2,6), a zwlaszcza etylen — (1,2).Pierscien dwuazacykloalkanowy o wzorze 2, w któ¬ rym rodniki alkilenowe oznaczone symbolem Et od¬ dzielaja atomy azotu co najmniej dwoma atomami wegla, zawiera wiec co najmniej 6 czlonów pierscie¬ nia, ale korzystnie nie wiecej niz 8. Rodnikami alkile- nowymi sa zwlaszcza proste lub rozgalezione rodniki alkilenowe o najwyzej 6 atomach wegla, jak np. wyzej wymienione rodniki. Pierscien dwuazacykloal¬ kanowy jest przede wszystkim pierscieniem piperazy- nowym, ewentualnie podstawionym nizszymi rodnika¬ mi alkilowymi, zwlaszcza metylowymi.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci lecznicze. Dzialaja one zwlaszcza na bakterie gruzlicy, a szczególnie pierwot¬ niaki, zwlaszcza pasozyty zimnicy, np. u myszy i na pierwotniaki piroplazmozy, np. pierwotniaki z rodzaju Babesia, Bavesiella i Thieileria. Skuteczne sa one równiez przeciwko takim pierwotniakom piroplazmozy, które sa odporne na dzialanie znanych srodków do zwalczania zimnicy. Zwiazki te moga wiec byc od¬ powiednie do leczenia zwierzat lub jako srodki leczni¬ cze do zwalczania zimnky, babezjozy, teileriozy, ana- plazmozy i innych zakazen. Moga one równiez stano¬ wiac dodatki do karmy zwierzecej. Poza tym zwiazki te dzialaja hamujaco na tworzenie sie guzów i np. u szczurów wykazuja dzialanie przeciwzapalne. W zwiazku z tym, zwiazki te moga byc stosowane przy leczeniu zwierzat lub jako srodki przeciwzapalne. Po¬ za tyra stanowia one cenne produkty posrednie.Szczególnie cenne, zwlaszcza ze wzgledu na ich skutecznosc przeciwko pierwotniakom piroplazmy i pierwotniakom, z rodzaju Babesia oraz jako srodki dzialajace przeciwzapalnie¦, sa zwiazki o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z piersciienli pirymidynowych zawiera w polozeniu 2 i/lub 6 wolna lub podstawiona w wyzej podany sposób grupe aminowa, a zwlaszcza zwiazki o wzorze la, w którym co najmniej jedna z grup Ra i Rb oznacza wolna lub podstawiona grupe aminowa, zwlaszcza jedna z wyzej podanyeh, korzyst¬ nie nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminowa, piro- lidynowa, piperydynowa, morfolinowa, piperazynowa lub nizsza grupe N-alkilo- albo N- hydroksyalkilopi- perazynowa, np. taka jak wyzej podane, a zwlaszcza grupe dwuetyloamiinowa lub korzystnie dwumetylo- aminowa, podczas gdy ewentualnie pozostale podstaw¬ niki oznaczaja wodór lub korzystnie nizsze rodniki alkilowe ewentualnie podstawione nizszymi rodnikami alkoksylowymi, zwlaszcza jeden z wyzej wymienio¬ nych, korzystnie rodnik propylowy, etylowy, metoksy- 5 etylowy, etoksyetylowy, a zwlaszcza metylowy, zas podstawnik Re oznacza atom wodoru, zas symbol Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla korzystnie o 2—4 atomach wegla, a zwlaszcza reszte propylenowa, szczególnie reszty propyleno io — (15), a zwlaszcza butyleno — (1,4).Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1, odpowia¬ dajace zwiazkom o wzorze Ib, w którym Ra oznacza wolne grupy aminowe lub pirolidyno-, piperdyno-, morfolino-, piperazynowe i nizsze grupy N-alkilo- lub 15 N-hydroksyalkilo-piperazynowe, a zwlaszcza nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, np. wyzej wy¬ mienione, w szczególnosci zas grupy dwuetyloamino- we korzystnie dwumetyloaminowe, a Rb oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, taki jak rodnik 20 propylowy, etylowy, a zwlaszcza metylowy, zas Alk oznacza propylen — (1,2), propylen — (2,3), etylen — (1,2), korzystnie propylen — (1,3) i butylen — (1,4).Szczególnie cenne jako srodki przeciw zimnicy i srodki przeciwzapaleniowe sa: N, N'-cbwu(Y-)6-metylo- 25 amino-2-metylopirymidylo-4-amino(-propylo) - pipera¬ zyna, N,N,-dwu(Y-)6-amino-2-metylopirymidylo-4-ami- no-propylo-(piperazyna), a zwlaszcza N, N'-diwu-(Y-)6- -dwumetyloamino-2-metylopirymidylo-4-amino (-pro- pylo)-piperazyna o wzorze 3. Ostatni z wymienionych 30 zwiazków podawany podskórnie myszom w dawkach 20—40 mg/kg wykazuje wyraznie dzialanie przeciw zimnicy, a podawany szczurom podskórnie w dawkach 30—50 mg/kg przy kaolinowym zapaleniu oplucnej i w dawkach 10—30 mg/kg równiez podskórnie przy ziar- 35 niniakach wykazuje wyrazne dzialanie przeciwzapale¬ niowe. Silnym dzialaniem przeciw zimnicy wyróznia sie N,N,-dwu-(ó-)6-dwumetyloamino-2-metylopirymidy- lo-4-amino(-butylo)-piperazyna o wzorze 4.Cenne sa równiez, aczkolwiek nie w tej mierze jak 40 wyzej wymienione zwiazki o wzorach 1 i 2, poniewai takie pochodne zwiazków o wzorze 1, w któryGh resz¬ ty oznaczajace jak wyzej podaao grupy aminowe, oznaczaja wodór lub nizszy rodnik alkilowy, albo nizszy rodnik alkoksyalkilowy, które omówiono po- 45 wyzej.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5 poddaje sie reakcji z dwoma równowaznikami molo¬ wymi zwiazku o ogólnym wzorze 6, w których to 50 wzorach Alk, Et, Rt, R2 i R» mada wyzej podane zna¬ czenie, a przy czym jeden z podstawników oznaczo nych symbolem X lub Y oznacza wolna grupe amino¬ wa, podczas gdy drugi oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana grupe wodorotlenowa, z tym, ze jesli 55 X oznacza grupe aminowa, wówczas Y moze oznaczac równiez grupe merkapto lub czwartorzedowa grupe aminowa. Inny sposób polega na tym, ze zwtiazeik o wzorze 7, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji sa zwiazkiem o 60 ogólnym wzorze Sr w którym Z oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana grupe wodorotlenowa, a po¬ zostale symbole maja wyzej podane znaczenie, lub tez w zwiazku o ogólnym wzorze 9, w którym Bl9 Bg i B, maja wyzej podane znaczenie, a symbole Alk*, i Etc, es maja znaczenie podane wyzej w odniesieniu do grup«7 984 5 6 Alk, i Ut, z tym, ze co najmniej w jednym z tych podstawników, sasiadujacym z atomem azotu, rodnik metylenowy jest zastapiony przez grupe karbonylowa, redukuje sie grupe karbonylowa lub grupy karbony- lowe do grup metylenowych, albo tez zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1<), w którym Rj, R2, R, i Alk maja wyaej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 11, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Zdolna do treaikcjd, zestryfikowana grupa wodoro¬ tlenowa, jest zwlaszcza grupa wodorotlenowa zestry- fikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub moc¬ nym organicznym kwasem sulfonowym, a wiec toorzystnie grupa ta oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor, brom lub jod albo grupe sulfonyloksylowa, taka jak grupa benzeraosullonyloksylowa. Grupa mer- kapto oznacza grupe wolna lub korzystnie zestryfiko- wana, np. za pomoca nizszego rodnika alkilowego lub an»lkiiknraego, mp; gmlpa merkaptobenzyloiwa, a cawar- tarzeilowa grmpa amoinawa jest np. nizsza grupa trój- aHciloamoniowa. Korzystnie jest, gdy reszta Y oznacza atom chlorowca takiego jak brom, a zwlaszcza chlor.Jeieli pdrymidyna zawiera przy tym jeszcze w innym polozeniu, np. w polozeniu 2, grupe dajaca sie wy¬ mieniac, wówczas nalezy awrócic uwage na to, aby nie byla ona bardziej podatna do reakcji niz grupa w polozeniu 4. W przypadku wystepowania w poloze¬ niach 2 i 4 jednakowych dajacych sie wymieniac grup, zazwyczaj grupa w polozeniu 4 jest bardziej po¬ datna do reakcji.W otrzymanych zwiazkach o wzorze 1 mozna w ra¬ mach sposobu wedlug wynalazku zmieniac podstawni¬ ki w znany sposób, tak wiec, n^. atomy chlorowca mozna wymieniac na grupy aminowe, przez reakcje z amoniakiem lub aminami, albo za pomoca srodków redukujacych, np. wodorem w obecnosci katalizatora wymienic atomy chlorowca na atomy wodoru.W celu otrzymania zwiazków zawierajacych rodnik 2-aarnno|)yrymidylu^(4)-, a zwlaszcza zwiazków o wzo- rae 1, w którym reszta R, oznacza grupe amMowa, JoGHzystBiie i»eatecja poddaje «ie 2,4^wuchloaiowccjpiry - Atidyne* zwlaaacza o waorae 12, z N, N^wuaimiinoallri- lodiazacykldaikaaem, zwlaszcza o wzorze 15, w których to wzorcach Hal oanacza atom chlorowca, a R± i Alk maja wyzej podane znaczenie i po podstawieniu ato¬ mów chloru w polozeniu 4 grupa aminowadwuazacy- kloalkanu, wymienia sie atom chlorowca w polozeniu 2 na grupe aminowa, oznaczona symbolem R2. W celu wytwarzania zwiazków zawierajacych rodnik §-aminopirymidylu-{4)-, zwlaszcza zwiazków o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe aminowa, korzystnie wychodzi sie bezposrednio ze zwiazków €-amino-4- halogenopirymidynowych.Wymienione reakcje prowadzi sie w zwykly sposób, ewentualnie w obecnosci rozcienczalników i/lub srodków kondensujacych i/lub katalizatorów, w tem¬ peraturze obnizonej, zwyklej lub podwyzszonej, ewen¬ tualnie w zamknietym naczyniu, i/lub w atmosferze gazu obojetnego.W zaleznosci od sposobu postepowania otrzymuje sie zwiazki o postaci wolnej lub jako sole. Z zasad mozna wytwarzac sole, odpowiednie do stosowania w lecznictwie, np. z kwasami jak kwasy chlorowo¬ dorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azo¬ towy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aro¬ matyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylo¬ we lub sulfonowe, jak kwas mrówkowy, octowy, pro- pionowy, szczawiowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, hydroksymaleinowy, dwuhydiroksymaleinowy lub pi- rogronowy, kwas fenylooctowy^ benzoesowy, p-ami- nobenzoesowy, antranilowy, p^hydroksybenzoesowy, salicylowy, embonowy lub p-aminosalicylowy, tóefca- nesulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosuUono- wy, etylemosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosul- ionowy, lub tfulfantilowy, jak i metttaaalme, fcryptofam lizyne lub arginine. Otrzymane sole mozna przepro¬ wadzac w wolne zwiazki.Wyzej wymienione, jak i inne sole mozna równiez stosowac do oczyszczania wolnych zwiazków. Ze wzgle¬ du na duze pokrewienstwo miedzy zwiazkami w wolnej postaci i ich solami okreslenie „wolne zwiazki" obejmuje równiez sole tych zwiazków.Stosowane zgodnie z wynalazkiem produkty wyjs¬ ciowe mozna równiez wytwarzac w warunkach pro¬ cesu wedlug wynalazku ewentualnie stosowac je w postaci soli, np. zwiazek o wzorze 6, w którym R*, R, i R, maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze -(R)N-Alk-Z, w którym R, Alk i Z maja wyzej podane znaczenie, mozna poddac reakcji ze zwiazkiem o wzorze 14, w którym symbol Et ma wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt posred¬ ni o wzorze 7, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddac wyzej opisanej reakcji.Otrzymane zwiazki o wzorze 1, mozna przeprowa¬ dzac w znany sposób w ich odpowiednie N-tlenki, np. za pomoca reakcji z nadtlenkiem wodoru lub orga¬ nicznymi nadkwasami takimi jak kwas nadbenzoeso- wy lub nadoctowy. Zwiazki otrzymane w postaci ra- cematów mozna równiez rozdzielac znanymi metoda¬ mi na optyczne antypody. Produkty wyjsciowe, sto¬ sowane zgodnie z Wynalazkiem, sa zwiazkami znany¬ mi lub tez wytwarza sie je znanymi sposobami.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku i ich sole moga byc stosowane jako srodki lecznicze np. w postaci preparatów leczniczych, w których zwiazki te lub ich sole zawarte sa w mieszaninie z nosnikiem odpowiednim do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym. Do wytwarzania tych prepara¬ tów stosuje sie nosniki, które nie reaguja z omawia¬ nymi zwiazkami, takie jak np. woda, cukier mleko¬ wy, krochmal, stearynian magnezowy, talk, oleje ros¬ linne, alkohole benzylowe, guma, glikole polialkileno- we, cholesteryna, lub inne znane nosmikd. Preparaty farmaceutyczne moga miec postac tabletek, drazetek, a jako diecze moga stanowic roztwory, zawiesiny lub emulsje, ewentualnie sterylizowane i/lub zawierajace srodki pomocnicze, takie jak konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace albo emulgujace oraz sole do zmia¬ ny cisnienia osmotycznego lub substancje buforowe i ewentualnie inne srodki lecznicze.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 14,2 2-6-dwumetylo-4-chloropirymi- dyny i 10 g NjN^dwu-Y-aminopropylopiperazyny ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 180°C. Otrzy¬ many produkt rozpuszcza sie w rozcienczonym kwa¬ sie octowym, roztwór traktuje weglem aktywowanym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 67 984 8 i alkalizuje. Wytracony N,N,-dwu(Y)2,6-dwumetylopi- rymidylo-4-amino(-propylo)-piperazyne o wzorze 15 odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny meta¬ nolu z woda. Produkt topnieje w temperaturze 146— 148°C.Przyklad II. Mieszanine 17,1 g 2-metylo-6- dwu- metyloamino-4-chloropirymidyny, 10 g N,N'-dwu-Y- aminopropylopiperazyny i 50 cm* sulfolanu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 190°C. Po ochlo¬ dzeniu produkt wlewa sie do wody i roztwór slabo alkalizuje. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu z woda. Otrzymana N,N'-dwu- (Y)-2-metylo -6- dwumetyloaminopirymidylo -4- amino (^PTOpylo)-piperazyna o wzorze 16 topnieje w tempe¬ raturze 191—194°C.Przyklad III. 15,7 g 2-metylo-6-metyloamino-4- chloropirymidyny i 10 g N,N'-dwu-Y-aminopropylopi- perazyny miesza sie z 75 g fenolu i 250 mg chlorku amonowego i mieszajac ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze 180—190°C. Ochlodzona mase miesza sie nastepnie z 1 litrem 2N roztworu wodorotlenku sodowego, osad odsacza i przekrystalizowuje z dwu¬ metyloformamidu. Otrzymuje sie N,N'-dwu(Y-) 2-me- tyfo-6-aminopirymidylo -4- amfiino<-propylo)-piperazy¬ ne o wzorze 17. Topnieje ona w temperafturze 204— 206°C.Przyklad IV. Mieszanine 14,3 g 2-metylo-6-ami- no-4-chloroptirymidyny, 10 g N, N^dwu-Y-aminopro- pylopiperazyny, 75 g fenolu i 250 mg chlorku amonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 180—190°C, pozostawia do ochlodzenia i wlewa do 1 litra 2N wodorotlenku sodowego. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzyma¬ na N,N'-dwu-(Y-) 2-metylo-6-aminopirymidylo-4-ami- no (-piropylo)-piperazyna o wzorze 18 topnieje w tem¬ peraturze 200—202°C.Przyklad V. 18,8 g 2-metoksymetylo-6-metylo- amino-4-chloropirymidyny, 10 g N^-dwu-Y-amino- propylopiperazyny i 23,5 g fenolu ogrzewa sie w cia¬ gu 4 godzin w tmperaturze 190°C, chlodzi mieszanine do temperatury 100°C i miesza z 500 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego. Wytracona N, N'-diwu-(Y-) 2- metoksymetylo -6- metyloaminopirymtidylo -4- amino (-propylo)-piperazyna o wzorze 19 topnieje w tempe¬ raturze 178—182°C.^Przyklad VI. Mieszanine 16,3 g 2-dwumetyloa- mino-6-metylo-4-chloropirymidyny, 10 g N, N'-dwu-Y- -aminopropylopiperazyny, 30 g fenolu i 250 mg chlor¬ ku amonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do tem¬ peratury 180°C. Otrzymana zasade wyodrebnia sie w sposób opisany w przykladzie IV, a nastepnie roz¬ puszcza sie w etanolu i przez dodanie etanolowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie czterochloro- wodorek N, N'(-dwu-)Y-(2-metyloamiino-6Hmetyloami- no-6-metylopirymidylo-4-amino(-piropylo)-piperazyny o wzorze 20. Produkt ten przekrystalizowiany z etanolu topnieje w temperaturze powyzej 300°C.Przyklad VII. 20 g N,N'-dwu-Y-aminopropylo- piperazyny i 28 ml trójetyloaminy rozpuszcza sie w 60 ml metanolu i w temperaturze 60°C wkrapla roz¬ twór 2-metylo-4,6-dwuchloropirymidyny. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna, oddestylowuje metanol i pozostalosc traktuje 2N roz¬ tworem wodorotlenku sodu ii odsacza otrzymana N,N'- 5 -dwu-(Y-)2-metylo-6-chloi^opikymddylo-4-aniino (-pro-v pylo)-piperazyne o wzorze 21. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z woda produkt topnieje w temperaturze 157—160°C.Przyklad XII. 43,6 g 2,4,5,6-czterochloror^ymi- dyny rozpuszcza sie w 300 ml etanolu i w temperatu¬ rze pokojowej wkrapla roztwór 20 g N^-dwu-Y-ami- nopropylopiperazyny w 100 ml etanolu. Miesza sie w ciagu 2 godzin i odsacza wytracona N^-dwu-ft-te, 5, 6-trójchloropirymidylo-4-amino)-propylo]-piperazyne o wzorze 26. Po przekrystalizowaniu z dwumetylofor¬ mamidu produkt ten topnieje w temperaturze 280°C z objawami rozkladu. 60 Przyklad XIV. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie XIII, stosujac morfoline, otrzy¬ muje sie N,N,-dwu-[Y-(-2,6-dwumorfolino-5-chloropi- rymidylo-4-amino(-propylo]-piperazyne o wzorze 28 Po przekrystalizowaniu z metanolu produkt ten top- 65 nieje w temperaturze 207—210°C.Przyklad VIII. 5,6 g substancji opisanej w przy¬ kladzie VII w 50 ml morfoliny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 190°C. Pozostalosc traktuje sie 2N roztworem wodorotlenku sodowego i odsacza wydzielona N,N'-dwu-(Y-) 2-metylo-6-morfolinopirymi- dylo-4-amino(-propylo)-piperazyne o wzorze 22. Po przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidu produkt topi sie w temperaturze 178—180°C.Przyklad IX. Przez reakcje analogiczna do opisanej w przykladzie VIII, stosujac N-metylopipe- » razyne, otrzymuje sie N^-dwu-Y-P-metylo-e-fN-me- tylopiperazyno) -pdrymidylo-4-ammo]-propylopiperazy- ne o wzorze. 23. Po przekrystalizowaniu z metanolu rozcienczonego woda produkt ten topnieje w tempera¬ turze 68—70°C. 29 Przyklad X. W sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie VIII, stosujac piperydyne, otrzymuje sie N,N,-dwu-(Y-)2-metylo-6-piperydynopirymidylo-4- amino(-propylo)-piperazyne o wzorze 24. Produkt ten 30 po przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidu top¬ nieje w temperaturze 154—156°C.Przyklad XI. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie VIII, stosujac pirolidyne, otrzy¬ muje sie N,N'-dwu-(Y-)2-metylo-6-iyirolidynopirymidy- lo-4-amiino(-propylo)-piperazyne o iwzorze 25. Po prze¬ krystalizowaniu z dwumetyloformamidu produkt ten topnieje w temperaturze 145—147°C. 40 45 Przyklad XIII. 19,6 g zwiazku opisanego w przy- 50 kladzie XII i 200 ml nasyconego roztworu diwumetylo- aminy w metanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w autoklawie w temperaturze 120°C, oddestylowuje sie metanol i pozostalosc tiratotuje woda. Odsacza si§ wy¬ tracony szesciochlorowodorek, N, N'-dwu-(Y-[2,6-dwu 55 (dwumetyloamano)-5-chloropirymidylo -4- amdino]-pro- pylo}-piperazyny o wzorze 27. Po przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidu produkt ten topnieje w tem¬ peraturze 153—155°C.67 984 10 Przyklad XV. 17,29 g N,N'-dwu-p-aminoetylopi- perazyny i 28 ml trójetyloamiiny rozpuszcza sie w 60 ml metanolu i dodaje kroplami roztwór 32,6 g 3-mety- lo-4,6-dwuchloropirymidyny w 80 ml metanolu w tem¬ peraturze 60°C. Ogrzewa sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna i oddestylowuje metanol, pozosta¬ losc rozpuszcza w 200 ml etanolu, dodaje wegla akty¬ wowanego, odsacza i goracy przesacz traktuje woda az do wystapienia zmetnienia. Po ochlodzeniu wykry- stalizowuje N, N'-dwu[(5-(2-metylo-6-chlorop'irymidylo- 4-amino)-etylo]-piperazyna o wzorze 29 i o temperatu¬ rze topnienia 166—169°C.Przyklad XVI. 7,9 g substancji opisanej w w przykladzie XV i 40 ml N-metylopiperazyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w autoklawie w temperaturze 180°C, po czym oddestylowuje sie nadmiar N-metylo¬ piperazyny, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Po dodaniu 2 N roztworu wodorotlenku sodowego wy¬ traca sie N,N'-dwu[P-/2-metylo-6-N-metylopiperazyno- pirymidylo-4- amino/-etylo]-piperazyna o wzorze 30 i o temperaturze topnienia 168—170°C.Przyklad XVII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XVI, stosujac morfolikie, otrzy¬ muje sie N,N,-diwu-[P-(2-metylo-6-morfoliinopirymidy- lo-4-amino)-etylo]-piperazyne o wzorze 31. Po prze¬ krystalizowaniu z dwumetyloformamiidu produkt ten topnieje w temperaturze 227—229°C.Przyklad XVIII. Mieszanine 28,4 g 2,6-dwumety- lo-4-chloropirymidyny, 17,2 g N^-dwu-P-aminoetylo- piperazyny, 75 g fenolu i 250 mg chlorku amonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 170°C i miesza z 1 litrem 2N roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Odsacza sie wydzielona N,N'-dwu-[|3-(2,6-dwumety- lopirymidylo-4-amino(-etylo]-piperazyny o wzorze 32.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z wo¬ da produkt ten topnieje w temperaturze 151—153°C.Przyklad XIX. 31,4 g 2-metylQ-6-metyloamino- -4-chloropirymidyny i 17,2 g N,N'-dwu-(J-aminoetylopi- perazyny miesza sie z 31,3 g fenolu i 200 mg chlorku amonowego ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze 185°C. Ochlodzona mieszanine miesza sie z 400 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego i odsacza wydzielona N,N,-dwu4p-(-2-metylo-6-metylo-aminopi- rymidylo-4-amino(-etylo]-piperazyne o wzorze 33 i o temperaturze topnienia 225—228°C.Przyklad XX. Mieszanine 34,3 g 2-metylo-6-dwu- metyloamino-4-chloropirymidyny, 17,2 g N^-dwu-fJ- aminoetylopiperazyny i 47 g fenolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 190°C. Postepujac da¬ lej w sposób opisany w przykladzie XIX, otrzymuje sie N,N,-dwu-[p-(2-metylo-6-dwumetyloaminopirymi- dylo-4-amino]-etylo-piperazyne o wzorze 34. Po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny metanolu z woda pro¬ dukt ten topnieje w temperaturze 117—120°C.Przyklad XXI. Mieszanine 14,2 g 2-6-dwumetylo- 4-chloropirymidyny 11,4 g NjN^dwu-ó-aminobutylopi- perazyny, 37,5 fenolu i 200 mg chlorku amonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 170°C i traktujac 2N roztworem wodorotlenku sodowego wy- osabniia N,N'-dwu-[ó-(2,6-dwumetylopiryrniidylo-4-ami- no)-butylo]-piperazyne/ o wzorze 35. Dwuchlorowodo- rek tego zwiazku topnieje w temperaturze 268—271°C. 5 Przyklad XXII. Przez reakcje 6,8 g 2-metylo- 6-dwumetyloamino-4-chloropirymidyny z 4,6 g N,N'- dwu-ó-aminobutylopiperazyny i 11,7 g fenolu w spo¬ sób opisany w przykladzie XXI, otrzymuje sie N,N'- dwu-[<5-(2-metylo -6- dwumetyloaminopirymidylo -4- io amino)-butylo]-piperazyne o wzorze 36. Po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaindiny metanolu z woda produkt ten topnieje w temperaturze 110—112°C.Przyklad XXIII. N,N'-dwu-[<5-(2-metylo-6-chlo- 15 ropiryrniidylo-4-amino)-buitylo]-piperazyne o wzorze 37 otrzymuje sie przez reakcje 32,6 g 2-metylo-4,6-dwu- chloropirymidyny i 22,8 g N^-dwu-d-amino-butylo- piperazyny w 150 ml metanolu, w obecnosci 28 ml trójetyloaminy. Reakcje prowadzi sie w ciagu 8 go- 20 dzin, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna, po czym od¬ destylowuje sie metanol i produkt przekrystalizowirje z mieszaniny metanolu z woda. Topnieje on w tem¬ peraturze 145—148°C. 25 Przyklad XXIV. 14,2 g 2,6-dwumetylo-4-chloro- pirymidyny, 11,4 g N,N'-diwu Y-aminopropylo-2,5-dwu- metylopiperazyny, 35 g fenolu i 200 mg chlorku amonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze 190°C. N,N,-dwu-[Y-(2,6-dwumetylopirymidylo- 30 -4-amino)-propylo]-2,5-dwumetylopiperazyne o wzorze 38 wyodrebnia sie przez traktowanie 500 ml 2N roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Produkt ten topnieje w temperaturze 183—185°C. 35 Przyklad XXV. Przez reakcje 15,7 g 2-metylo- -6-metylo-aimino-4-chloropiiryniidyny, 11,4 g N,N'-dwu- -Y-amino-propylo-2,5-dwumetylopiperazyny, 35 g fe¬ nolu i 200 mg chlorku amonowego, w sposób opisany w przykladzie XXIV, otrzymuje sie N,N,-dwu[v-(2-me- 40 tylo-6-metyloaminopirymidylo- 4-amiino)-propylo]- 2,5- -dwumetylopiperazyne o wzorze 39. Po przetorystalizo- wamdai z mieszaniny metanolu z woda produkt ten top¬ nieje w temperaiturze 170—175°C. 45 Przyklad XXVI. N,N'-dwu-[Y-(2-metylo-6-dwu- metyloaminopirymidylo-4-amino)-propylo] - 2,5-dwu- metylopiperazyne o wzorze 40, otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIV, sto¬ sujac 17,2 g 2-metylo-4-dwumetyloamino-6-chloropiry- 50 midyny, 11,4 N,N'-dwu-Y-aminopropylo-2,5-dwumetylo- piperazyny i 23,4 g fenolu. Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi 136—139°C.Przyklad XXVII. N,N'-dwu-[Y-(2-metylo-6-chlo- 55 ropirymidylo-4-amino)-propylo] - 2,5-dwumetylopipe- razyne o wzorze 41, otrzymuje sie przez reakcje 16,3 g 2Hmetylo-4,6-dwuchloropirymidyny i 11,4 g N,N'- -dwu-Y-aminopropylo-2,5-dwumetylopiperazyny w 100 ml metanolu w obecnosci 14 ml trójetyloaminy. Po 60 przekrystalizowaniu z roztworem metanolu w wodzie zwiazek ten topnieje w temperaturze 170—172°C.Przyklad XXVIII. Mieszanine 1-1,4 g 2-metylo- -6-dwumetyloamino-4-chloropirymidyny, 8,7 g N,N'- 65 -dwu-Y-amino-|3-dwumetylopropylopiperazyny, 15,7 g67 984 11 12 fenolu i 100 mg chlorku amonowego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 190°C i po ochlodzeniu miesza z 250 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego.Odsacza sie wydzielona N,N'-dwu-[Y-(2-metylo-6-dwu- metyloaminopirymidylo-4-amino) - (3-dwumetylopro- pylo]-piperazyne o wzorze 42 i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu z woda. Produkt ten topnieje w temperaturze 175—177°C.Przyklad XXIX. 39,2 g chlorowodorku estru kwasu p-toluenosulfonowego N-[2-metylo-6-dwume- tyloaminopirymidylo(4)]-£-aminopentylu i 8,6 g pipera¬ zyny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C, a nastepnie w ciagu 4 godzin w temperaturze 180°C. Mieszanine rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje i oleisty produkt ekstrahuje chlorkiem etylenu, suszy wyciag, saczy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i traktuje etanolowym roztworem kwasu solnego. Wykrystalizowuje N,N,-dwu-[f-(2-metylo-6- -dwumetyloaminopirymidylo-4-amino)-pentylo] - pipe¬ razyna o wzorze 43. Po przekrystalizowaniu z etanolu produkt topnieje w temperaturze 206—209°C.Zwiazek uzyty jako produkt wyjsciowy wytwarza sie przez ogrzewanie 2-metylo-6-dwumetyloamino-4- -chloropirymidyny z 5-amino-1-propylenu i przeksztal¬ cenie otrzymanej 2-metylo-6-dwumetyloamino-4-(e- -hydroksypentylo)-aminopirymidyny w ester kwasu p-toluenosulfonowego. Estryfikacje te prowadzi sie za pomoca chlorku kwasu tolueno-4-sulfonowego.Przyklad XXX. 9,2 g N,N,-dwu-[v-(2-metylo-6- -dwumetyloaminopirymidylo-4-amino)-propylo] - pipe¬ razyny rozpuszcza sie w 250 ml chlorku metylenu i do roztworu dodaje porcjami w temperaturze pokojowej 17,2 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po kilku go¬ dzinach odsacza sie cztero-N-tlenek N,N,-dwu-[v-(2- -metylo-6-dwumetyloaminopirymidylo-4-amino) - pro- pylo]-piperazyny. Po wytrawieniu eterem i przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny dwumetyloformamidu z woda produkt topnieje w temperaturze 168—170°C.Przyklad XXXI. 40,1 g estru propylowego kwasu tolueno-4-sulfo - N-[2-metylo-6-dwumetyloaminopiry- midylo-(4)]-Y-aminopiperazyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 120°C, a nastepnie w ciagu dalszych 4 godzin w temperaturze 180°C. Oziebiony, wyodrebniony osad zadaje sie 250 ml 2N roztworu wo¬ dorotlenku sodu. Wytracona N,N'-dwu-[Y-(2-metylo-6- dwumetyloaminopirymidylo-4-amino(-propylo] - pipe¬ razyne o wzorze 3 odsacza sie i krystalizuje z miesza¬ niny alkoholu z woda otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 191—194°C.Produkt wyjsciowy zastosowany w tym przykladzie wytwarza sie w sposób nastepujacy: 51,3 g 2-metylo-6-dwumetyloamino-4-chloropirymi- dyny i 45 g 3-aminopropanolu ogrzewa sia w tempera¬ turze 160°C w ciagu 4 godzin i po oziebieniu produkt reakcji rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje 2N roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy, saczy i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Otrzymany produkt po krys¬ talizacji z etanolu, topi sie w temperaturze 78°C. 42 g otrzymanej w powyzszy sposób 2-metylo-6- -dwumetyloamino - 4-hydroksypropyloaminopirymidy- ny rozpuszcza sie w pirydynie, dodaje w temperaturze 10—15°C 42 g p-toluenosulfochlorku i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mie¬ szanine wlewa sie do 100 ml stezonego kwasu solnego zawierajacego 300 g lodu po czym wydzielony olej 5 ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy, odsacza i ponownie odparowuje do suchosci. Sucha pozostalosc krystalizuje sie z toluenu otrzymujac chlorowodorek estru N-[2-metylo-6-dwumetyloaminopirymidylo-(4)- -Y-aminopropylowego] kwasu p-toluenosulfonowego o temperaturze topnienia 135—137°C.Przyklad XXXII. Do 6,3 g glinowodorku litu w 500 ml czterowodorofuranu wprowadza sie porcjami 24,9 g N,N'-dwu-[2-metylo-6-dwumetyloaminopirymi- dylo-(4)-karbamyloetylo]-piperazyny, po czym ogrzewa sie w ciagu kilkunastu godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie postepujac w znany sposób, traktuje zwiazek woda i roztworem lugu. Po oddestylowaniu czterowodorofuranu, osad krystalizuje sie z mieszaniny alkoholu z woda, otrzymujac N,N,-dwu-[y-(2-metylo- -6-dwumetyloaminopirymidylo-4-aminopropylo] - pipe¬ razyne o wzorze 3.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w sposób naste¬ pujacy: 97 g N,N'-dwu-Y-aminopropylopiperazynyi 56 g wodorotlenku potasu wprowadza sie do 2190 ml gli¬ kolu, po czym mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, az do zakonczenia wywiazywania sie amo¬ niaku, a nastepnie rozciencza sie mieszanine woda w ilosci jak 1:2 i przy intensywnym chlodzeniu zakwa¬ sza 20% roztworem kwasu siarkowego i odsacza wy¬ dzielony osad siarczanu N,N'-dwu-(3-karboksyetylopi- perazyny, który topi sie z rozkladem w temperaturze 278—281°C. 23 g otrzymanego kwasu dwukarboksylowego ze 100 ml chlorku tionylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna az do ustania wywiazywania sie dwutlenku siarki, po czym oddestylowuje sie calkowicie pozostaly nadmiar chlorku tionylu, a uzyskany osad rozpuszcza w 50 ml pirydyny. Nastepnie do uzyskanego roztworu chlodzac wprowadza siie porcjami 30,49 g 2-metylo-6-dwumety- loamino-4-aminopirydyny o temperaturze topnienia jej chlorowodorku 67—68°C, otrzymanej przez ogrzewanie 2-metylo-6-dwumetyloaminy-4-chloropirymidyny w etanolowym roztworze amoniaku, prowadzone w auto¬ klawie w temperaturze 173—175°C. Reakcje prowadzi sie przy mieszaniu w ciagu kilkunastu godzin, po czym mieszanine poreakcyjna wlewa sie na mieszanine 200 ml wody lodowej ze 100 ml stezonego kwasu solnego.Po doprowadzeniu odczynu mieszaniny do wartosci pH 5, za pomoca stezonego roztworu wodorotlenku sodu wydziela sie osad N,N'-dwu-[-2-metylo-6-dwu- metyloaminopirymidylo-4-karbamyloetylo] - piperazy¬ ny, który po odsaczeniu poddaje sie dalszym wyzej wymienionym reakcjom.Przyklad XXXIII. Mieszanine 16,7 g N-(dwu-0- -chloroetylo) - NH2-metylo-6-dwumetyloaminopirymi- dylo-(4)-]-l,3-dwuaminopropanu z 10,5 g N-[2-metylo- -6- dfwuimetyloamitnopirymidylo-(4)]-l,3- dwuaminopro- panu i 50 ml sulfolanu, ogrzewa die w temperaturze 190°C, w ciagu 4 godzin, a nastepnie odsacza wytwo¬ rzony produkt, otrzymujac po krystalizacji z miesza¬ niny metanolu z woda N,N'-dwu-[Y-(2-metylo-6-dwu- metyloaminopirymidylo-4-aminopropylo]-piperazyne, o temperaturze topnienia 191—193°C, o wzorze 3. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 0067 984 13 Produkty wyjsciowe wytwarza sie wedlufr nizej po¬ danego sposobu: 40,1 g chlorowodorku estru N-[2-me- tylo -6- dwumetyloaminopiry!miidylo-(4)] -y- aminopro- pylowego kwasu p-toluenosulfonowego oraz 50 ml dwuetanoloaminy ogrzewa sie w temperaturze 150°C w ciagu 4 godzin. Produkt poreakcyjny oziebia sie i po rozpuszczeniu w wodzie roztwór doprowadza sie do odczynu alkalicznego, a nastepnie poddaje eks¬ trakcji chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymany osad rozpuszcza sie w etanolu i uzyskany roztwór wysyca gazowym chlo¬ rowodorem. Otrzymany tym sposobem chlorowodorek N^dwuetanolo - N^-metylo-G-dwumetyloaminopiry- midylo-(4)-]-l,3-dwuaminopropanu o temperaturze top¬ nienia 138—140°C ogrzewa sie nastepnie ze 100 ml chlorku tionylu w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, pó czym pibd obnizonym cisnieniem- oddesty¬ lowane sie ilosciowo nadmiar chlorku tionylu, a uzys¬ kana pozostalosc raz ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa mieszanina eteru z roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik.Jako pozostalosc otrzymuje sie N-(dwu-P-chloroety- lo) -N' - [2 -metylo-6 -dwumetyloaminopirymidylo -(4)]-1,3- -dwuaminopropan, który bez dalszego oczyszczania mozna' stosowac do* dalszych reakcji. N-/2-metyio-fl- -dwumetyloaminopirymidylo- (4) -1,3-dwuaminopropan otrzymuje sie w wyniku reakcji 34,2 g 2-metylo-6- -dwiimetyloamdiio-4-chloropirymidyny z 37 g 1,3- -dwuanuinopropanem prowadzonej1 w temperaturze wrzenia mieszaniny, w ciagu 4 godzin. Chlorowodorek wytworzonego zwiazku ma temperature topnienia 221 —225°C.Tabletki zawierajace 100 mg czynnej substancji 3» otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 14 PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe skladnik N,N*-dwu-* -(2-metylo-6rdwumetylo- amino-pirymidylo-4-amino)-propylo- piperazyna Cukier mlekowy Krochmal pszeniczny Koloidalna krzemionka Krochmal maranta Talk Stearynian magnezowy na 1 tabletke 100 mg 50 „ 50 „ 13 „ 24 „ 12 „ 1 „ 250 mg N, Nl-dwu-[Y-<2-metylo -6- dwumetyloaminopirymady- lo-4-amiiino)-propylo]-piperazyne miesza slie z cukrem mlekowym, czescia krochmalu pszenicznego i koloi¬ dalna krzemionka i mieszanine przetlacza przez sito. Pozostala czesc krochmalu pszenicznego rozgotowuje sie z 5-krotna iloscia wody na lazni wodnej i wy¬ gniata ze sproszkowana mieszanina az do otrzymania plastycznej masy. Mase te przeciska sie przez sito o otworach okolo 3 mm, suszy i wysuszony granulat po¬ nownie przesiewa. Nastepnie dodaje sie krochmal ma- raota, talk i stearynian magnezowy i z otrzymanej mieszaniny formuje tabletki o ciezarze po 250 mg. 10 19 20 25 30 40 45 50 55 60 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymi¬ dyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupe ami¬ nowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, nizsza grupe alkile- noaminowa, niskoalkilenoaminowa grupe -oksa lub -aza, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, nizszy rod¬ nik alkilowy ewentualnie podstawiony nizszym rod¬ nikiem alkoksylowym, grupe aminowa ewentualnie alkilowana jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, nizsza grupa alkilenoaminowa, niskoalki- lenowa grupa -oksa lub -aza, Rs oznacza atom wodoru lub chlorowca, symbol Et oznacza rodnik 1,2-etylenu ewentualnie alkilowany nizszym rodnikiem, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy zawierajacy co naj¬ mniej 2 a^omy wegla w lancuchu ewentualnie w postaci ich N-tlenków i soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, poddaje sie reakcji z 2 molami zwiazku o ogólnym wzorze 6, w których to wzorach symbole Alk, Et, Rtl R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a jeden z symboli X lub Y ozna¬ cza wolna grupe aminowa podczas gdy drugi oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana grupe wodorotleno¬ wa lub gdy X oznacza grupe aminowa, wówczas Y oznacza grupe merkapto lub czwartorzedowa grupe amoniowa, albo zwiazek o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym symbole Alk, Et, Rt, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym Rt, R2, R8 i Alk maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydroksylowa, albo w zwiazku o ogólnym wzorze 9, w którym symbole R.lf R2 i Rg maja wyzej podane znaczenie, a symbole Alk0 i Etc maja znaczenie wyzej podane dla symboli Alk i Et, z tym ze co najmniej w jednym z tych podstawników, sasiadujacym z atomem azotu, rodnik metylenowy jest zastapiony przez grupe karbonylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie grupe karbonylowa lub grupy karbonylowe do grup metylenowych, albo tez zwiazek o wzorze ogólnym 10, w którym symbole Alk, Rx, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 11, w którym symbole R4, R2, Rt, Alk, Et i Z maja wyzej podane znaczenie i w otrzy¬ manych zwiazkach o wzorze 1, atomy chlorowca umiejscowione w pozycjach 2 iAub 6 pierscienia piry- midynowego zastepuje sie ewentualnie grupami ami¬ nowymi, nizszymi grupami mono-lub dwualkiloami- nowymi, mono- lub dwualkonyloaminowymi albo al- kilenoaminowymi lub grupami mono- albo dwucyklo- aminowymi, nizszymi grupami oksa- lub azaalkiloami- nowymi lub tez atomy chlorowca w pozycji 2 i/lub 6 zastepuje sie grupami wodorotlenowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi iAub otrzymane sole prze¬ prowadza ewentualnie w wolne zasady albo otrzymane zasady przeprowadza w sole iAub otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza ewentualnie w odpowiada¬ jace im zwiazki utlenione przy azocie. 2. SposóS wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie redukcji za pomoca srodka stosowanego do redu¬ kowania grupy amidowej.67 984 15 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie za pomoca glinowodorku litu lub srodka o analogicznych wlasciwosciach redukujacych. 4. Sposób wedlug zastrz. 1-3, znamienny tym, ze 2,4-dwuchlorowcopirymidyne lub 6-amino-4-chlorowco- pirymidyne poddaje sie reakcji z nizsza N,N'-dwuami- noalkilopiperazyna i w otrzymanym zwiazku atom chlorowca w pozycji 2 pierscienia pirymidynowego zastepuje sie grupa aminowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, droga reakcji zwiazku o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzorze 8, w których to wzorach symbole Rlf R2, R8, Alk, Et i Z maja .wyzej podane znaczenie, stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 7, wytwarzany przez kondensacje zwiazku o wzorze 8, ze zwiazkiem o wzorze 14, w których to wzorach Rlf R2, R8, Alk, Z i Et maja wyzej podane znaczenie, przy czym jesli reakcje prowadzi sie w proporcji molowej odpowiednio jak 1:2, wów¬ czas otrzymuje sie mieszanine zawierajaca zwiazki o wzorze 7 i .8, odpowiednia do uzyskania zwiazku o wzorze 1 o wyzej podanym znaczeniu symboli. 6. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 5, 7, 11 lub 14, odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10 i 8, w których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,2-etylenu, Alk oznacza nizsza reszte alkileno- wa o 2—6 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, z tym ze co najmniej jedna z reszt Ri lub R2 oznacza wolna lub podstawiona grupe aminowa podczas gdy druga oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkoksy Io¬ wa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki o wzorach 5, 7, 11 lub 14 odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10 i 8, w których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,2-ety- lenu, Alk oznacza nizsza reszte alkilenowa o 2—6 atomach wegla, R8 oznacza atom wodoru, z tym ze co najmniej jedna z reszt R± lub R2 oznacza nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminowa, podczas gdy po¬ zostala ewentualna oznacza atom wodoru, niski rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa al- koksylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. 8. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki o wzorach 5, 7, 11 lub 14, odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10 i 8, w 16 których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,2- -etylenu, Alk oznacza reszte 1,2-propylenu, 2,3-pro- pylenu lub 1,3-propylenu, R8 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa, 5 Ri oznacza wolna grupe aminowa lub pirolidynowa, piperydynowa, piperazynowa lub N'-nizsza alkilopi- perazynowa, N'-hydroksyniskoalkilopiperazynowa. 9. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki o wzorach 5, 7, 11 lub 14, io odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10, w których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,2- -etylenu, Alk oznacza reszte 1,2-propylenu, 2,3-pro- pylenu lub 2,3-propylenu, R8 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa, 15 Rj oznacza niska grupe mono- lub dwualkiloaminowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. 10. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki o wzorach 5, 7, 11 lub 14, odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10 i 8, w 20 których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,2- -etylenu, Alk oznacza reszte 1,^-propylenu, R8 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, Ri oznacza grupe aminowa, a pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie. 25 11. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki o wzorach 5, 7, 11 lub 14, odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10 i 8, w których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,2- -etylenu, Alk oznacza reszte 1,3-propylenu, R8 oznacza so metylowa, RA oznacza grupe metyloaminowa, a po¬ zostale symbole maja wyzej podane znaczenie. 12. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki o wzorach 5, 7, 11 lub 14, odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10 i 8, w 35 których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,2- -etylenu, Alk oznacza reszte 1,3-propylenu, R8 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, Rt oznacza grupe dwumetyloaminowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. 13. Sposób wedlug zastrz. 1-5, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazki o wzorach 5, 7, 11 lub 14, odpowiednio ze zwiazkami o wzorach 6, 8, 10 i 8, w których to wzorach symbol Et oznacza reszte 1,

2. - -etylenu, Alk oznacza reszte 1,4-butylenu, R8 oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, Rt oznacza grupe dwumetyloaminowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. 40 45KI. 12p,7/01 67 984 MKP C07d 51/42 Et- H-N-Alk- NVR3 R2\\ -N XEt/ N—Alk — N-h fTYR: R^R, W/or / NH—Alk—N^N~Alk—NH N/VRc Rb-\^Ra Wzór /a NH—Alk nC—Alk—NH RbA^Ra Rb V "a iv/dz- rz N N Wiór 2 NH - CH2 — CH2— CH2—O ~CH2- -CH2—CH2—NH CH34JLN(ch3), CH3-^jLN(CH 3^2 Wzór 3 NH-CH2-CH2-CH2—CH2—nO-CHj-CHj-CH^-CH2-NH CH fi 3\^NCCH3)2 CH. NCCHg), Wzór 4KI. 12p,7/Ól 67 984 MKP C07d 51/42 X—Alk —N' Et ¦Et .N-Alk -X H-N—Alk — N" Et* \Et NH Wzór 7 Z-Alk —N -H Wzór g WZOD 9 H.CO—C— CH = CH—CM„ WZÓR 10KI. 12p,7/01 67 984 MKP. C07;d 51/42 — Et — Et N—Alk —N—-H rx/R, A^Ri Wzór 11 Hal Hal-\-Rf Wzór 12 H2N-Alk-N^3l—Alk—NH2 Wzór 13 ^ Et ^ HN. ~NH ^ Et ^ Wzór 14 NH—CH2- CH2-CH2 N^_^ -CH2—CH2-CH2—NH ifo. CH3-^ CH3 CH3 ^ CH3 Wzór 15 CH NH-CH2-CH2—CH2- NCj^-CH2-CH2-CH2-NH 3-^-N(CH3)2 CH3—vv-NCCH3)2 Wzór 16KI. 12p,7/01 67»84 MKP C07d 51/4'2 nh-ch2-ch2-ch2-nOn-ch2-ch2--ch2- nh h' V CH3"~V~NH""CH3 CH3 \/-NH--CH, Wiór 17 NH-CH2-CH2-CH2- K_~J\ CH2 CH2 CH2 NH CH VNH ^ ' CH3^N-NH2 CH3-y-NH2 Wiór 18 NH -CH2—CH2- CH2—O"CH2- CH2-CH2— NH A CH3OCH2-^/-NHCH3 CH^H-U-CH2OCH3 Wiór 19 NH-CH2-CH2-CH2-NCJ -CH2-CH2-CH2-NH - f\ h < CCHgljN-AJ-CH3 CH3-4iLN(CH3)2 Wior 20 NH-CH2-CH2- CH2-NC3l-CH2- CH^CHj-NH ch34^ci ci-Y-ch 3 Wiór 21 NH-CH2-CH2-CH2—NC3l-CH2—CH2-CH2-NH CH34^<3 Wiór 22•KI. :12p,-7/01 67 0S4 MKP C07d 51/42 NH - CH2- CH2—CH2— N(UI-CH2—CH2- CH2— NH CH.r\r^"NC ~CH, CHa-NO^^-C :h. Wzór 23 r)IH-CH^-CH?—CHf-nC3i-CH2—CHj-CHj-NH CH3A/- V N O-^CH Wiór 24 NH-(CH2)3-NO^CH2)3-NH CH

3. -V-no f\ Bn-\"Lch3 Wiar 25 NH -CH2-CH2-CH2- <3-CH2- CH-CH-NH ¦ 2 2 I ci-ytci cuA1 ci4^ci Wiór 26 NH-CH2—CH2—CH2—nC_JN-CH^-CH0-CHo-NH cch,i,nVN(Ch^2 2 VI I9 Ks\ I9 I ci-Ai W/dr 27 (CH3)2N^n;Ln(CH3)2 6HCL NH-CH2-CH2-CH2-NOl-CH9-CHrCH2-NH 2 v-i 12 v^i 12 nVci 0O-AM3 kK?o 2<9KI. 12p,7/01 67 984 MKP C07d 51/42 NH-CH-CHrl-CH2-CH2-NH "2 2 chAJLcl // N N Wzór 29 NH—CHrCH2- N^^J-CH^CH^NH CH3^1Lh<3~CH3 CHrNCl-V-CH3 V/z6r 30 NH-CHj-CHj-NC^N-^rCHj-NH ch^LiO) — f ^ OJV~CH: Wzór 31 NH-CHj-CHj-N^N^HrCHg-NH CHA^-CH, CH3-\!LCH3 WrfrJ2 NH-CI^-CHj-NON-CHj-CHj-NH CH^y-NH-CHa i V CH3-NH^-CH3 Wror 33 NH—CH2—CH2-NCI-CH2-CH2-NH n (CH3^N-LJL-CH3 CH3-yLN(CHp2 Wiór 34KI. 12p,7/01 67 984 MKP C07d 51/42. NH-CCH2y-<_jN -CCH^-NH f CH3A^CH3 13 ¥ r if Wzór 35 NH—(CH2)4—NCI-(CH2Y-NH (CH.^N-^JLcHg N' CH3AlUl(CH3) N 3j2 v^i i3- Wzór 36 NH-CCH^—N^-(CH2)

4. -NH CHg-y-cl A Cl4J)-CH3 kVzor 57 /CH3 NH-CH2—CH2—CH2—N^JN-CH2~CH^—CH^ NH CHg-^-CHg Wwr 38 CH. NH—CH2—CH2—CH2—KjN—CH2—CH2—CH2—NH CH0 CH3-U-NHCH3 CH3NH-y-CH3 Wzór 39KI. I2p,7/01 67984 MKP C07d 51/42 /CH3 NH CH2-CH2-CH2-N(^JN-CH2-CH2-CH2-NH ^./--N(CH3)2 CH3 Mór 40 (CHJ9N-\,-CK '3'2 .CH3 NH -CH2—CH2—CH2—nT^H^-O^-C^—NH CH3 Wzór 41 I 3 NH CH,— C-CH2-N^JN-CH2-C-CH2-NH CH3 ,2 T ...2 CH, CHaA^-NCCHa^ (CH3)2N^i;u-CH. Wzór 42 NH— (CH2)5—nO-(CH2)5— ^H N V ChAN^~^CH3 3'2 chAJ-n(ch3); Wzór 43 ERRATA Lam, 7, wiersz 24 jest: tylo-6-aminopirymidylo powinno byc: tylo-6-metyloaminopirymidylo Lam 16, wiersz 29 jest: -etylenu, Alk oznacza reszte 1,3-propylenu, R;: oznacza powinno byc: -etylenu, R8 oznacza atom wodoru, R2 ozna¬ cza grupe. PL PL